鄭紅麗

摘 要：本實驗對頭孢美唑酸合成工藝改進進行研究。檢測方法：采用TSK-GEL G4000SWXL色譜柱（8μm，7.8×300mm），0.1%四丁基氫氧化銨的磷酸二氫鉀溶液（取磷酸二氫鉀1.36g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值為4.3）-乙腈（70：30），檢測波長為214nm，流速為1.0ml/min，柱溫為30℃。該工藝路線操作簡便，純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：頭孢美唑酸；工藝；研究

頭孢美唑別名：甲氧氰甲硫四唑頭孢菌素、氰唑甲氧頭孢菌素、頭孢氰唑、頭孢氰唑氧、先鋒美他醇等。頭孢美唑是一種半合成的頭霉素衍生物，能夠抵抗革蘭陽性菌和革蘭陰性菌β-內(nèi)酰胺酶的滅活，并能夠殺滅對頭孢菌素產(chǎn)生耐藥性的菌株[1-2]。頭孢美唑在臨床上主要應(yīng)用于敏感菌所致的肺炎、慢性支氣管炎、泌尿系感染、子宮及附件感染等[3-5]。本文對頭孢美唑酸合成工藝進行研究。

1 實驗材料

1.1 儀器：超聲波清洗器US-2M（中科儀（北京）儀器有限公司）；梅特勒Sevenexpcellence多功能測試儀（北京聯(lián)博永通科技有限公司）；電熱恒溫水浴鍋-DU-30（杭州匯爾儀器設(shè)備有限公司）；雙光束紫外可見分光光度計-UV1900（杭州匯爾儀器設(shè)備有限公司）；傅立葉變換紅外光譜儀（天津港東科技發(fā)展股份有限公司）；二元梯度高壓液相色譜儀（通用（深圳）儀器有限公司）；R-220SE大型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（瑞士步琦有限公司）；AB/5AB全自動實驗室試驗容器清洗機（上海邦安檢測工程有限公司）；DOA-P504-BN隔膜式真空泵（北京成萌偉業(yè)科技有限公司）；FB204萬分之一電子分析天（北京中恒日鑫科技有限公司）；F12-ED標準型加熱制冷循環(huán)器（優(yōu)萊博技術(shù)（北京）有限公司）KYX-800YS色譜配套超聲波清洗機（沈陽科晶自動化設(shè)備有限公司）；SB-3200DTD上海凈信超聲波清洗機（衢州新芝生物科技有限公司）；Cascada IX 實驗室超純水系統(tǒng)（頗爾過濾器（北京）有限公司）。

1.2 色譜柱：TSK-GEL G4000SWXL色譜柱（8μm，7.8×300mm）。

1.3 藥品：四丁基氫氧化銨（浙江建業(yè)化工股份有限公司）、磷酸二氫鉀（浙江建業(yè)化工股份有限公司）、磷酸（浙江建業(yè)化工股份有限公司）、乙腈（浙江建業(yè)化工股份有限公司）、甲醇（南通潤豐石油化工有限公司）、二氯甲烷（南通潤豐石油化工有限公司）、冰乙酸（南通潤豐石油化工有限公司）、碳酸氫鈉（南通潤豐石油化工有限公司）、鹽酸（浙江建業(yè)化工股份有限公司）。

1.4 色譜條件

1.4.1 流動相的選擇

根據(jù)參考文獻，分別考察0.1%四丁基氫氧化銨的磷酸二氫鉀溶液（取磷酸二氫鉀1.36g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值為4.3）-乙腈（70：30），0.1%四丁基氫氧化銨的磷酸二氫鉀溶液（取磷酸二氫鉀1.36g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值為4.3）-乙腈（50：50），乙腈-水-磷酸（70∶30∶0.1）不同比例的流動相，結(jié)果以0.1%四丁基氫氧化銨的磷酸二氫鉀溶液（取磷酸二氫鉀1.36g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值為4.3）-乙腈（70：30）為流動相，供試品各峰分離效果最好，故選用0.1%四丁基氫氧化銨的磷酸二氫鉀溶液（取磷酸二氫鉀1.36g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值為4.3）-乙腈（70：30）為流動相[6]。

1.4.2 檢測波長的選擇

制備頭孢美唑酸對照品稀釋液照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010版一部 附錄Ⅴ A），于190～900nm波長范圍內(nèi)進行全波長光譜掃描，記錄吸收光譜。在214nm處峰形最好，分離度最好，故選用214nm為檢測波長。

色譜柱為TSK-GEL G4000SWXL色譜柱（8μm，7.8×300mm）；0.1%四丁基氫氧化銨的磷酸二氫鉀溶液（取磷酸二氫鉀1.36g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值為4.3）-乙腈（70：30）為流動相；檢測波長為214nm；流速1.0mL·min-1；柱溫：30℃。理論板數(shù)按頭孢美唑酸峰計算應(yīng)不得低于2000。

1.4.3 標準曲線的制備

將濃度為600μg·mL-1的對照品溶液分別稀釋為1、2、3、4、5倍，分別精密吸取10μL注入HPLC，記錄色譜圖。以峰面積積分值A(chǔ)（μg）為橫坐標，進樣量為縱坐標，繪制標準曲線，計算回歸方程。試驗表明，頭孢美唑酸在600～120μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2 方法

2.1 工藝合成設(shè)計

根據(jù)參考文獻合成工藝為：以7-ACA為起始原料，制備頭孢美唑酸。本實驗采用該工藝進行試驗并對部分工藝參數(shù)進行優(yōu)化。

2.2 頭孢美唑酸的制備溫度的優(yōu)化

分別采用10到15攝氏度、15到20攝氏度、20到25攝氏度進行試驗。采用10到15攝氏度試驗頭孢美唑酸收率為81.1%，15到20攝氏度試驗頭孢美唑酸收率為83.5%，采用20到25攝氏度試驗頭孢美唑酸收率為78.1%，試驗結(jié)果表明采用15到20攝氏度時頭孢美唑酸收率最高。

2.3 頭孢美唑酸的制備反應(yīng)PH的優(yōu)化

分別采用PH值為5.5、6.0、6.5、7.0行試驗。采用PH值為5.5試驗頭孢美唑酸收率為76.2%，采用PH值為6.0試驗頭孢美唑酸收率為82.9%，采用PH值為6.5試驗頭孢美唑酸收率為83.1%，采用PH值為7.0試驗頭孢美唑酸收率為78.2%，試驗結(jié)果表明PH值為6.5時頭孢美唑酸收率最高。

3 結(jié)果與討論

本文采用的方法在原有工藝上進行優(yōu)化，得到高純度產(chǎn)品，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

參考文獻

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