楊 牧 李 樂 劉知音

（遼寧省檢驗檢測認(rèn)證中心，遼寧沈陽110036）

0 引言

計算機(jī)化系統(tǒng)管理是GMP管理的重要組成部分，為了掌握我省藥品生產(chǎn)企業(yè)計算機(jī)化系統(tǒng)管理的實際情況，從而更有針對性地組織GMP現(xiàn)場檢查，提出藥品生產(chǎn)監(jiān)管建議，促進(jìn)企業(yè)提升質(zhì)量管理水平，筆者對我省藥品生產(chǎn)企業(yè)的計算機(jī)化系統(tǒng)管理情況進(jìn)行了調(diào)研，收回有效調(diào)研問卷43份。

1 調(diào)研背景

良好的計算機(jī)化系統(tǒng)管理是保證藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理過程中數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠，并處于客觀真實狀態(tài)的重要方面。國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年5月26日正式發(fā)布了GMP附錄《計算機(jī)化系統(tǒng)》[1-2]，自2015年12月1日起施行，附錄共5章24條，對計算機(jī)化系統(tǒng)及其數(shù)據(jù)管理提出了明確要求。但是，通過近兩年的企業(yè)現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)計算機(jī)化系統(tǒng)及數(shù)據(jù)管理方面仍存在追溯性差、風(fēng)險控制有效性低等問題[3-4]。

因此，針對上述情況筆者進(jìn)行了此次調(diào)研，旨在為藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的監(jiān)管和行業(yè)發(fā)展提供有益的技術(shù)參考。

2 調(diào)研方式及內(nèi)容

此次調(diào)研采用問卷調(diào)研的方式；調(diào)研問卷發(fā)放給GMP檢查員，在實施GMP跟蹤現(xiàn)場檢查過程中同步完成調(diào)研工作；調(diào)研問卷是由GMP檢查員填寫的，保證了調(diào)研信息的真實性和可靠性。此次調(diào)研共收回有效問卷43份。

調(diào)研內(nèi)容主要包括三方面：（1）計算機(jī)化系統(tǒng)的系統(tǒng)管理，包括系統(tǒng)的配置、驗證、權(quán)限設(shè)置、登錄受控情況等；（2）計算機(jī)化系統(tǒng)生成數(shù)據(jù)的管理，包括審計追蹤的配置和使用、數(shù)據(jù)采集及處理時間鎖定、進(jìn)樣管理、手動積分及備份管理等；（3）計算機(jī)化系統(tǒng)管理配套的制度文件和人員培訓(xùn)情況。

3 調(diào)研結(jié)果

此次調(diào)研涉及的藥品生產(chǎn)企業(yè)類別分別為口服固體制劑生產(chǎn)企業(yè)30家、無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)7家、原料藥生產(chǎn)企業(yè)5家、外用制劑生產(chǎn)企業(yè)1家；調(diào)研對象涵蓋了高風(fēng)險品種、普通制劑及低風(fēng)險品種的藥品生產(chǎn)企業(yè)，具有行業(yè)代表性。

調(diào)研數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果顯示：在系統(tǒng)管理方面，系統(tǒng)配置和權(quán)限設(shè)置方面的管理情況良好，系統(tǒng)驗證方面存在驗證完成率低、藥品生產(chǎn)企業(yè)參與程度不高等問題[5]；在數(shù)據(jù)管理方面，數(shù)據(jù)備份管理情況良好，審計追蹤配置比例較高，但審計追蹤結(jié)果利用度偏低，手動積分控制情況需進(jìn)一步改善；制度和培訓(xùn)管理的總體情況較好，但個別制度建立比率較低。

3.1 系統(tǒng)管理

3.1.1 系統(tǒng)配置

43家企業(yè)共配置計算機(jī)化系統(tǒng)349臺（套），其中液相色譜儀162臺（套）、氣相色譜儀59臺（套）、紅外分光光度計40臺（套）、原子吸收分光光度計37臺（套）、紫外分光光度計51臺（套）?，F(xiàn)場檢查結(jié)果顯示：43家企業(yè)的計算機(jī)化系統(tǒng)配置能夠滿足各自藥品質(zhì)量控制需求。

3.1.2 系統(tǒng)驗證

43家企業(yè)中，16家完成了計算機(jī)化系統(tǒng)驗證工作，占調(diào)研總數(shù)的37%。其中，8家企業(yè)全部自主完成計算機(jī)化系統(tǒng)驗證工作，5家企業(yè)全部委托第三方進(jìn)行計算機(jī)化系統(tǒng)驗證，其余3家企業(yè)與第三方合作，共同完成了計算機(jī)化系統(tǒng)驗證工作。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：自主完成計算機(jī)化系統(tǒng)驗證的比例較低，僅占調(diào)研總數(shù)的19%。已完成系統(tǒng)驗證工作的企業(yè)均進(jìn)行了IQ、OQ、PQ確認(rèn)，個別企業(yè)在3Q確認(rèn)的基礎(chǔ)上，還進(jìn)行了拓展性的確認(rèn)工作。例如，某些藥品生產(chǎn)企業(yè)對軟件安全設(shè)置、軟件審計追蹤、項目審計追蹤進(jìn)行了確認(rèn)；對UPS、風(fēng)險評估、災(zāi)難恢復(fù)進(jìn)行了確認(rèn)；對計算邏輯、誤刪圖譜數(shù)據(jù)恢復(fù)、斷電應(yīng)對進(jìn)行了確認(rèn)。

3.1.3 權(quán)限設(shè)置

43家企業(yè)中，42家企業(yè)對計算機(jī)化系統(tǒng)設(shè)置了用戶名和密碼，占調(diào)研總數(shù)的98%；只有1家企業(yè)未設(shè)置用戶名和密碼，無法控制無關(guān)人員登錄系統(tǒng)，系統(tǒng)管理存在較大風(fēng)險。43家企業(yè)中，34家企業(yè)對系統(tǒng)設(shè)置了三級權(quán)限，占調(diào)研總數(shù)的79%；4家企業(yè)對系統(tǒng)設(shè)置了四級權(quán)限，占調(diào)研總數(shù)的9%；3家企業(yè)對系統(tǒng)設(shè)置了二級權(quán)限，占調(diào)研總數(shù)的7%；2家企業(yè)未對系統(tǒng)進(jìn)行分級權(quán)限設(shè)置。

3.2 數(shù)據(jù)管理

3.2.1 審計追蹤

43家企業(yè)中，40家企業(yè)均不同程度地配置并啟用了審計追蹤功能，占調(diào)研總數(shù)的93%。其中，液相色譜儀配置審計追蹤的比例為83%，氣相色譜儀配置審計追蹤的比例為66%，原子吸收分光光度計配置審計追蹤的比例為46%，紅外分光光度計配置審計追蹤的比例為40%，紫外分光光度計配置審計追蹤的比例為31%。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：紅外分光光度計和紫外分光光度計審計追蹤配置比例較低。28家企業(yè)能夠?qū)徲嬜粉櫧Y(jié)果進(jìn)行利用，在批放行前對審計追蹤內(nèi)容進(jìn)行審核，占調(diào)研總數(shù)的65%。

3.2.2 數(shù)據(jù)控制

電子數(shù)據(jù)生成的時間均以電腦系統(tǒng)時間作為時間戳，因此準(zhǔn)確的電腦時間且修改權(quán)限的鎖定是保證數(shù)據(jù)可靠性的前提。43家企業(yè)中，39家企業(yè)均對系統(tǒng)時鐘和時區(qū)進(jìn)行了鎖定[6]，占調(diào)研總數(shù)的91%；43家企業(yè)中，17家企業(yè)對手動積分情況進(jìn)行了控制，制定了相關(guān)的文件，占調(diào)研總數(shù)的40%；43家企業(yè)中，34家企業(yè)對多次進(jìn)樣進(jìn)行了控制，明確了多次進(jìn)樣的條件并建立了相關(guān)記錄，占調(diào)研總數(shù)的79%。

3.2.3 數(shù)據(jù)備份

43家企業(yè)均采用不同的方式對數(shù)據(jù)進(jìn)行了備份，占調(diào)研總數(shù)的100%。其中，31家企業(yè)使用移動硬盤進(jìn)行備份，占調(diào)研總數(shù)的72%；3家企業(yè)使用服務(wù)器或?qū)Ｓ秒娔X進(jìn)行備份，占調(diào)研總數(shù)的7%；6家企業(yè)使用光盤或其他形式進(jìn)行備份，占調(diào)研總數(shù)的14%。

在備份周期方面，27家企業(yè)按月備份，占調(diào)研總數(shù)的63%；4家企業(yè)按周備份，占調(diào)研總數(shù)的9%；4家企業(yè)按日備份，占調(diào)研總數(shù)的9%；2家企業(yè)按季度備份，占調(diào)研總數(shù)的5%；2家企業(yè)每10天進(jìn)行一次備份，占調(diào)研總數(shù)的5%；1家企業(yè)每半年進(jìn)行一次備份，占調(diào)研總數(shù)的2%。

3.3 制度與培訓(xùn)

此次對GMP附錄《計算機(jī)化系統(tǒng)》中規(guī)定的9項制度的制定情況進(jìn)行了調(diào)研，43家企業(yè)中，13家企業(yè)按要求制定了所有的制度文件，占調(diào)研總數(shù)的30%；23家企業(yè)制定了5項以上制度文件，占調(diào)研總數(shù)的53%。其中，39家企業(yè)制定了數(shù)據(jù)備份管理規(guī)程和人員職責(zé)/權(quán)限清單，占調(diào)研總數(shù)的91%；37家企業(yè)制定了計算機(jī)化系統(tǒng)清單和計算機(jī)化系統(tǒng)操作規(guī)程，占調(diào)研總數(shù)的86%；26家企業(yè)制定了計算機(jī)化系統(tǒng)變更操作規(guī)程和變更記錄，占調(diào)研總數(shù)的60%；24家企業(yè)制定了系統(tǒng)應(yīng)急方案和系統(tǒng)故障/損壞處理操作規(guī)程，占調(diào)研總數(shù)的56%；23家企業(yè)制定了系統(tǒng)故障/損壞處理記錄，占調(diào)研總數(shù)的53%。

43家企業(yè)中，24家企業(yè)僅采用自學(xué)的方式進(jìn)行計算機(jī)化系統(tǒng)相關(guān)法規(guī)及操作規(guī)程的培訓(xùn)，占調(diào)研總數(shù)的56%；15家企業(yè)外聘老師講授計算機(jī)化系統(tǒng)管理的相關(guān)知識，占調(diào)研總數(shù)的35%；4家企業(yè)未進(jìn)行計算機(jī)化系統(tǒng)相關(guān)的培訓(xùn)，占調(diào)研總數(shù)的9%。43家企業(yè)中，37家企業(yè)文件上規(guī)定的人員職責(zé)/權(quán)限與計算機(jī)化系統(tǒng)中設(shè)置的權(quán)限一致，占調(diào)研總數(shù)的86%。

4 分析及建議

從此次調(diào)研及GMP跟蹤檢查總體情況來看，我省藥品生產(chǎn)企業(yè)的計算機(jī)化系統(tǒng)管理總體情況較好，基本符合GMP要求，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重風(fēng)險，但在以下四個細(xì)節(jié)方面需要進(jìn)一步完善。

4.1 進(jìn)一步推進(jìn)計算機(jī)化系統(tǒng)驗證工作

系統(tǒng)驗證是確保計算機(jī)化系統(tǒng)適用性和有效性的重要手段，GMP明確要求“應(yīng)當(dāng)在計算機(jī)化系統(tǒng)生命周期中保持其驗證狀態(tài)”[7]。調(diào)研結(jié)果顯示，我省現(xiàn)僅有37%的企業(yè)完成了系統(tǒng)驗證工作，且藥品生產(chǎn)企業(yè)參與驗證工作的比例偏低（26%）。

建議：在未來的藥品檢查中，持續(xù)強(qiáng)化系統(tǒng)驗證方面的檢查，推動藥品生產(chǎn)企業(yè)實施系統(tǒng)驗證工作；并通過檢查對企業(yè)進(jìn)行針對性的技術(shù)指導(dǎo)，提升藥品生產(chǎn)企業(yè)在系統(tǒng)驗證方面的技術(shù)自信和參與度，從而進(jìn)一步推進(jìn)企業(yè)結(jié)合“自身需求”來進(jìn)行驗證，而不是將驗證工作全權(quán)委托第三方，“為了驗證而驗證”。

4.2 強(qiáng)化數(shù)據(jù)可靠性的檢查

強(qiáng)化數(shù)據(jù)可靠性的檢查，推進(jìn)審計追蹤結(jié)果在批放行過程中的應(yīng)用，可最大程度地避免藥品質(zhì)量風(fēng)險。數(shù)據(jù)可靠性要素包括真實準(zhǔn)確、清晰可溯、同步記錄、歸屬至人、完整持久，截至目前，審計追蹤是確保數(shù)據(jù)可靠的最有效的技術(shù)手段[8]。

建議：在未來的藥品檢查中，對于審計追蹤功能配置較低的紅外分光光計和紫外分光光度計生成的數(shù)據(jù)，需強(qiáng)化數(shù)據(jù)可靠性，特別是對數(shù)據(jù)追溯性的檢查，確認(rèn)其現(xiàn)有的數(shù)據(jù)可靠性措施能否滿足要求。同時，進(jìn)一步推動企業(yè)對審計追蹤結(jié)果的充分利用，定期或不定期地對審計追蹤結(jié)果進(jìn)行回顧或評估，將其納入藥品批放行過程中，最大程度地保障市售藥品質(zhì)量。

4.3 強(qiáng)化對手動積分的檢查

強(qiáng)化對手動積分的檢查，促進(jìn)企業(yè)完善數(shù)據(jù)管理。手動積分是藥品檢驗過程中的必要環(huán)節(jié)，特別是對于成分比較復(fù)雜的中藥制劑，為了保證檢測數(shù)據(jù)的可靠性，必要時需要進(jìn)行手動積分，但手動積分不能影響藥品檢驗結(jié)論。調(diào)研結(jié)果顯示：僅40%的企業(yè)對手動積分進(jìn)行了控制。

建議：在未來的藥品檢查中，重點關(guān)注企業(yè)對手動積分的管理情況，督促藥品生產(chǎn)企業(yè)對手動積分進(jìn)行必要的控制，制定手動積分相關(guān)的管理制度和操作規(guī)程，明確手動積分的條件、職責(zé)、操作、處理、記錄等一系列活動的要求，從而避免主觀惡意實施手動積分、篡改數(shù)據(jù)的違規(guī)情況。

4.4 強(qiáng)化風(fēng)險意識，進(jìn)一步完善制度文件的制定

制度文件是藥品質(zhì)量體系建設(shè)、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基石[9]。調(diào)研結(jié)果顯示：僅30%的企業(yè)按GMP要求制定了計算機(jī)化系統(tǒng)管理相關(guān)的所有制度文件，其他企業(yè)的制度文件均有不同程度的缺失。特別是《系統(tǒng)應(yīng)急方案》《系統(tǒng)故障/損壞的處理操作規(guī)程》《系統(tǒng)故障/損壞的處理記錄》3個文件（記錄）的制定比率較低。

建議：在未來的藥品檢查中，檢查組應(yīng)對此情況予以關(guān)注，敦促企業(yè)牢固樹立風(fēng)險意識，進(jìn)一步完善制定系統(tǒng)異常情況管理的相關(guān)制度文件。

5 結(jié)語

從我省藥品生產(chǎn)企業(yè)計算機(jī)化系統(tǒng)管理的實際情況來看，藥品生產(chǎn)全過程中計算機(jī)化系統(tǒng)的有效應(yīng)用仍需加強(qiáng)，如何將系統(tǒng)管理、數(shù)據(jù)管理與制度培訓(xùn)有機(jī)結(jié)合且不流于形式是藥企和監(jiān)管部門的工作重點和難點，制藥行業(yè)應(yīng)在未來持續(xù)改進(jìn)和提高計算機(jī)化系統(tǒng)的應(yīng)用。