劉琳，趙洪偉

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，天津300060)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是重大手術(shù)后早期甚至持續(xù)存在的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，可嚴(yán)重影響患者術(shù)后恢復(fù)、日常工作及生活質(zhì)量，并與患者智能障礙及術(shù)后死亡等不良預(yù)后密切相關(guān)[1，2]。肺癌根治術(shù)中常采用單肺通氣(OLV)技術(shù)進(jìn)行肺隔離，但OLV可引起通氣側(cè)肺大量炎癥因子釋放，非通氣側(cè)肺復(fù)張后由于缺血再灌注損傷可進(jìn)一步誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，這些均會引起大腦認(rèn)知相關(guān)區(qū)域損傷。研究表明，肺癌根治術(shù)患者POCD的發(fā)生率為31.9%～33.3%[3]。術(shù)前新輔助化療可提高非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)完全切除率，減少術(shù)后微轉(zhuǎn)移，使患者獲益。但有研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療后患者血清TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子水平明顯升高，可穿過血腦屏障引起腦局部炎癥反應(yīng)[4，5]。此外，化療藥物本身的神經(jīng)毒性作用亦能損害患者認(rèn)知功能。既往研究表明，新輔助化療會加重老年患者POCD[6]。烏司他丁是一種安全性高且無免疫源性的蛋白酶抑制劑，能減輕水解酶對組織器官的損害?，F(xiàn)已表明，應(yīng)用烏司他丁可明顯減少老年患者開腹手術(shù)、骨科手術(shù)及體外循環(huán)下心臟手術(shù)POCD的發(fā)生[7，8]。烏司他丁用于化療后OLV患者，可顯著降低血清IL-6、IL-8、TNF-α水平，具有明顯的肺保護(hù)作用。2017年3～11月，本研究觀察了新輔助化療老年肺癌患者圍術(shù)期應(yīng)用烏司他丁對POCD的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇接受新輔助化療且擇期于OLV下行肺癌根治術(shù)的老年肺癌患者120例。排除心肺功能異常者，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者，近6個月有抗精神病藥物服用史者，有視力、聽力障礙或交流障礙者，初中以下文化水平者，術(shù)前簡明精神狀態(tài)量表(MMSE)評分<23分者。新輔助化療方案包括培美曲塞+卡鉑或順鉑方案，紫杉醇+卡鉑或順鉑方案，療程均為兩個周期。隨機(jī)將120例患者分為烏司他丁預(yù)處理組(U組)和對照組(C組)，每組60例。U組男32例、女28例，年齡(65±6)歲，BMI(22.3±1.9)kg/m2，ASA分級Ⅰ級48例、Ⅱ級12例，臨床分期Ⅱ期26例、Ⅲ期34例；C組男30例、女30例，年齡(64±5)歲，BMI(21.5±2.1)kg/m2，ASA分級Ⅰ級48例、Ⅱ級12例，臨床分期Ⅱ期22例、Ⅲ期38例。兩組一般資料具有可比性。本研究經(jīng)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其家屬知情同意。

1.2 麻醉方法及烏司他丁用法 兩組術(shù)前以阿托品0.5 mg肌注。入室后常規(guī)監(jiān)測BP、ECG、HR、SpO2及腦電雙頻指數(shù)(BIS)，建立靜脈通路。U組于麻醉誘導(dǎo)前給予烏司他丁10 000 U/kg，用生理鹽水溶解并稀釋至100 mL，20 min內(nèi)靜滴完，并與術(shù)后1～3天給予5 000 U/(kg·d)；C組周期給予等量生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖、芬太尼、異丙酚及羅庫溴銨依次靜脈注射。麻醉維持：2%～3%七氟醚面罩吸入，維持BIS 40～60。肺癌根治術(shù)畢，待患者自主呼吸和意識恢復(fù)，拔除氣管導(dǎo)管并送外科病房術(shù)后加強(qiáng)監(jiān)護(hù)室(PICU)。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察

1.3.1 圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo) 記錄兩組術(shù)中OLV時間、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、尿量、術(shù)中輸液量，記錄PICU停留時間及術(shù)后住院時間。

1.3.2 POCD發(fā)生率 采用POCD國際研究小組推薦的Z值法判定POCD[9]。入組患者分別于術(shù)前1天和術(shù)后7天進(jìn)行認(rèn)知功能評估，內(nèi)容包括MMSE、順向數(shù)字廣度測試、逆向數(shù)字廣度測試、數(shù)字符號測試、循跡連線試驗、詞匯流暢性測驗、單詞辨認(rèn)任務(wù)。認(rèn)知功能評估均由同一名醫(yī)師在當(dāng)日16：00～18：00進(jìn)行。同時采集20例年齡≥60歲的健康志愿者同一時間的神經(jīng)心理測試數(shù)據(jù)作為正常對照(通常為患者配偶、兄弟姐妹，測試期間未接受手術(shù)和麻醉)。Z值=[患者術(shù)后評估值-患者術(shù)前評估值-(正常對照術(shù)后同期評估值-正常對照術(shù)前同期評估值)]/正常對照術(shù)前同期分值的標(biāo)準(zhǔn)差。若7項測試中2項及以上Z值≥1.96，則認(rèn)為該患者出現(xiàn)POCD。統(tǒng)計術(shù)后7天POCD發(fā)生率。

1.3.3 血清IL-6、IL-10、CRP、S-100β蛋白水平 分別于術(shù)前、術(shù)畢及術(shù)后1、3天靜脈取血5 mL，置于抗凝管中，4 ℃保存。24 h內(nèi)4 000 r/min離心10 min，取上清液，- 70 ℃凍存。采用ELISA法檢測血清IL-6、IL-10、CRP、S-100β蛋白。

2 結(jié)果

2.1 兩組圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)及POCD發(fā)生率比較 共有110例患者接受神經(jīng)心理學(xué)測試，其中U組56例、C組54例。兩組手術(shù)類型(腹腔鏡輔助手術(shù)分別為4、6例，開放手術(shù)分別為52、48例)、OLV時間、手術(shù)時間、術(shù)中失血量、術(shù)中輸液量、尿量、PICU停留時間、住院時間比較P均>0.05。見表1。U組、C組術(shù)后7天POCD發(fā)生率分別為10.7%(6/56)、33.3%(18/54)，U組POCD發(fā)生率明顯低于C組(χ2=4.123，P<0.05)。見表2。

表1 兩組OLV時間、手術(shù)時間、術(shù)中失血量、術(shù)中輸液量、尿量、PICU停留時間、住院時間比較

注：兩組各指標(biāo)比較P均>0.05。

2.2 兩組血清S-100β蛋白及炎癥因子水平比較 兩組術(shù)畢、術(shù)后1天血清S-100β蛋白、IL-6、IL-10、CRP水平均高于術(shù)前(P均<0.05)。U組術(shù)畢及術(shù)后1天血清S-100β蛋白、IL-6、CRP水平均低于C組，IL-10水平高于C組(P均<0.05)；U組術(shù)后3天血清CRP水平低于C組，IL-10水平高于U組(P均<0.05)。見表3。

表2 兩組神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果比較(分，

注：與C組同期比較，aP<0.05；與同組術(shù)前1天比較，bP<0.05。

表3 兩組血清S-100β蛋白及炎癥因子水平比較

注：與C組同期比較，aP<0.05；與同組術(shù)前比較，bP<0.05。

3 討論

烏司他丁是從人尿中提取的絲氨酸蛋白酶抑制劑，能夠抑制多種蛋白酶、糖或脂水解酶，穩(wěn)定細(xì)胞溶酶體膜。在臨床上，烏司他丁主要用于急性胰腺炎、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性循環(huán)衰竭、多器官功能障礙綜合癥等疾病的治療[10]。Xu等[11]研究表明，烏司他丁可使≥65歲腹部手術(shù)患者POCD的發(fā)生率由27.5%降至2.5%。烏司他丁通過調(diào)節(jié)炎癥因子分泌及抗氧化應(yīng)激作用，發(fā)揮器官保護(hù)作用[12]。盡管目前POCD的診斷主要依靠神經(jīng)心理學(xué)測試，但研究發(fā)現(xiàn)，諸多外周血炎癥標(biāo)記物與POCD有較好的相關(guān)性。本研究選取IL-6、IL-10、CRP、及S100β蛋白作為觀察指標(biāo)，探討烏司他丁的腦保護(hù)作用[13]。

既往有研究表明，烏司他丁可降低肺癌患者術(shù)后POCD的發(fā)生率[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁對新輔助化療老年肺癌患者行肺癌根治術(shù)時具有潛在的腦保護(hù)作用。前期已有研究證實，新輔助化療并行OLV的老年肺癌患者POCD的發(fā)生率更高，這主要與OLV及化療引起的腦損傷有關(guān)[5]。OLV作為非生理性通氣技術(shù)所引起的通氣血流失衡，可誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重患者腦局部低氧血癥。術(shù)前新輔助化療可使部分進(jìn)展期肺癌患者獲得手術(shù)機(jī)會，但化療藥物的神經(jīng)毒性作用會加重手術(shù)及麻醉因素導(dǎo)致的認(rèn)知功能損害[15]。其可能機(jī)制包括化療藥物穿過血腦屏障對海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的直接損傷作用；化療藥物誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放，在大腦局部誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)及DNA損傷，導(dǎo)致腦局部微血管損傷及血流灌注減少[16]。因此，對于新輔助化療患者接受OLV手術(shù)，圍術(shù)期應(yīng)用腦保護(hù)藥物非常必要。

本研究U組和C組POCD的發(fā)生率分別為10.7%和33.3%，說明應(yīng)用烏司他丁可顯著降低POCD的發(fā)生率。盡管兩組術(shù)后血清IL-6、IL-10、CRP水平均顯著升高，但與C組比較，U組術(shù)后血清IL-6、CRP水平顯著降低，而血清IL-10水平顯著升高。因此，我們推測烏司他丁對認(rèn)知功能的改善作用可能與其調(diào)節(jié)炎癥因子水平有關(guān)。Zhang等[13]研究表明，術(shù)后72 h血漿CRP水平是老年患者發(fā)生POCD的獨(dú)立危險因素。IL-6是體內(nèi)重要的促炎細(xì)胞因子之一，同時還可參與機(jī)體神經(jīng)功能免疫炎癥反應(yīng)和認(rèn)知功能調(diào)節(jié)。Krabbe等[17]研究發(fā)現(xiàn)，通過靜脈注射小劑量內(nèi)毒素升高外周血IL-6水平，可使健康志愿者表現(xiàn)出短暫的言語和非言語記憶功能下降。IL-10具有抗炎作用，可通過激活巨噬細(xì)胞抑制其他促炎細(xì)胞因子(如IL-6、IL-8、TNF-α)產(chǎn)生。對于中樞神經(jīng)細(xì)胞來講，IL-10在炎癥反應(yīng)狀態(tài)下對維持海馬的正常功能非常重要，可減輕腦內(nèi)炎癥反應(yīng)和認(rèn)知功能下降程度。Weis等[18]研究表明，IL-6/IL-10可反映全身炎癥反應(yīng)綜合征患者病情嚴(yán)重程度，并有利于評估創(chuàng)傷、大手術(shù)患者預(yù)后。本研究烏司他丁可使老年患者術(shù)后血清IL-6降低，血清IL-10升高，表明烏司他丁可糾正患者術(shù)后促炎因子與抗炎因子平衡破壞所導(dǎo)致的免疫失衡，這可能是烏司他丁降低POCD發(fā)生率的機(jī)制。

S-100β蛋白是一種存在于星狀細(xì)胞和雪旺細(xì)胞中的酸性Ca2+結(jié)合蛋白，作為神經(jīng)膠質(zhì)的特異性蛋白，其在腦損傷早期就可透過損傷的血腦屏障進(jìn)入血液。有研究認(rèn)為，血清S-100β蛋白水平可作為判斷POCD發(fā)生的神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)[19]。本研究兩組術(shù)后血清S-100β蛋白水平均顯著升高，在術(shù)后3天逐漸恢復(fù)正常，且U組術(shù)后血清S-100β蛋白水平顯著低于C組，表明圍術(shù)期麻醉因素及OLV會引起患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，烏司他丁通過抗炎作用可減輕腦損傷，從而改善患者術(shù)后認(rèn)知功能。此外，烏司他丁對認(rèn)知功能的改善作用還可能與其具有肺保護(hù)作用有關(guān)。烏司他丁可顯著降低新輔助化療后肺葉切除術(shù)患者肺泡上皮組織的損傷。Bao等[20]研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者放療前后給予烏司他丁可減輕放療相關(guān)性肺損傷。

結(jié)合本研究結(jié)果，我們認(rèn)為新輔助化療老年肺癌患者圍術(shù)期應(yīng)用烏司他丁有助于降低肺癌根治術(shù)后POCD的發(fā)生率，這可能與烏司他丁能調(diào)節(jié)血清IL-6、CRP、IL-10及S100β蛋白水平有關(guān)。但由于本研究病例數(shù)有限，上述結(jié)論有待進(jìn)一步研究證實。此外，烏司他丁的肺保護(hù)作用在本研究中未能具體觀察和評估。對于OLV和新輔助化療可能引起的肺損傷，烏司他丁的肺保護(hù)作用可能是其改善認(rèn)知功能的重要原因之一。機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)及實體腫瘤切除也可能會引起IL-6、IL-10等細(xì)胞因子水平變化。對于腫瘤患者，IL-10對抗原遞呈細(xì)胞的抑制作用可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。因此，本研究烏司他丁引起血清IL-10水平升高對患者預(yù)后的影響還需要進(jìn)一步觀察。