張 靜

(中國藥科大學(xué)圖書與信息中心,南京 211198)

心血管疾病的發(fā)生與人類的生活密切相關(guān)，其發(fā)病率在全球呈逐年增高的趨勢，已成為影響人類健康的第一殺手，具有發(fā)病率高、病死率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高以及并發(fā)癥多“四高一多”的特點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球每年平均約有 1 750 萬人死于心血管疾病和腦卒中，占所有死亡患者的 1/3。預(yù)計到2020年，全球因心血管疾病死亡人數(shù)將達(dá)2 500萬人，預(yù)防心血管疾病刻不容緩。對于數(shù)以千萬計的全球心血管疾病患者，如何通過有效的干預(yù)手段，降低心血管疾病發(fā)病率與死亡率，已經(jīng)成為一個迫切需要解決的重大公共衛(wèi)生問題。目前在國際市場上，心血管藥物市場發(fā)展較為成熟，預(yù)計全球銷售額接近1 000億美元，成為僅次于腫瘤藥物領(lǐng)域的第二大類用藥領(lǐng)域，2015年國際Top20藥企巨頭的心血管藥物銷售額接近500億美元，占據(jù)市場總額的一半以上[1]。

隨著現(xiàn)代科技的迅速發(fā)展，心血管藥物的研究也取得了很大的進(jìn)展。歐洲心臟病學(xué)會(ESC)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，心血管藥物研發(fā)非常艱難且成本昂貴，需要數(shù)量巨大的臨床試驗支撐。此外，美國FDA越來越緊密關(guān)注全球的真實性證據(jù)，如藥物的安全性及患者的需求，而不僅僅是制藥企業(yè)提供的替代性指標(biāo)[2]。全球心血管藥物研究現(xiàn)狀和進(jìn)展值得新藥研發(fā)人員密切關(guān)注。

科睿唯安IntegrityTM數(shù)據(jù)庫是全球最知名的藥物研發(fā)信息平臺之一，是從科學(xué)家的角度為研究人員提供可靠、翔實、整合的藥物研發(fā)信息平臺。該數(shù)據(jù)庫通過整合超過50萬具有確定生物活性的化合物的生物學(xué)、化學(xué)和藥理學(xué)數(shù)據(jù)和超過36萬條專利家族訊息，提供了一個獨(dú)特的知識庫，在最需要幫助的實驗室階段、臨床前階段，助力藥物開發(fā)過程。每日更新的Integrity將專業(yè)、精煉的藥物訊息集成為單一且靈活的資源，幫助驅(qū)動創(chuàng)新，為早期決策提供支持。本文通過檢索IntegrityTM數(shù)據(jù)庫，疾病類別為“Cardiovascular disorders”，檢索時間段為2012年4月1日到2018年4月30日，獲得近6年全球心血管藥物研究領(lǐng)域的多項數(shù)據(jù)，分別從心血管藥物研究進(jìn)展、研究方向、靶標(biāo)、上市藥物、研發(fā)趨勢等幾個方面，綜合統(tǒng)計分析心血管藥物研發(fā)全貌，以期為心血管藥物研發(fā)人員提供相應(yīng)的參考。

1 近6年心血管疾病藥物研發(fā)狀況概述

通過檢索共得到藥物和生物制劑(Drugs & Biologics)結(jié)果12 906項，其中在過去的12～18個月中有公開的研發(fā)動向(Under Active Development)的藥物共有208項。IntegrityTM數(shù)據(jù)庫中，認(rèn)為以下兩種情況不算是有公開的研發(fā)動向：(1)在化合物研究非常早期的階段；(2)上市藥物無新適應(yīng)證、未在新地區(qū)上市或未由新的機(jī)構(gòu)上市。

2012年4月1日到2018年4月30日期間，心血管疾病藥物的研發(fā)狀況如表1。表中數(shù)據(jù)顯示生物學(xué)測試階段的研究占88.25%(11 390/12 906)，表明近年來大部分研究處于藥物研發(fā)的較早期階段，臨床前研究比例約為9.47%，臨床各階段研究共占比1.49%，上市藥物46個。而在過去12～18個月(2016.11- 2018.4)中有公開研發(fā)動向的藥物208項，研發(fā)階段主要集中在臨床前、臨床Ⅰ期、臨床Ⅱ期階段。

表1全球心血管藥物研發(fā)總體情況(單位：項)(2012.4.1- 2018.4.30)

研發(fā)狀態(tài)全部近期有公開研發(fā)動向的藥物臨床前1 22259新藥研究申請54臨床0期21臨床205臨床Ⅰ期7845臨床Ⅰ/Ⅱ期1712臨床Ⅱ期6852臨床Ⅱ/Ⅲ期42臨床Ⅲ期2519預(yù)注冊42注冊 43上市466不適用90生物學(xué)測試11 4000取消40中止80尚未確定10

在已經(jīng)確定分類的藥物類型中(表2)，占比最多的藥物研發(fā)類型仍是化學(xué)藥14.57%，其次是生物藥，占5.92%。植物藥研究在總體在研藥物中所占比例約為0.36%，但以植物藥研究為基礎(chǔ)的上市新藥數(shù)量卻占近6年上市新藥總數(shù)的26.09%，這一比例與化學(xué)藥新藥的比例(28.26%)已經(jīng)非常接近，在過去12～18個月中植物藥也是上市新藥最多(3個)的一種藥物研發(fā)類型。聯(lián)合用藥也是重點(diǎn)研究類型之一，其研發(fā)比例雖說不大，但近年來這一類型上市藥物占新上市藥物的比例最高，達(dá)43.48%。

從天然來源的類別來看，植物來源的藥物研究有235項，動物來源的屬大型動物研究有49項，真菌來源的藥物研究有32項，藻類來源的藥物研究有15項，細(xì)菌來源的藥物研究有13項，這也可以看出植物來源的藥物研究成為心血管藥物研發(fā)的新的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

在里程碑事件中，近6年的重點(diǎn)研究事件Ⅰ期臨床研究108項，Ⅱ期臨床研究84項，Ⅳ期臨床研究35項，獲得許可33項，孤兒藥候選藥物認(rèn)證33項。在過去12～18個月中有公開研發(fā)動向的里程碑事件中，Ⅰ期臨床研究91項，Ⅱ期臨床研究77項，獲得許可31項，Ⅲ期臨床研究29項，孤兒藥候選藥物認(rèn)證27項?？梢娕R床Ⅰ～Ⅲ期研究及孤兒藥候選藥物認(rèn)證在里程碑事件中占較高比例。

表2全球在研心血管藥物分類(2012.4.1- 2018.4.30)

藥物類型 在研藥物數(shù)/過去的12～18個月在研項目數(shù)(項)占總體在研藥物比例/%新藥上市數(shù)/過去的12～18個月上市數(shù)占新藥上市總數(shù)比例/%未定義10 475/8481.16510.87化學(xué)藥1 881/5214.5713/128.26生物制劑764/995.923/16.52傳輸系統(tǒng)343/142.6524.35療法68/50.53植物藥47/40.3612/326.09聯(lián)合用藥40/130.3120/143.48激素32/10.251/12.17生物學(xué)因素20/20.1612.17食品補(bǔ)充劑18/30.141/12.17酶17/50.13

2 心血管疾病藥物研發(fā)靶標(biāo)分析

藥物靶標(biāo)是指體內(nèi)具有藥效功能并能被藥物作用的生物大分子，如某些蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子。那些編碼靶標(biāo)蛋白的基因也被稱為靶標(biāo)基因。事先確定靶向特定疾病有關(guān)的靶標(biāo)分子是現(xiàn)代新藥開發(fā)的基礎(chǔ)。

藥物的作用靶點(diǎn)不僅為提示藥物的作用機(jī)制提供了重要信息和入門途徑，而且對新藥的開發(fā)研制、建立篩選模型、發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，也具有重要意義。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)和功能基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展，人們對于生理和疾病的發(fā)生、發(fā)展過程和病理生理機(jī)制研究不斷深入，疾病流行學(xué)研究的大力開展，不斷發(fā)現(xiàn)新的可能致病因素，這些都促進(jìn)了新藥物靶點(diǎn)的出現(xiàn)。高通量篩選和計算機(jī)模擬技術(shù)的結(jié)合，使得新的候選藥物分子隨著新靶點(diǎn)的出現(xiàn)而不斷涌現(xiàn)，這些在心血管領(lǐng)域顯得尤為突出[3]。

心血管疾病藥物研發(fā)靶標(biāo)涉及范圍非常廣，近6年心血管藥物研究的靶標(biāo)共計1 419個。化學(xué)藥1 881個，靶標(biāo)575個，生物藥671個，靶標(biāo)185個；植物藥47個，靶標(biāo)16個；聯(lián)合用藥40個，靶標(biāo)59個?；瘜W(xué)藥涉及的靶標(biāo)多，依然是該領(lǐng)域藥物研究的重點(diǎn)方向，所占研發(fā)比例較高。

研究最多的前10個靶標(biāo)分別是腫瘤壞死因子(TNF-alpha)，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶復(fù)合物(sGC)，細(xì)胞色素P 450 11b2，線粒體(CYP11B2;醛固酮合成酶;ALDOS)，腦啡肽酶(NEP)，磷酸肌醇-3-激酶，催化性，δ多肽(PI3K-delta)，ATP敏感性內(nèi)向整流鉀通道1(Kir1.1)，法尼醇類受體(FXR)，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)，Rho相關(guān)蛋白激酶2 (ROCK2)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)。

12 906項研究有46個藥物已經(jīng)上市，對應(yīng)31個靶標(biāo)。大多數(shù)上市藥物都是涉及多個靶標(biāo)的研究，如其中“辛伐他汀/雷米普利/阿替洛爾/雙氫克尿塞/阿司匹林”這個復(fù)方藥物的研究涉及26個靶標(biāo)，其中基因靶標(biāo)15項，蛋白質(zhì)靶標(biāo)11項，涉及作用機(jī)制12種。以生物靶標(biāo)為中心的藥物研究，已成為當(dāng)今新藥創(chuàng)新的主導(dǎo)模式。目前，臨床使用的很多藥物就是以靶標(biāo)為切入點(diǎn)研制成功的。由于疾病的復(fù)雜性，尤其是一些重要疾病如腫瘤、代謝性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等的治療非單一靶標(biāo)藥物可治愈，但如果同時干預(yù)與疾病相關(guān)的雙(多)靶標(biāo)的藥物，可提高藥物的療效，減少不良反應(yīng)，因而多靶點(diǎn)藥物是復(fù)雜疾病治療的重要發(fā)展趨勢，多靶點(diǎn)藥物研究已成為創(chuàng)制新藥的活躍領(lǐng)域。

近6年中止研究12項，對應(yīng)17個靶標(biāo)，所占比例較小。中止研究的靶標(biāo)包括：雄激素受體2項，腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、鈣通道(非指定亞型)、碳酸氫酶7、組織蛋白酶、細(xì)胞色素P 450 2D6(CYP2D6)、細(xì)胞色素P 450 3A4(CYP3A4)、胰島素、多藥耐藥蛋白1(MDR-1)、髓過氧化物酶(MPO)、前列腺素e2受體第4亞型(Ptger 4)、腎素、鈉通道(非指定亞型)、鈉通道蛋白5亞基α(NaV1.5)、1型血管緊張素Ⅱ受體(AT1)、2型血管緊張素Ⅱ受體(AT2)、β1-腎上腺素受體各1項。

在過去12～18個月(2016.11- 2018.4)有新的研究動向的208項研究中，有6個新藥上市，對應(yīng)6個靶標(biāo)，是近年研究的熱點(diǎn)靶標(biāo)。6個藥物及靶標(biāo)相關(guān)信息見表3。

表32016.11- 2018.4階段6個上市心血管藥物及靶標(biāo)信息

查詢號通用名商品名靶 標(biāo)737633Nicotinamide ribosideNiagennad依賴性蛋白脫?；竤irtuin-5,線粒體802063EnteloncGMP-抑制3',5'-環(huán)磷酸二酯酶(PDE 3)(未指定亞型)805390LumbrokinaseDisolf降鈣素基因相關(guān)肽1819819Cilostazol/Ginkgo biloba extractRenexin細(xì)胞色素P450 3A4(CYP3A4)788805Erenumab (Rec INNM;Rec INN) Erenumab-aooeAimovig降鈣素基因相關(guān)肽1型受體805447Angiotensin II acetate (USAN)Giapreza2型血管緊張素Ⅱ受體(AT2)

近6年在研藥物數(shù)量最多的TOP 20靶標(biāo)如表4和圖1所示。藥物研發(fā)的靶點(diǎn)主要是針對細(xì)胞膜上的離子通道、受體蛋白或細(xì)胞的各種調(diào)節(jié)酶。早期研究還是占較高比例，有上市藥物的靶標(biāo)包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)，血管緊張素AT1受體、有中止研究的靶標(biāo)包括腎素和血管緊張素AT1受體。臨床階段研究有進(jìn)展的包括可溶性鳥苷酸環(huán)化酶復(fù)合物(sGC)、腦啡肽酶(NEP)、血管緊張素AT1受體等。

表4全球在研心血管藥物TOP 20靶標(biāo)(2012.4.1- 2018.4.30)

序號心血管疾病藥物研發(fā)靶標(biāo)在研藥物數(shù)量生物學(xué)測試臨床前臨床臨床Ⅰ臨床Ⅱ臨床Ⅲ上市中止1腫瘤壞死因子(TNF-alpha)238230712可溶性鳥苷酸環(huán)化酶復(fù)合物(sGC)2342292123細(xì)胞色素P 450 11b2,線粒體(CYP11B2;醛固酮合成酶;ALDOS)2201962314腦啡肽酶(NEP)2182096215磷酸肌醇-3-激酶,催化性,δ多肽(PI3K-del-ta)19219116ATP敏感性內(nèi)向整流鉀通道1(Kir1.1)180157237法尼醇類受體(FXR)1801808膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)1701541519Rho相關(guān)蛋白激酶2(ROCK2)158152610血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)141122131511大麻素CB2受體(CB2)138137112腎素136108261113apelin受體1351322114血管緊張素AT1受體13591271429115組蛋白去乙?；?(HDAC6)13113116聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)126125117高親和力神經(jīng)生長因子受體(Trk-A)12112118含溴蛋白4(Brd4)12012019Tankyrase-1(多功能的端粒結(jié)合蛋白)120119120低密度脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)11610313

圖1近6年在研藥物數(shù)量前10位靶標(biāo)

以靶標(biāo)為核心的新藥創(chuàng)新是當(dāng)今新藥研發(fā)的主要模式，獲得了許多成功。許多研究表明，作用于多靶標(biāo)的化合物比高選擇性的單一靶標(biāo)藥物更優(yōu)勝[4]。目前新靶標(biāo)的發(fā)掘難度越來越大，部分藥企將研發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)向至多靶標(biāo)藥物，上市新藥中單一靶標(biāo)藥物5個，多靶向藥物21個，多靶向藥物研究成為創(chuàng)新藥物的活躍領(lǐng)域?；谛掳袠?biāo)開發(fā)的新藥研發(fā)風(fēng)險及失敗率越來越大，基于已有靶標(biāo)開發(fā)的多靶向藥物必將是心血管藥物研發(fā)的一個重要方向。

3 全球心血管藥物研發(fā)作用機(jī)制分析

表5列出了已經(jīng)上市藥物作用的分子機(jī)制和細(xì)胞機(jī)制。從研究的分子機(jī)制看，血管緊張素AT1受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管緊張素-I轉(zhuǎn)換酶抑制劑等作用機(jī)制是研發(fā)熱點(diǎn)。從細(xì)胞機(jī)制看，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑是研究最多、研究進(jìn)展較顯著的一種細(xì)胞作用機(jī)制。

表5全球已上市心血管藥物的分子機(jī)制和細(xì)胞機(jī)制

分子機(jī)制數(shù)量細(xì)胞機(jī)制數(shù)量血管緊張素AT1受體拮抗劑9信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)制器23鈣通道阻滯劑7非指定型17HMG-CoA還原酶抑制劑6高密度脂蛋白膽固醇增加劑3血管緊張素-I轉(zhuǎn)換酶抑制劑5血管生成誘導(dǎo)劑2β1-腎上腺素受體拮抗劑4血小板黏附抑制劑1TP53表達(dá)增強(qiáng)子3凝血途徑抑制劑1前列腺素g/h合酶1(ptgs 1;Cox-1)抑制劑3表觀遺傳調(diào)節(jié)劑1一氧化氮(NO)供體3降脂劑1碳酸氫酶第Ⅶ型抑制劑2

4 近6年全球上市心血管新藥概述

近6年上市的心血管藥物年代分布比較均勻，46個上市藥物，共以75種不同的藥物適應(yīng)證、藥物劑型或劑量在不同的國家上市，國家分布在15個不同的國家，包括美國、中國、韓國、英國、巴西、法國、德國、印度、日本、荷蘭、葡萄牙、西班牙等。其中美國上市15種，韓國12種，中國上市藥物10種，占比例較高，英國6種，有多種中國藥企品種在國外上市。

上市藥物類型分布分析顯示，復(fù)合藥物、復(fù)方制劑成為近年的研發(fā)重點(diǎn)，植物藥或復(fù)方植物藥占23種(23/75)，上市國家分布在中國、荷蘭、韓國。

天然藥物發(fā)展?jié)摿薮螅壳霸谧匀毁Y源藥物研究中越來越多地采用高新技術(shù)和生物技術(shù)，由此可產(chǎn)生有益于人類治療各種疑難疾病的藥物。在本項檢索中涉及到的天然產(chǎn)物來源包括：日本薯蕷(根莖)[Dioscoreanipponica(Rhizome)];丹參(Salviamiltiorrhiza);黃芪(根)[Astragalusmembranaceus(A.mongholicus)(Roots)];三七(根)[Panaxnotoginseng(Roots)];歐洲葡萄(VitisviniferaL.);紅豆衫(Lumbricusrubellus);人參c.A.Meyer(PanaxginsengC.A.Meyer);丹參(Salviamiltiorrhiza);杠柳(Periplocasepium);紅花(Carthamustinctorius);玉竹(Polygonatumodoratum);獨(dú)行菜(Lepidiumapetalum);銀杏(Ginkgobiloba);丹參(根莖、根)(Salviamiltiorrhiza(Rhizome，Roots));紅花(花)[Carthamustinctorius(Flowers)];人參(根莖，根)[PanaxginsengC.A.Meyer (Rhizome，Roots)];丹參(根莖、根)[Salviamiltiorrhiza(Rhizome，Roots)];丹參(Salviamiltiorrhiza);龍須草(根)[Scrophularianingpoensis(Roots)];三七(Panaxnotoginseng);人參(根)[PanaxginsengC.A.Meyer (Roots)];肉桂(樹皮)[CinnamomumaromaticumNees(C.cassia)(Bark)];蟾蜍(毒液)[Bufobufo(Venom)];黑斑蟾蜍(毒液)[Bufomelanostictus(Venom)];原麝(Moschusmoschiferus);牛(Bostaurus);葉蟬[Moschuschrysogaster(M.sifanicus)];蘇合香(Liquidambarorientalis)等。

在研來自天然成分的心血管藥物包括341種，其中研究最多的前20種見表6，其中丹參、人參C.A.Meyer、人參、黃芪(Polygonatumodoratum)等近年都有新藥上市。

近6年全球上市的心血管藥物涉及32種適應(yīng)證，其中高血壓所占比例最高，有21項，占28%，其次是心絞痛和心肌梗死，各5項，各占6.67%，冠心病有4項，占5.33%。

5 小 結(jié)

隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)和功能基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展，人們對于生理和疾病的發(fā)生、發(fā)展過程和病理生理機(jī)制研究不斷深入，疾病流行學(xué)研究的大力開展，不斷發(fā)現(xiàn)新的可能致病因素，極大促進(jìn)了新藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。高通量篩選和計算機(jī)模擬技術(shù)的結(jié)合，使得新的候選藥物分子隨著新靶點(diǎn)的出現(xiàn)而不斷涌現(xiàn)，這些在心血管領(lǐng)域顯得尤為突出?，F(xiàn)在藥物發(fā)現(xiàn)和靶向性研究仍然是復(fù)雜、耗財和不可預(yù)測的過程。目前化藥研發(fā)仍然占據(jù)心血管藥物研發(fā)的主導(dǎo)地位。中藥的多成分、多靶點(diǎn)以及復(fù)雜的體內(nèi)代謝過程給藥物靶標(biāo)鑒定帶來挑戰(zhàn)，通過定性、定量質(zhì)譜分析鑒定藥物靶標(biāo)蛋白質(zhì)的化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)分析方法，在中藥靶標(biāo)蛋白質(zhì)鑒定及分子作用機(jī)制研究中有廣闊的應(yīng)用前景。此外，多靶向藥物的上市率也接近單一靶向藥物，多靶向藥物的研發(fā)仍將是心血管藥物研發(fā)的一個重要方向。

復(fù)合藥物、復(fù)方制劑成為近年的研發(fā)重點(diǎn)，植物藥或復(fù)方植物藥、天然物質(zhì)來源的新藥研發(fā)在近年有較高比例的產(chǎn)出。對復(fù)方藥物的開發(fā)，目前從是否具有藥物化學(xué)上的相互作用、藥代動力學(xué)相互作用、藥效和安全性的相互作用著手研究，選擇那些藥理作用上具有協(xié)同和相加、不良反應(yīng)具有拮抗作用、聯(lián)合用藥和臨床試驗基礎(chǔ)充分、人群安全性良好的藥物組成復(fù)方[2]。

表6來自天然產(chǎn)物化學(xué)成分的心血管藥物在研熱點(diǎn)藥物Top 20

天然產(chǎn)物名稱 總項目數(shù)生物學(xué)測試臨床前研究臨床Ⅰ期研究臨床Ⅰ/Ⅱ期研究臨床Ⅱ期研究臨床Ⅱ/Ⅲ期研究臨床Ⅲ期研究已上市不適用Homo sapiens13433111Salvia miltiorrhiza112?62Ganoderma lucidum1010Panax ginseng C.A.Meyer1032131Aconitum carmichaelii87?1Panax notoginseng7121?21Sargassum fusiforme77Corydalis yanhusuo642Gnaphalium affine66Alpinia hainanensis (A.katsumadae)55Astragalus membranaceus (A.mongholicus)5?32Atractylodes macrocephala431Berberidaceae44Corydalis ambigua431Ilex pubescens431Klyxum simplex44Monascus purpureus44Olea europaea43?1Plantago asiatica431Polygonatum odoratum42?11

近幾年上市的心血管藥物以植物藥為主的趨勢非常明顯。中藥現(xiàn)代化對突出中醫(yī)藥的優(yōu)勢特色，繼承與創(chuàng)新相結(jié)合，充分利用現(xiàn)代科技，加強(qiáng)中醫(yī)原創(chuàng)理論創(chuàng)新及中醫(yī)藥的現(xiàn)代傳承研究，加快中醫(yī)藥服務(wù)的現(xiàn)代提升和中醫(yī)藥大健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。隨著我國中藥國際化的推進(jìn)，一批臨床療效確切、安全性高的中藥進(jìn)入國際注冊。目前復(fù)方丹參滴丸等10個中藥產(chǎn)品正在FDA申請注冊。其中，復(fù)方丹參滴丸已完成Ⅲ期臨床試驗，血脂康膠囊、扶正化瘀片、康萊特注射液也已完成Ⅱ期臨床研究。地奧心血康在荷蘭通過傳統(tǒng)藥物注冊獲準(zhǔn)上市，丹參片、當(dāng)歸濃縮丸、銀杏葉片等產(chǎn)品在歐盟注冊研究正在進(jìn)行中，中藥國際化進(jìn)程穩(wěn)步推進(jìn)[5]。