文 張晶晶

無(wú)論國(guó)籍、種族，幾乎所有人都“談癌色變”。盡管某些癌癥已經(jīng)不再是“不治之癥”，但畢竟是少數(shù)。根據(jù)2018年2月國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國(guó)平均每天超過(guò)1萬(wàn)人被確診為癌癥，每分鐘就有7個(gè)人被確診為癌癥。其中，肺癌和乳腺癌分別位居男女性發(fā)病的首位。

攻克癌癥長(zhǎng)久以來(lái)都是科學(xué)家關(guān)注的重點(diǎn)之一。相比目前廣泛使用的放化療治療方法，他們希望能夠更加精準(zhǔn)地對(duì)癌癥進(jìn)行治療——?dú)⑺腊┘?xì)胞的同時(shí)，盡可能少地誤殺正常細(xì)胞。用納米機(jī)器人將藥物精準(zhǔn)輸送至腫瘤細(xì)胞，定向殺死癌細(xì)胞，成為科學(xué)家夢(mèng)寐以求的理想之一。

2018年初，Nature Biotechnology刊登了一篇題為“A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo”（DNA納米機(jī)器人作為體內(nèi)腫瘤治療分子觸發(fā)器的響應(yīng)）的研究論文，報(bào)道了一種用DNA制成的納米機(jī)器人可以用于攜帶凝血酶精準(zhǔn)定位到腫瘤細(xì)胞，能有效殺死腫瘤細(xì)胞，并且在多種小鼠腫瘤模型中取得了較好結(jié)果，也沒(méi)有引起明顯的免疫反應(yīng)。該研究由國(guó)家納米科學(xué)中心趙宇亮、丁寶全、聶廣軍聯(lián)合美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)顏灝共同完成。

直達(dá)病灶的納米機(jī)器人

納米機(jī)器人能夠在人體血管內(nèi)運(yùn)行并可以將抗癌藥物精準(zhǔn)地遞送到腫瘤細(xì)胞中

早在1959年，諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)得主理查德·費(fèi)曼就提出了納米機(jī)器人的概念。此后，各國(guó)科學(xué)家進(jìn)行了諸多關(guān)于納米機(jī)器人的研究。

2016年，加拿大蒙特利爾工學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)研制出一款納米機(jī)器人，能夠在人體血管內(nèi)運(yùn)行并可以將抗癌藥物精準(zhǔn)地遞送到腫瘤細(xì)胞中。資料顯示，這款納米機(jī)器人實(shí)際上可以看作一群細(xì)菌，每個(gè)細(xì)菌都有鞭毛并且可以攜帶藥物自我推進(jìn)。由于這些特殊的細(xì)菌攜帶了“氧氣濃度測(cè)量感應(yīng)器”，所以能夠通過(guò)感應(yīng)低氧環(huán)境進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。

國(guó)家納米科學(xué)中心研究員丁寶全在采訪中告訴記者，上述研究是一類具有磁—航行為的趨磁細(xì)菌（magnetotactic bacteria），能夠用來(lái)運(yùn)輸載藥的納米脂質(zhì)體進(jìn)入腫瘤的低氧區(qū)域。文中使用的細(xì)菌MC-1菌株細(xì)胞內(nèi)具有磁性氧化鐵納米晶鏈，兩種導(dǎo)航模式共同作用下將會(huì)沿著局域磁場(chǎng)的磁力線和低氧濃度運(yùn)動(dòng)。利用這樣的細(xì)菌，將富含載藥納米脂質(zhì)體的細(xì)菌直接注射在瘤旁區(qū)域并進(jìn)行磁力導(dǎo)航，超過(guò)55%的MC-1細(xì)菌滲透進(jìn)入荷瘤鼠的移植瘤低氧區(qū)域。

“而我們的納米機(jī)器人體系是完全利用自組裝方法構(gòu)建的、完全人工設(shè)計(jì)的納米體系，可以靶向識(shí)別腫瘤血管，由血管表面特異的分子標(biāo)志物激活，從而暴露內(nèi)部的藥物，局部發(fā)揮療效?！倍毴f(shuō)。

切斷血液供應(yīng)，“餓死”腫瘤

通過(guò)誘導(dǎo)血液栓塞，切斷血液供應(yīng)，進(jìn)而“餓死”腫瘤的工作，最早由Philip E.Thorpe團(tuán)隊(duì)提出，1997年《科學(xué)》曾經(jīng)進(jìn)行報(bào)道。

國(guó)家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍介紹說(shuō)：“不過(guò)，他們利用的是一種可以特異性誘導(dǎo)腫瘤血管栓塞的融合蛋白，在安全性以及靶向性方面都有待提高?！?/p>

首次報(bào)道之后，栓塞療法沉寂了很長(zhǎng)時(shí)間，直到2009年，Blood上首次報(bào)道該方法被應(yīng)用于臨床病人，8例病人中有5例取得了比較好的效果。

“但由于栓塞藥物是一種融合蛋白，靶向性并不理想，所以副作用較大。此后的相關(guān)報(bào)道都是對(duì)該方法靶向性和安全性方面的優(yōu)化，但是一直沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的突破。借助納米機(jī)器人將凝血酶藥物精準(zhǔn)輸送至腫瘤組織的概念，是由我們團(tuán)隊(duì)首次提出。這標(biāo)志著該領(lǐng)域在技術(shù)上、治療思路上新的突破，使栓塞方法治療腫瘤這個(gè)領(lǐng)域重新在科研界活躍起來(lái)?！甭檹V軍解釋說(shuō)。

鑒于凝血酶已經(jīng)是一種成熟的臨床應(yīng)用的局部止血藥，以及DNA折紙結(jié)構(gòu)構(gòu)建技術(shù)的成熟，2012年，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展攜帶凝血酶的DNA納米機(jī)器人研究。他們成功實(shí)現(xiàn)了納米機(jī)器的精準(zhǔn)結(jié)構(gòu)構(gòu)建，包括DNA折紙結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、蛋白的DNA修飾偶聯(lián)與定量、響應(yīng)性開(kāi)啟DNA“鎖扣”結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)；不斷優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)靶向；在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)納米機(jī)器人的一次開(kāi)關(guān)，產(chǎn)生強(qiáng)烈的腫瘤治療效果。

從結(jié)構(gòu)上看，該納米機(jī)器人可以說(shuō)是為凝血酶的特性“量身定做”：針對(duì)高促凝活性，遞送體系首先需要包裹凝血酶，在運(yùn)輸途中隔絕底物，并需要具有精準(zhǔn)靶向能力將包裹的凝血酶遞送至腫瘤血管；然后是利用腫瘤血管特異信號(hào)來(lái)實(shí)現(xiàn)響應(yīng)性的“開(kāi)啟”納米機(jī)器，暴露活化凝血酶；最后的，也是重要的，使得凝血酶定點(diǎn)誘導(dǎo)腫瘤血管凝血壞死而治療腫瘤。

最終完成的DNA納米機(jī)器人外表呈現(xiàn)管狀，將凝血酶分子包裹在管內(nèi)，且管徑小于血液中凝血酶作用的底物，從而保證運(yùn)輸途中的安全性。其兩端延伸出核酸適配體AS1411與核仁素蛋白結(jié)合，用于實(shí)現(xiàn)腫瘤血管內(nèi)皮的靶向定位。DNA納米管由“鎖扣”DNA鏈卷曲而成，而“鎖扣”DNA鏈與核仁素蛋白特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)其在腫瘤血管內(nèi)皮響應(yīng)性開(kāi)啟，暴露凝血酶，在腫瘤局部產(chǎn)生凝血反應(yīng)，最終實(shí)現(xiàn)腫瘤凝血壞死而治療腫瘤。采用AS1411適配體作為分子開(kāi)關(guān)，該成分已經(jīng)作為治療腫瘤的一種靶向藥物應(yīng)用于二期臨床，這一點(diǎn)使得納米機(jī)器人距離臨床應(yīng)用更近了一步。

通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)療抑制癌癥已成為醫(yī)學(xué)界近年來(lái)的熱點(diǎn)問(wèn)題

積極推動(dòng)轉(zhuǎn)化，力爭(zhēng)早日用于臨床

為了驗(yàn)證DNA納米機(jī)器人系統(tǒng)在活體的作用效果，研究人員在小鼠乳腺癌、黑色素瘤以及人卵巢癌模型中進(jìn)行了檢測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)，相比對(duì)照組，納米機(jī)器人能在腫瘤血管內(nèi)引起大量血塊，但是不會(huì)引發(fā)其他正常部位的異常，最終縮小了腫瘤體積并使小鼠有更高的存活率。

據(jù)介紹，在活體內(nèi)，該DNA納米機(jī)器人實(shí)現(xiàn)了治療效應(yīng)的放大。因?yàn)槊恳粋€(gè)腫瘤血管供應(yīng)著成千上萬(wàn)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，堵塞一支血管，便會(huì)殺傷血管周邊無(wú)數(shù)的癌細(xì)胞，這是其他治療藥物無(wú)法達(dá)到的效果。

該系統(tǒng)理論上對(duì)任何已經(jīng)血管化的腫瘤或者轉(zhuǎn)移灶都會(huì)有治療作用。血栓一旦形成，堵塞血管，凝結(jié)的血塊就會(huì)滯留在血管內(nèi)，造成腫瘤壞死，然后一起被機(jī)體清除。

作為外來(lái)物，納米機(jī)器人有可能引發(fā)一些免疫反應(yīng)。對(duì)相關(guān)免疫性進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，納米機(jī)器人并沒(méi)有在小鼠體內(nèi)造成明顯的免疫反應(yīng)，在豬體內(nèi)也沒(méi)有在主要器官中檢測(cè)到凝血現(xiàn)象。這充分表明了該系統(tǒng)具有一定的安全性。

研究團(tuán)隊(duì)表示，如果對(duì)于自身就具有血栓疾病的病人，有可能會(huì)造成體內(nèi)其他臟器形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)，他們后續(xù)還將開(kāi)展更為仔細(xì)的研究。

據(jù)介紹，在過(guò)去的半年里，研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)納米機(jī)器人批量生產(chǎn)困難的問(wèn)題，進(jìn)行了相應(yīng)的技術(shù)摸索。目前已經(jīng)能夠數(shù)十倍地提升產(chǎn)量和產(chǎn)率，使規(guī)?；a(chǎn)成為可能。

同時(shí)，他們也在小鼠模型水平進(jìn)行了長(zhǎng)期安全性評(píng)價(jià)，觀察時(shí)間延長(zhǎng)至用藥后兩個(gè)月到半年，評(píng)價(jià)是否有長(zhǎng)期累積的毒性。此外，團(tuán)隊(duì)也在利用其他動(dòng)物模型，進(jìn)行了不同有效劑量對(duì)比實(shí)驗(yàn)，以期尋找最佳的治療窗口。

憑借在精準(zhǔn)性藥物遞送和時(shí)空間藥物的可控釋放等方面的突出優(yōu)勢(shì)，DNA納米機(jī)器人引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注，具備很強(qiáng)的臨床應(yīng)用前景。研究團(tuán)隊(duì)正在努力推進(jìn)其進(jìn)入臨床試驗(yàn)，期待不久的將來(lái)能為腫瘤病患服務(wù)。