潘光明，馬柳玲，姚耿圳

廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120

中醫(yī)藥治療心力衰竭臨床研究結局指標的選擇

潘光明，馬柳玲，姚耿圳

廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120

結局指標的選擇在臨床試驗設計中非常重要。筆者闡述了目前心力衰竭中醫(yī)藥臨床研究結局指標選擇的現狀，提出選擇中醫(yī)藥臨床研究結局指標應立足于中醫(yī)藥的優(yōu)勢，建立可靠、客觀、有說服力的結局評價體系，同時又與國際接軌，才能使中醫(yī)藥走向世界。

心力衰竭；中醫(yī)藥治療；臨床研究；結局指標

心力衰竭為各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發(fā)病率高，是當今重要的心血管疾病之一[1]。2000年中國心血管健康多中心合作研究結果顯示我國心力衰竭患病率為0.9%，并且隨著年齡增加，患病率上升[2]。作為心力衰竭綜合治療手段之一的中醫(yī)藥治療，逐漸被患者接受，但是臨床研究缺乏有效的、適用于中醫(yī)藥自身的結局指標。如何在中醫(yī)治療心力衰竭的臨床研究設計中選擇合適的結局指標來評價療效，已經成為中醫(yī)藥治療的關鍵性問題。

1 結局指標的定義以及心力衰竭常用的療效評價結局指標

結局指標是干預措施和效能之間推斷的最重要因素，干預措施作用于研究對象所產生的的反應，通常都以一定的指標來呈現，這就是結局指標[3～4]。目前現代醫(yī)學研究的結局指標包括：有效性指標、安全性指標、衛(wèi)生經濟學指標、自我定義的結局指標以及患者自我報道的結局指標。其中有效性指標分為主要結局指標和次要結局指標。不同的結局指標，其臨床意義不同。對于心力衰竭的治療目標，目前現代醫(yī)學治療措施的目的主要在于防止和延緩心室重塑的發(fā)展，從而降低心力衰竭的死亡率和住院率[5]。早期的藥物臨床試驗結局指標聚焦于心功能情況，例如運動耐力、氧耗，以及疾病的病理生理表現，如特征性生物標志物，這些指標主要是提供藥物有效性的初步臨床證據。而隨著醫(yī)學模式逐漸向“生物-心理-社會”模式轉變，心力衰竭患者的遠期預后以及患者的主觀感受、生存質量更加受到重視。根據治療的意義不同，可以將結局指標分為遠期療效指標和近期療效指標。近期療效指標主要是在適當期限的干預措施結束后進行評價，如腦鈉肽(BNP)的改變，心臟射血分數的改變或運動耐量的改變。遠期療效指標主要是通過長期隨訪所得，多涉及主要結局指標，如病死率、再住院率等。例如，Tymińska A等[6]進行的貧血與慢性心力衰竭結局的相關性研究，以死亡率、再住院率、住院期間死亡率為結局指標，這一類均為遠期療效指標。

2 臨床療效評價結局指標的應用情況

筆者主要檢索中文數據庫，包括中國知網、重慶維普數據庫、萬方數據資源系統(tǒng)和中國生物醫(yī)學文獻光盤數據庫，以“心力衰竭”“心功能不全”“心力衰竭”“中西醫(yī)”“中醫(yī)”“隨機”“對照”為關鍵詞，檢索了2016年的文獻，共檢出相關題錄2 131篇，剔除單純西醫(yī)治療、綜述、經驗總結、動物實驗研究、個案報道及非相關主題的文獻后，獲得臨床研究文獻題錄共有124篇。共收集到的慢性心力衰竭療效評價指標38個，包括心率、血壓、血黏度、心臟彩超、有效率、臨床癥狀、中醫(yī)證候、BNP、NT-proBNP、6 min步行試驗、生存質量量表等。其中共有3篇以再住院率為結局指標，1篇以病死率為結局指標，采用有效率作為結局指標有98篇(占79%)，最常用的搭配是有效率加心臟彩超指標。其中有效率為二分類指標，評價指標多為痊愈、顯效、好轉和無效的等級指標，這些等級指標多參考臨床癥狀、體征、實驗室指標及影像學指標而來，如Lee氏積分、心功能分級等。盡管多數研究都采用了有效率這一等級指標，但這類標準較為主觀，欠缺嚴謹、客觀，可操作性差。病死率、再住院率這一類反映遠期療效評價的指標，只有個別研究采用，且觀察方法不規(guī)范，缺乏可靠性。在納入的124個中醫(yī)臨床隨機對照研究結局指標中未發(fā)現與衛(wèi)生經濟學指標相關的結局指標。慢性心力衰竭患者需接受長期藥物治療，患者常常比較關注住院時間、住院費用等，因此衛(wèi)生經濟學指標對心力衰竭患者意義重大。由此可見，在慢性心力衰竭中醫(yī)藥治療的臨床研究中，臨床結局指標的應用存在許多需要改進的地方。

3 基于療效特點的結局指標選擇

針對慢性心力衰竭中醫(yī)藥臨床研究存在的問題，結合研究目的、臨床療效指標的特點和意義，筆者提出以下建議：

慢性心力衰竭Ⅱ～Ⅲ期或緩解期的治療性研究，通常以延長緩解期時間，減少急性發(fā)作，改善心功能狀態(tài)和生存質量為主要目的，應選用心力衰竭標志物、心臟彩超、活動耐力指標、再住院率、生存質量量表作為近期的評價指標，并且應該完成隨訪時間足夠長的觀察性研究，統(tǒng)計生存率是否有差異；作為中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢，安全性評價也十分重要，隨訪期內應該觀察統(tǒng)計長期使用的不良反應及其發(fā)生率。

指標選擇應與國際接軌。限于中醫(yī)藥臨床研究的現狀，中醫(yī)科研不可能也不必大量地研究臨床的結局指標，但是一定要跟蹤國際的研究前沿，特別是國際上大型臨床試驗的研究結局指標。應該結合中醫(yī)藥的主體研究，使之更好地為中醫(yī)藥的臨床研究服務。歐洲心臟病學會推薦了以下指標作為慢性心力衰竭臨床試驗的結局指標，包括全因死亡率、心血管事件死亡率、心血管事件再住院率、心力衰竭再住院率、患者報道的結局如健康相關生活質量、臨床癥狀等[7]，并對每一指標的標準測量方法、適用性均有詳細闡述。這些療效評價指標均為國際推薦，可供借鑒作為評價標準，但也不能忽視中醫(yī)“整體調節(jié)”這一多維結局指標評價體系，因此應借助文獻調查、病例回顧研究、專家咨詢等方式篩選、建立，中醫(yī)證候的評價(包括證的辨證準確性計量化和療效評價的客觀化)及對遠期生存率和患者生活質量的影響應該是評價的重要指標之一[8]。

因此，建立合適的中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭臨床療效評價體系是目前非常有意義的工作。慢性心力衰竭是一種反復發(fā)作、波浪式進展的心血管疾病，同時也是多種心血管疾病的最終歸宿。中醫(yī)藥治療具有毒副作用少、安全性高、價格低廉等優(yōu)勢，筆者認為它對慢性心力衰竭的療效是巨大的，應該向全世界展示它的有效性，那么勢必需要建立可靠、客觀、有說服力的結局評價體系來展示中醫(yī)藥的優(yōu)勢。

[1]中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會．中國心力衰竭診斷和治療指南[J]．中華心血管病雜志，2014，42(2)：98-122.

[2]周京敏，崔曉通，葛均波．中國心力衰竭的流行病學概況[J]．中華心血管病雜志，2015，43(12)：1018-1021.

[3]吳大嶸．中醫(yī)臨床療效評價基礎性問題思考[J]．中國中西醫(yī)結合雜志，2011，31(4)：445-458．

[4]賴世?。形麽t(yī)結合臨床科研方法學[M]．北京：科學出版社，2003：50-52，170-174．

[5]Ponikowski P，Voors AA，Anker SD，et al．2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology(ESC)．Developed with the special contribution of the Heart Failure Association(HFA)of the ESC[J].Eur J Heart Fail，2016，18(8)：891-975．

[6]Tymińska A，Kap?on-Cies licka A，Ozierański K，et al．Anemia at Hospital Admission and Its Relation to Outcomes in Patients With Heart Failure(From the Polish Cohort of 2 European Society of Cardiology Heart Failure Registries)[J]．The American Journal of Cardiology， 2017， 119(12)：2021-2029．

[7]Zannad F，Garcia AA，Anker SD，et al．Clinical outcome endpoints in heart failure trials：a European Society of Cardiology Heart Failure Association consensus document[J]．European Journal of Heart Failure， 2013， 15(10)： 1082-1094．

[8]王永霞，朱明軍．心力衰竭中醫(yī)藥療效評價的思考[J]．中國中西醫(yī)結合雜志，2008，28(12)：1124-1126．

Outcome Indicators Selection of the Clinical Study on Chinese Medicine for Heart Failure

PAN Guangming，MA Liuling，YAO Gengzhen

The selection of outcome indicators plays a significant role in the design of clinical experiments.Upon the elaboration about the current situation of outcome indicators selection on Chinese medicine clinical study for heart failure，the authors put forward that the selection of outcome indicators should be based on the advantages of Chinese medicine.Moreover，a reliable，objective and convincing outcome evaluation system in line with the international practice should be established so that Chinese medicine can be popularized to the world.

Heart failure；Chinese medicine treatment；Clinical study；Outcome indicators

R541.6

A

0256-7415（2018）01-0170-03

10.13457/j.cnki.jncm.2018.01.047

2017-09-10

廣東省科技計劃項目（2014A020212736）

潘光明（1980-），男，副主任中醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥防治心血管疾病。

姚耿圳，E-mail：yaogzh13560094092@126.com。

吳凌）