趙凌云 游雪梅 韋玨伶 趙新華 唐娟 李秋琴 羅媚

肝癌是全球常見的惡性腫瘤之一［1］，病情的復雜性以及不良預后常使患者產(chǎn)生不同程度的抑郁情緒，隨著抑郁程度增加，可促使腫瘤復發(fā)，加重患者死亡率［2-4］。目前心理聯(lián)合藥物干預被推薦應用于癌癥患者的抗抑郁治療。逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》，是治療“郁證”的經(jīng)典方劑，具有疏肝解郁、健脾寧心的功效；系統(tǒng)評價表明逍遙散與其他抗抑郁藥物療效相當，且未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應［5］。短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預是指以心理支持為基礎，將教育、行為訓練、應對技能訓練有機整合在一起的一種綜合式心理干預方法。研究表明，結(jié)構(gòu)式心理教育干預的效果優(yōu)于單一形式的心理干預［6-7］，但在肝癌抑郁患者中應用較少。

本研究前期通過對GEO數(shù)據(jù)庫進行篩查分析，最終篩選出與肝癌及抑郁密切相關的基因為趨化因子CCL2。有研究表明趨化因子常與相關受體結(jié)合趨化機體的炎癥反應，在抑郁患者血清中可檢測到升高的炎癥因子IL-6，而CCL2、IL-6高水平表達在肝癌侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［8］。本研究旨在探討短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預聯(lián)合逍遙散對肝癌圍手術期患者中重度抑郁情緒以及血清CCL2、IL-6的影響，為緩解肝癌中重度抑郁患者情緒及闡明抑郁發(fā)生機制提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年10月至2018年2月在我院住院且首次接受肝切除術的肝癌患者。納入標準：⑴符合2011版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范［9］，首次接受肝切除術者；⑵年齡在18周歲以上；⑶小學及其以上文化程度；⑷既往和目前無精神疾病史，思維正常；⑸術前經(jīng)醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS-D）評分≥8分且9條目患者健康問卷（PHQ-9）評分≥10分者。排除標準：⑴合并其他腫瘤；⑵患有嚴重的心、腎、肝臟等慢性疾病者；⑶術后一個月內(nèi)再次接受其他侵入性治療；⑷術后30 d未按時回院復查；⑸病情惡化無法完成研究；⑹主動要求退出本研究。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，患者及家屬知情同意，自愿參加本研究。

1.2 方法

干預前準備：由主任中醫(yī)師對肝癌中重度抑郁患者進行中醫(yī)癥候分型的小樣本預試驗，結(jié)果顯示，肝郁脾虛型占85%以上，為了方便患者使用并統(tǒng)一干預因素，本研究采用治療“郁證”的經(jīng)典方劑逍遙散，以疏肝解郁、健脾寧心。

對照組遵醫(yī)囑于術前2 d開始口服逍遙散制劑逍遙丸（200丸/瓶，河南省宛西制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字Z41021831），手術當日及術后第1天暫停服藥，術后第2天繼續(xù)口服逍遙丸至術后30 d，每天3次，每次8粒，于三餐后30 min以溫開水送服。同時進行常規(guī)護理，包括入院、出院、圍手術期飲食、活動、疼痛等健康宣教。

觀察組在對照組的基礎上給予短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預，由經(jīng)過系統(tǒng)培訓且具備心理咨詢師資質(zhì)和臨床工作經(jīng)驗的護士實施，干預方式采用一對一或一對多形式進行，分別于術前、術后4～5 d、出院前（術后8～10 d）、出院后 1周（術后 14 d左右）、出院后 2周（術后21 d左右）和復查時（術后30 d）等6個不同時段實施6次不同的主題活動干預，每次1 h。每次主題干預活動后評估患者對疾病相關知識的掌握程度，總結(jié)當次主題活動。如患者未能及時參加主題活動，了解原因后在2～3 d內(nèi)補充，同時研究者參與每日科室晨會及查房，向主管醫(yī)生及責任護士充分了解患者病情，隨時解答患者提出的問題。

本研究6次主題干預活動中，每次活動都綜合了教育、行為訓練、應對技能訓練、心理支持治療等4種干預模式，具體內(nèi)容如下：⑴教育干預。采用患者與家屬同步PPT授課、發(fā)放健康宣傳手冊等方式進行，PPT授課內(nèi)容主要向患者講解肝癌相關知識，包括疾病最新治療進展、圍手術期飲食及功能鍛煉等，每次授課時間15～20 min，課后鼓勵患者提問并給予針對性健康教育，幫助患者更好地了解疾病。⑵行為訓練?；颊咴谠浩陂g通過播放冥想放松訓練視頻（視頻由北京大學腫瘤醫(yī)院唐麗麗教授主編）進行訓練，指導患者選擇舒適體位，隨視頻調(diào)整呼吸，將注意力集中于冥想事物上，如大海、藍天、草原或者曾經(jīng)見過的美好場景，置身其中，達到自我放松的最佳狀態(tài)，每天1次，每次30 min；出院后通過微信發(fā)送冥想放松訓練音頻，布置每天1次的冥想放松訓練作為家庭作業(yè)，每次30 min，由患者家屬監(jiān)督、陪同，通過微信和電話及時檢查患者完成情況。⑶應對技能訓練。介紹肝切除術成功案例，進行一對一個體化指導，減輕其恐懼感，增加配合度，同時通過放松訓練、聽音樂、看電視等轉(zhuǎn)移注意力，以減輕軀體不適癥感，加強對疾病的應對能力。⑷心理支持治療。小組式討論，同時建立小組微信群便于患者溝通交流、分享康復經(jīng)驗；鼓勵患者通過心愿墻和寫個人日記記錄每天的情緒變化、告知治療過程遇到的問題、與家庭社會成員的關系等，鼓勵患者在病情允許的情況下盡快回歸社會，以加強社會支持，同時指導患者家屬多鼓勵、陪伴，增強家庭支持力度。

1.3 觀察指標與評價方法

采用一般資料問卷收集研究對象的年齡、性別、婚姻狀況、文化程度、職業(yè)、經(jīng)濟情況、醫(yī)療費用類別等信息。

為避免自評量表在篩查方法上的偏差，本研究采用由《中國腫瘤心理治療指南》推薦的醫(yī)院焦慮抑郁量表HADS-D和PHQ-9作為肝癌患者抑郁的篩查工具，分別于術前、術后5 d、術后30 d采用HADS-D、PHQ-9量表評估患者抑郁情緒，同時采集患者外周空腹靜脈血，采用雙抗體酶聯(lián)吸附法（ELISA）檢測CCL2、IL-6表達水平。

HADS-D包括14個條目，分為焦慮（A）和抑郁（D）2個亞量表，各亞量表均包含7個條目，每條目以0～4級評分，分值范圍為0～21分，其中0～7分屬無癥狀，8～10分為可疑存在，11～21分為肯定存在。本研究中HADS-D僅作為肝癌患者抑郁的篩查量表，以8分為臨界值，HADS-D＜8分視為無抑郁情緒，HADS-D≥8分為存在抑郁情緒。PHQ-9是根據(jù)《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊·第4版》（DSM-IV）有關抑郁癥狀的條目設計的9個條目自評量表，每個條目評分為0～3分，總分0～27分，其中0～4分表示無抑郁，5～9分為輕度抑郁，10分及以上為中重度抑郁。

1.4 資料收集方法

由獲得國家心理咨詢師資質(zhì)且經(jīng)過系統(tǒng)培訓的具有臨床護理工作經(jīng)驗的護士向入組的患者介紹研究目的，獲得知情同意。于肝切除術前、術后5 d、術后30 d在安靜環(huán)境下與患者進行一對一訪談，并指導患者填寫相關調(diào)查問卷，對于患者疑問及時進行解答，問卷全部當場收回并及時查看有無漏填項目，問卷有效率均為100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用IBM SPSS 24.0軟件對資料進行分析。服從正態(tài)分布或近似正態(tài)分布，采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料使用χ2檢驗；采用重復測量方差分析兩組患者HADS-D、PHQ-9評分以及CCL2、IL-6水平，評價其時間效應、組間效應和交互效應。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

2016年10月至2018年2月，總共84例患者符合標準納入研究，通過SPSS軟件隨機分組，對照組和觀察組各42例，所有患者均接受了試驗干預；其中觀察組1例患者因術后30 d未及時回院復查被剔除出本研究，最終納入研究對象83例，其中對照組42例，觀察組41例。兩組患者在年齡、性別、BCLC分期、手術時間、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、血小板、ALT、AST、PT、白蛋白、AFP等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預聯(lián)合逍遙散對肝癌圍手術期患者中重度抑郁情緒的影響

兩組患者HADS-D、PHQ-9評分的時間效應、組間效應、交互效應差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明排除時間因素的影響，兩組患者HADS-D、PHQ-9評分存在差異，且兩組患者抑郁情緒評分隨時間變化的趨勢不同，見表2。術后30 d，觀察組HADS-D、PHQ-9評分顯著低于對照組（P＜0.001），見表3。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者HADS-D、PHQ-9重復測量方差分析

表3 兩組患者圍手術期不同時間點HADS-D、PHQ-9評分變化

2.3 短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預聯(lián)合逍遙散對肝癌圍手術期中重度抑郁情緒患者CCL2、IL-6水平的影響

重復測量方差分析結(jié)果顯示，兩組患者CCL2、IL-6水平的時間效應差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），組間效應、交互效應差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。觀察組術后30 d的CCL2、IL-6水平顯著低于對照組（P＜0.05），見表 5。

表4 兩組患者CCL2、IL-6水平重復測量方差分析

表5 兩組患者圍手術期不同時間點CCL2、IL-6水平變化

3 討論

3.1 短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預聯(lián)合逍遙散能有效緩解肝癌圍手術期患者中重度抑郁情緒

肝癌患者常因不良預后伴發(fā)不同程度抑郁情緒，其中中重度抑郁情緒可促進腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移，縮短患者生存期［10-11］，因此選擇有效的干預方法更好地改善疾病預后。短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預整合了教育、行為訓練、應對技能訓練、心理支持等在臨床廣泛應用且被證實有效的心理干預模式，能更好改善患者的不良情緒。Manne等［7］研究表明結(jié)構(gòu)式心理教育干預較其他形式的心理干預可更有效緩解患者抑郁情緒。本研究采用短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預聯(lián)合逍遙散后，經(jīng)重復方差分析發(fā)現(xiàn)兩組患者HADS-D、PHQ-9評分的時間效應、組間效應、交互效應差異均有統(tǒng)計學意義，且觀察組患者術后30 d的HADS-D、PHQ-9評分較對照組顯著降低，說明在藥物干預的基礎上選擇短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預能更有效地緩解圍手術期肝癌患者的中重度抑郁情緒。分析這一結(jié)果的原因，首先在藥物干預方面，本研究在中醫(yī)主任醫(yī)師對肝癌中重度抑郁患者進行中醫(yī)癥候分型的小樣本預試驗的基礎上選擇逍遙散，逍遙散作為治療“郁證”的經(jīng)典方劑，方中含柴胡、當歸、白芍、白術、甘草、茯苓、薄荷、生姜，集疏、養(yǎng)、柔于一體，具有舒肝理氣，疏散郁遏的功效，患者通過遵醫(yī)囑按時服用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論觀察組還是對照組患者術后30 d的HADS-D、PHQ-9評分明顯低于術前，說明逍遙散有效發(fā)揮了緩解抑郁情緒的作用。而在此基礎上，觀察組患者同時采用短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預，通過開展不同的主題干預活動，發(fā)現(xiàn)患者在教育宣教中更好地了解疾病，增強了主動應對的積極性；通過病友分享經(jīng)驗增強了疾病恢復的自信心；通過放松訓練以及應對技能訓練，患者能更積極的自我表達，獲得了更多的情感支持，從而更有利于負性情緒的改善以及個人社會價值的實現(xiàn)。

3.2 短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預聯(lián)合逍遙散能有效降低肝癌圍手術期中重度抑郁情緒患者CCL2、IL-6水平

本研究前期通過對GEO數(shù)據(jù)庫進行篩查和分析，最終篩選出與肝癌及抑郁密切相關的基因—趨化因子CCL2。趨化因子CCL2是趨化因子CC亞家族成員之一，主要由成纖維細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、巨噬細胞等分泌，在腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等疾病中發(fā)揮重要作用［12］。相關研究表明趨化因子CCL2可通過激活膜表面G-蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮其生物學作用，募集炎癥細胞因子浸潤病灶周圍組織，在炎癥反應中有重要作用［13-14］。Goldsmith 等［15］研究發(fā)現(xiàn)在重度抑郁癥患者外周血中發(fā)現(xiàn)CCL2、IL-6升高，CCL2、IL-6高水平表達也在肝癌侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［16］，而抑制CCL2、IL-6在肝癌裸鼠模型中高表達，則有利于改善預后［17］。

本研究兩組患者術后5 d、術后30 d的CCL2水平較術前降低，可能是行肝切除術后，腫瘤負擔降低，CCL2通過旁分泌的形式作用于機體，從而使CCL2水平較術前降低［18］。而術后5 d兩組患者可能在手術打擊下IL-6水平較術前升高，術后30 d逐漸恢復正常［19］。進一步比較發(fā)現(xiàn)觀察組術后30 d的CCL2、IL-6水平均顯著低于對照組，說明短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預聯(lián)合逍遙散能下調(diào)IL-6、CCL2水平。曹國平［20］研究發(fā)現(xiàn)逍遙散可能通過 FKBPs/GR/BDNF通路調(diào)控GR活性，實現(xiàn)對海馬神經(jīng)元的保護，發(fā)揮抗抑郁作用，抑制 IL-6釋放。還有研究報道抑郁與P38MAPK信號通路激活有關，逍遙散通過抑制P38MAPK信號通路活性減少 CCL2釋放［21-22］，同時通過影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)以及HPA軸下調(diào)炎性因子發(fā)揮抗抑郁作用。而研究發(fā)現(xiàn)心理干預亦可影響中樞單胺神經(jīng)遞質(zhì)水平，調(diào)節(jié)機體神經(jīng)遞質(zhì)功能，從而起抗抑郁作用，因此當心理干預聯(lián)合逍遙散時能更大程度地下調(diào)IL-6、CCL2水平，緩解抑郁情緒［23-24］。但本研究重復測量方差分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)CCL2、IL-6水平的組間效應、交互效應，可能與本研究干預時間或隨訪時間較短有關，也提示遠期效果有待進一步觀察。

本研究表明短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預聯(lián)合逍遙散能更好地緩解肝癌圍手術期患者的中重度抑郁情緒，通過下調(diào)CCL2、IL-6水平發(fā)揮抗抑郁作用，可能與肝癌患者抑郁的發(fā)生有關。但本研究樣本量較少、干預時間以及隨訪時間較短，今后本課題組將擴大樣本量、延長干預以及隨訪時間，進一步觀察其遠期效果。