朱 婷，李英鵬，平 洋，呂邵娃，李永吉＊＊

（黑龍江中醫(yī)藥大學藥學院 哈爾濱 150040）

中藥制劑創(chuàng)新一直是幾代中醫(yī)藥人的夙愿，何為創(chuàng)新，又具體表現(xiàn)在哪些方面？筆者認為中藥制劑創(chuàng)新具體表現(xiàn)為理論創(chuàng)新、思想創(chuàng)新、技術創(chuàng)新幾方面，以遵循古方古法為出發(fā)點，探究經(jīng)典劑型的理論、特色、精髓，才能實現(xiàn)真正意義的中藥制劑創(chuàng)新。中醫(yī)經(jīng)典制劑是在中醫(yī)藥理論指導下，以中藥為原料，加工制成具有一定規(guī)格、可直接用于防病治病的藥品。最具特色的經(jīng)典劑型有湯劑、丸劑、散劑、膏劑。隨著《中華人民共和國中醫(yī)藥法》的正式出臺，國家積極鼓勵科研機構、高等院校運用現(xiàn)代科學技術和經(jīng)典中醫(yī)藥研究方法，開展中醫(yī)藥科學研究，促進中醫(yī)藥理論和技術方法的繼承和創(chuàng)新?！吨嗅t(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016-2030年）》同樣指出了積極探索適合中藥特點的新藥開發(fā)模式，推動重大新藥創(chuàng)制的大方向。近10年來，在國家科技部與國家基金委等部門的大力資助和全體科研人員的共同努力下，中藥藥劑學在諸多方面的研究不斷深入，大力推進了中藥藥劑學學科的發(fā)展。

1 中藥藥劑學研究情況

1.1 統(tǒng)計方法

1.1.1 數(shù)據(jù)來源

本文數(shù)據(jù)主要來源于科學基金共享服務網(wǎng)（http：//npd.nsfc.gov.cn/）、中國知網(wǎng)（http：//www.cnki.net/）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（http：//www.wanfangdata.com.cn/）、維普網(wǎng)倉儲式在線作品出版平臺（http：//www.cqvip.com/）、PubMed 數(shù) 據(jù) 庫（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/）。包括2007-2017年國家自然科學基金委員會（NSFC）資助的中藥制藥方向（申請代碼H2806）的228項科研項目；2017年版北京大學核心期刊目錄中R2（中國醫(yī)學）、R9（藥學）項下2007～2018年中藥藥劑方向文獻3043篇；以及Pubmed數(shù)據(jù)庫中收錄的中藥經(jīng)典制劑研究文獻754篇。

1.1.2 研究方法

NSFC資助項目數(shù)據(jù)、國內(nèi)外中藥制劑研究文獻、中藥新藥注冊申報情況分別從NSFC官網(wǎng)、CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中獲得。分類整理近10年來中藥制劑項目資助數(shù)量、立項分布情況、國內(nèi)外發(fā)表文獻數(shù)量和研究方向以及近5年中藥新藥審批數(shù)量，梳理、統(tǒng)計、分析、找出其中可能存在的潛在規(guī)律及成因。

1.2 統(tǒng)計結果

1.2.1 中藥藥劑學研究分布類型

中藥藥劑學作為國家自然科學基金委員會（NSFC）的重點資助學科之一，準確反映了該學科的研究熱點與發(fā)展現(xiàn)狀。本文對NSFC近10年（2007-2017年）在中藥藥劑學科（申請代碼：H2806）立項總體情況進行統(tǒng)計與剖析。NSFC在中藥制劑研究領域共資助項目228項，申請項目數(shù)基本上呈逐年遞增的趨勢。經(jīng)分類整理發(fā)現(xiàn)，獲資助項目主要涉及中藥藥劑學新理論、新技術以及中藥特色輔料的研究。與經(jīng)典劑型的基礎研究（共39項）相比，中藥現(xiàn)代新劑型的獲資助項目（共189項）一直占據(jù)主導地位。平均每年經(jīng)典劑型研究的項目數(shù)僅為中藥現(xiàn)代新劑型的1/5，而2007年和2015年更是降低至1/10左右（表1）。

通過檢索北京大學核心期刊目錄R2項下《中草藥》、《中國中藥雜志》、《中國中西醫(yī)結合雜志》等20刊雜志和R9項下《藥學學報》、《中國藥學雜志》、《中國藥理學通報》等17刊雜志近10年（2007～2018年）藥劑學研究文獻，期刊共收載該領域文獻303,765篇，其中中藥藥劑文獻3,043篇（表2）。近十年來，中藥經(jīng)典制劑相關文獻僅有286篇，占中藥藥劑文獻篇數(shù)的9.4%；中藥現(xiàn)代制劑相關文獻則卻達2,757篇。以“traditional Chinese medicinal decoction”、“decoction preparation”、“traditional Chinese medicinal theory”、“traditional Chinese medicinal pills”、“honeyed pill”、“traditional Chinese medicinal paste”為關鍵詞，檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫中收錄的文獻，以“檢索文章總篇數(shù)/與中藥藥劑學直接相關文章篇數(shù)”表示，依次為：276/8、261/6、176/4、22/3、6/3、13/0。

表1 中藥藥劑學科經(jīng)典劑型與現(xiàn)代劑型資助項目數(shù)

表2 近十年核心期刊文獻統(tǒng)計

1.2.2 經(jīng)典劑型研究

圖1 近十年經(jīng)典劑型研究分布

與中藥現(xiàn)代劑型相比，多年來經(jīng)典制劑的研究始終是薄弱環(huán)節(jié)。加強中藥經(jīng)典制劑的基礎研究，促進中藥制劑學的學科發(fā)展，有利于擺脫中藥制劑工藝落后、作用機制不明、質(zhì)量控制困難的局面。經(jīng)典制劑研究包括劑型研究與理論研究兩部分，立足于中藥復方整體作用特點。近十年國家自然基金資助申報項目分別從“引藥靶向”、“皂苷增溶”、“芳香促透”、“藥對配伍”等角度，對引經(jīng)藥局部靶向增強的作用[1,2]、皂苷類成分自組裝增溶規(guī)律[3-5]、引藥上行芳香開竅的理論[6]、藥對配伍原理[7,8]和“引藥入血”作用本質(zhì)等內(nèi)容進行科學研究。加強經(jīng)典劑型研究有利于推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化進程，從藥劑學角度揭示經(jīng)典劑型的科學性和合理性，（圖1-（a））。將北大中文核心期刊收錄的286篇中藥經(jīng)典制劑文獻，按經(jīng)典理論、制劑工藝和制劑評價體系等分類。其中經(jīng)典理論類文章約占文章總量37.21%，可見經(jīng)典理論研究是中藥制劑研究中不可缺少的一部分（圖1-（b））。

1.2.3 研究現(xiàn)狀分析

根據(jù)上述文獻頻次分布統(tǒng)計結果，中藥經(jīng)典制劑的相關研究愈發(fā)少見，原因何在？第一，目前沒有建立經(jīng)典劑型的理論研究體系和實驗研究模式；同時經(jīng)典劑型的作用機制十分復雜，目前很難采用科學的方法揭示其全部內(nèi)涵，致使經(jīng)典制劑研究到達瓶頸期，難以向前推進。第二，目前只是單一地認為經(jīng)典劑型是傳遞成分的載體，沒有考慮到劑型的自身特點。例如，湯劑中藥材炮制方法不同，成分取舍不同；煎煮方式不同，成分取舍不同；服用方法不同，體內(nèi)入血藥量不同。以上研究過程中的技術難點和思維定式都嚴重阻礙了中藥經(jīng)典制劑的發(fā)展。

2 經(jīng)典劑型研究對中藥制劑創(chuàng)新的作用

2.1 現(xiàn)代中藥制劑的特征

通過數(shù)據(jù)庫檢索2014至2018年間國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準中藥的情況，近五年已發(fā)件的中藥新藥193項（原料藥13項，制劑180項）。按劑型統(tǒng)計：顆粒劑67項（37.22%）、膠囊劑46項（25.56%）、片劑29項（16.11%）、膏劑10項（5.55%）、口服液9項（5.00%）、丸劑6項（3.33%）等?；谝陨纤幤纷詳?shù)據(jù)可知，中藥現(xiàn)代劑型的市場份額遠大于經(jīng)典劑型。中藥制劑發(fā)展曲折，經(jīng)歷了膨脹、跳躍、斷代等時期。我國古代醫(yī)學發(fā)達，膏、丹、丸、散、湯等經(jīng)典劑型在醫(yī)學領域占有絕對的主導地位。近現(xiàn)代隨著西藥制劑的迅速涌入，中藥片劑、顆粒劑、膠囊劑等現(xiàn)代劑型的研制和使用達到空前高度。但是“中藥西制”并不具有堅實的研發(fā)基礎和基本的科學背景，中藥現(xiàn)代制劑的療效普遍“降格”，逐步失去市場競爭力。造成中藥制劑非正常發(fā)展的因素很多。一則隨著科學技術不斷發(fā)展，西醫(yī)以其對人體結構及活動規(guī)律科學化精細化的掌握，在醫(yī)學領域得到了廣泛認可。西藥學的科學標準儼然成為了公認準則。為快速推進中藥現(xiàn)代化，將中藥成分精細分離得到具有新的醫(yī)療效用化合物，并按照西藥藥劑技術研制新型藥物已然成為主流模式。再則，為適應社會的快節(jié)奏需求，制備出使用更方便的劑型以加強患者順應性和依從性，同樣成為中藥經(jīng)典劑型向現(xiàn)代劑型快速轉變的推手。

2.2 經(jīng)典劑型與現(xiàn)代劑型的關系

中藥經(jīng)典制劑承載中醫(yī)理論，彰顯古人智慧，對中藥現(xiàn)代制劑的研究具有指導意義。隨著科學技術發(fā)展，將繁瑣復雜的傳統(tǒng)制劑進行結構簡化，是中醫(yī)藥發(fā)展的階段性特征。中藥制劑的功用在于表達復方藥性，經(jīng)典制劑與現(xiàn)代制劑作為不同時期的表達體，應具有同等的效用。復方藥性除了與方中藥味有關，亦受制法影響。以麻黃湯為例，麻黃煎煮前要“去節(jié)”，煎煮過程中要“先煮、去沫”何為？程東巖[9]等發(fā)現(xiàn)麻黃不同有效部位存在“同源異效”現(xiàn)象，“去節(jié)”可增效減毒，保證麻黃質(zhì)量與劑量準確。而“先煮、去沫”，可減少中間產(chǎn)物引起的失眠、心慌等不良反應。然而，現(xiàn)代制藥一味地將中藥材中成分盡可能多地轉移到制劑中，忽視了古方制法的深刻用意，致使原方藥性的部分丟失。因此，中藥現(xiàn)代制劑設計的基本準則應以堅持中醫(yī)基礎理論為指導，以完整傳遞原方藥性為核心，達到與原方療效質(zhì)量一致的目的。如何評價兩劑型傳遞的藥性是否一致？單以成分作為標記物是否準確？復方藥性不單取決于化學成分，還與分散體系、釋藥行為等密切相關。進行中藥新制劑研究，首要任務是制備該方劑的物質(zhì)基準，并以此作為評價中藥新制劑復方藥性的參比。評價復方藥性可從以下3個層面進行：藥效基礎一致性，即兩劑型具有相同的藥用物質(zhì)；微觀結構一致性，即兩劑型的微觀粒子具有相同或相似的形貌；釋藥單元一致性，即兩劑型具有相同或相似的體外釋藥特征和生物利用度，從而保證臨床療效一致性。

2.3 經(jīng)典名方政策的推動作用

2018年6月《古代經(jīng)典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》正式出臺[10]，指出“符合要求的經(jīng)典名方制劑申請上市，可僅提供藥學及非臨床安全性研究資料，免報藥效學研究及臨床試驗資料”。這使得中藥經(jīng)典劑型的開發(fā)再次成為藥品生產(chǎn)企業(yè)關注的焦點。然而，雖然國家簡化了經(jīng)典名方制劑的審批過程，卻大大加強了名方制劑的基礎研究和質(zhì)量控制要求。規(guī)定中要求，企業(yè)作為經(jīng)典名方研究的主體，需解析經(jīng)典古籍著作、上報“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”并控制經(jīng)典名方制劑與古籍記載在劑型、應用等方面的一致性。這無疑是從國家層面制定中藥經(jīng)典制劑質(zhì)量標準，技術性、專業(yè)性極強，企業(yè)單獨完成有難度。鑒于該項目在開發(fā)過程中出現(xiàn)的技術難題，醫(yī)藥企業(yè)、中醫(yī)藥科研院所、高等院校、政府機構應全員加入，各展所長，各司其職，充分發(fā)揮各部門的主體作用。高等院校作為中醫(yī)基礎研究的主體，應充分發(fā)揮自身優(yōu)勢，加強多學科間交流，期望在考證古代醫(yī)籍、確定藥材基原、推算處方劑量、解析制法意圖方面獲得突破，積極推動中藥經(jīng)典劑型的研究。

3 基于中藥藥劑發(fā)展方向的探索研究

3.1 穴位貼敷療法的特點研究

穴位敷貼法是流傳久遠的一種外治方法，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有記載：“桂心炙酒熨寒痹；白酒配桂涂風中血脈”?，F(xiàn)代研究認為穴位貼敷療法既有穴位刺激作用，又有在特定吸收方式下強化的藥理作用。換言之，穴位貼敷可發(fā)揮藥物、腧穴的雙重治療作用。以“穴位貼敷法”、“穴位給藥”為關鍵詞在CNKI數(shù)據(jù)庫中進行檢索，在設定檢索年限為“2007～2018”的條件下進行模糊匹配，共檢索到論文563篇，其中絕大部分為臨床觀察類論文。此前因受科技水平與科研思路的牽制，穴位貼敷的作用機制尚未明晰。本實驗室致力于該領域的研究，將熒光內(nèi)窺式激光共聚焦成像技術應用于穴位給藥的物質(zhì)基礎和作用機制研究。采用藥物熒光標記、探針同步追蹤，揭示藥物在單細胞的分布、吸收、轉運過程，直觀清晰的描述藥物在穴位或其他皮膚組織的轉運過程；并利用PK/PD模型觀測穴位貼敷過程中，藥物效應隨劑量（或濃度）及時間的變化規(guī)律，進而系統(tǒng)的闡明和揭示內(nèi)病外治中藥穴位貼敷作用機制及其科學內(nèi)涵[11,12]。

3.2 中藥湯劑劑型科學問題的探討

湯劑是臨床應用經(jīng)典劑型中最有效的中藥制劑之一，因其具有顯著的治療效果，研究數(shù)量逐年上升。自《中華人民共和國中醫(yī)藥法》頒布以來，國家對中藥經(jīng)典名方的重視程度已達到前所未有的高度，充分體現(xiàn)了國家對中藥經(jīng)典名方開發(fā)的迫切要求。湯劑是完整承載和表達復方藥性的代表劑型。原生態(tài)湯劑臨床療效非常顯著，然而同方現(xiàn)代制劑的療效有時卻不被認可。課題組秉承經(jīng)典“方-證-劑-效”理論，揭示湯劑中療效最大化的本質(zhì)。以經(jīng)方“白虎湯”為研究對象，闡述中藥復方藥性的現(xiàn)代科學含義。采用整體動物實驗、活體熒光成像、熒光共聚焦內(nèi)窺顯微成像及藥效學等技術建立復方藥性評價體系，對白虎湯煎液中真溶液、混懸溶液、膠體溶液3個拆分相態(tài)進行藥性評價；并對各相態(tài)中的化學成分、釋藥行為等進行剖釋，解析湯劑療效作用機理[13]。

3.3 經(jīng)典黑膏藥劑型特殊性與策略研究

黑膏藥作為歷史悠久的外用制劑，在臨床應用中具有顯著療效。但隨著現(xiàn)代劑型的革新和發(fā)展，傳統(tǒng)制劑受到了前所未有的挑戰(zhàn)和沖擊。為在當前市場贏得一席之位，也為追趕中藥現(xiàn)代化的浪潮，現(xiàn)代黑膏藥在處方工藝上盲目地刪繁就簡，以醇提取代替油炸[14]、以氧化鋅代替紅丹[15]。如此操作雖然解決了眼前問題，也拋棄了數(shù)百年的歷史沉淀，更全盤否定了黑膏藥的劑型精髓。目前有關黑膏藥的研究皆止步于工藝合理及臨床應用的層面，主要因其復雜的分散狀態(tài)很難用常規(guī)的研究方法表征。課題組發(fā)現(xiàn)，常溫下黑膏藥呈硬脆狀的玻璃態(tài)；當升高到一定溫度時呈柔軟的高彈態(tài)；繼續(xù)加溫，或呈流動的黏流態(tài)。黑膏藥基質(zhì)的這種特性或是其產(chǎn)生獨特療效的關鍵所在。課題組通過對基質(zhì)性能-藥效相關性分析，探索黑膏藥的發(fā)展思路。應用數(shù)字圖像表征技術、多普勒譜域光學相干層析術以及局部血流動力學、藥效藥動學等行為，聯(lián)合評價黑膏藥的效應特征，旨在全面完整的闡明黑膏藥起效機制。此部分研究仍處于初步探索階段，期望為黑膏藥劑型改進提供明晰的理論依據(jù)。

4 結語

中藥制劑創(chuàng)新是對原有劑型進行相應調(diào)整以適應社會需求。充分了解原有劑型的特征是創(chuàng)新的前提，但目前鮮有中藥經(jīng)典制劑基礎理論、劑型原理等方面的研究。缺乏依據(jù)的創(chuàng)新如同無根之木，應風而倒，發(fā)展必不長久。中藥經(jīng)典制劑科學表征是制劑創(chuàng)新的基礎。這里的“表征”指將抽象的中藥經(jīng)典制劑核心內(nèi)涵，以無限多潛在的方式呈現(xiàn)出來，并不限于對中藥經(jīng)典制劑的成分、結構、組織形貌、物性等的特征解析。科學表征中藥經(jīng)典制劑，旨在接近中醫(yī)藥理論的本質(zhì)，了解它的思想核心。以此為主線進行研究，必將對中藥的劑型改革、中醫(yī)藥的繼承和長遠發(fā)展產(chǎn)生深遠意義。