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        PD-1/PD-Ls在EBV陽性T/NK淋巴組織增殖性疾病中的表達及臨床意義*

        2018-02-13 09:32:06胡俊霞陳清江張旭東李文才王冠男王欣董萌吳少璇馬咪靜尹美鳳楊萬秋丁夢杰張明智朱利楠
        中國腫瘤臨床 2018年24期
        關鍵詞:淋巴陽性細胞淋巴瘤

        胡俊霞 陳清江 張旭東 李文才 王冠男 王欣 董萌 吳少璇 馬咪靜 尹美鳳楊萬秋 丁夢杰 張明智 朱利楠

        EBV陽性T/NK淋巴組織增殖性疾?。跡pstein-Barr virus-positive T/natural killer(NK)-cell lymphoprolif?erative disease,EBV(+)-T/NK-LPD]是指 EB 病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染的一組淋巴組織疾病,Ohshima等[1]根據(jù)細胞形態(tài)和克隆性可分為Ⅰ級反應期(多形性和多克?。?、Ⅱ級交界期(多形性和單克?。┖廷蠹壞[瘤期(單形性和單克?。?,共同構(gòu)成連續(xù)的疾病譜系。EBV(+)-LPD分為B細胞型和T/NK細胞型,B細胞型可分為:淋巴樣肉芽腫、慢性活動性EBV感染(chronic active Epstein-Barr virus infections CAEBV)-B細胞型、EBV(+)B細胞-LPD等;T/NK細胞型可分為:CAEBV-T/NK細胞型、種痘樣水皰?。╤ydroa vaccin?iforme-like disease HVD)、蚊叮超敏反應(hypersensitivity to mosquito bites,HMB)等[2]。程序性細胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)為CD28共刺激受體超家族成員,參與外周耐受的誘導和維持,并在自身免疫、移植免疫、感染性免疫和腫瘤免疫的調(diào)節(jié)中起關鍵作用[3],而程序性細胞死亡蛋白-1配體(programmed death-ligand 1,PD-L1)(B7-H1/CD274)和程序性細胞死亡蛋白-2配體(programmed death-ligand 2,PD-L2)(B7-DC/CD273)為B7家族共刺激分子重要成員,研究發(fā)現(xiàn)其通過與其受體PD-1互相作用,傳遞負性調(diào)控信號誘導腫瘤抗原特異性T細胞的凋亡和免疫無能,促使腫瘤的免疫逃逸[4-6]。目前,PD-1、PD-L1和PD-L2在淋巴瘤等惡性腫瘤中的機制研究較多,但在EBV(+)-T/NK-LPD疾?。ㄗV)中的研究較少。因此,本研究針對17例不同分級和類型的EBV(+)-T/NK-LPD患者標本進行PD-1、PD-L1和PD-L2檢測并探討其臨床意義。

        1 材料與方法

        1.1 材料

        1.1.1 標本來源 收集鄭州大學第一附屬醫(yī)院2013年1月至2017年12月診斷為EBV(+)-T/NK-LPD石蠟包埋組織17例。其中,男性12例,女性5例,年齡10~82歲,平均年齡29歲;Ⅰ級4例,Ⅱ級7例,Ⅲ級3例,種痘水皰病樣淋巴組織增殖性疾病3例。

        1.1.2 主要試劑 鼠抗人PD-1單克隆抗體、免疫組織化學SP染色試劑盒和DAB顯色劑均購自北京中杉金橋生物技術有限公司;兔抗人PD-L1多克隆抗體、兔抗人PD-L2多克隆抗體均購自武漢三鷹生物技術有限公司。

        1.2 方法

        1.2.1 免疫組織化學SP法檢測PD-1、PD-L1和PDL2蛋白表達 石蠟包埋組織切片,常規(guī)脫蠟,置于0.01 mmoL/L pH6.0的檸檬酸鹽95℃高壓鍋15 min抗原修復,待自然冷卻至室溫后PBS沖洗3次、暴露抗原、H2O2處理,兔抗人PD-L1多克隆抗體(1:120稀釋)、抗PD-1單克隆抗體(1:100稀釋)及抗PD-L2多克隆抗體(1:150稀釋)4℃孵育過夜,PBS代替一抗作陰性對照;二抗孵育30 min后DAB顯色、蘇木素復染、鹽酸酒精分化、透明,最后中性樹膠封片。

        1.2.2 免疫組織化學結(jié)果判斷標準 所有免疫組織化學陽性結(jié)果均呈顯著棕黃色,PD-1、PD-L1和PD-L2陽性物定位于細胞膜和細胞質(zhì)中,均在高倍鏡下隨機選擇5個視野計數(shù)陽性細胞數(shù),每個視野至少計數(shù)200個細胞。參照腫瘤組織中PD-1、PD-L1和PD-L2表達的計數(shù)方法,結(jié)合染色強度和陽性細胞百分比來評定陽性病例。腫瘤組織中PD-L1和PD-L2陽性細胞染色強度分級:無著色0分,淡黃色1分,棕黃色2分,棕褐色3分;5個視野陽性細胞平均百分數(shù)作為該例陽性細胞百分比,將其分級:<25%1分,25%~50%2分,>50%3分。兩項結(jié)果相乘得分≥2分為陽性,<2分為陰性。

        1.3 統(tǒng)計學分析

        采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。表達率比較采用Fisher確切概率法,等級資料采用Spearman秩相關分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 PD-1、PD-Ls表達與預后之間的關系

        經(jīng)Fisher確切概率法分析,PD-1、PD-L2的表達與預后無顯著相關性(均P>0.05,表1),PD-L1表達與預后呈正相關(P<0.05)。

        2.2 Spearman秩相關分析PD-1、PD-Ls與病理分級之間的相關性

        結(jié)果顯示PD-1、PD-L1和PD-L2的相關系數(shù)分別為r=0.141(P>0.05)、r=-0.563(P<0.05)和r=-0.149(P>0.05),提示PD-1與PD-L2表達與病理分級之間無顯著相關性,而PD-L1的表達與病理分級之間呈負相關,PD-L1的表達與病理分級之間的相關關系具有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表2)。

        2.3 PD-L1和PD-L2在EBV(+)-T/NK-LPD組織中陽性表達與臨床病理學的特征關系

        本研究對17例EBV(+)-T/NK-LPD病理組織標本檢測PD-Ls表達情況,考慮到EBV(+)-T/NK-LPD仍來源于淋巴細胞組織。因此,對PD-1在本疾病中的表達情況進行檢測。結(jié)果顯示,在17例組織標本中,PD-1表達陽性12例(圖1),PD-L1表達陽性6例(圖2),PD-L2表達陽性5例(圖3)。PD-L1和PD-L2的表達與年齡、性別、LDH水平及Ki-67的表達水平之間無顯著相關性(P>0.05,表3)。

        表1 PD-1、PD-L1和PD-L2的表達與預后之間的關系

        表2 PD-1、PD-L1和PD-L2的表達與病理分級之間的相關性

        圖1 PD-1在EBV(+)-T/NK-LPD中陽性表達(SP法×200)

        圖2 PD-L1在EBV(+)-T/NK-LPD中陽性表達(SP法×200)

        圖3 PD-L2在EBV(+)-T/NK-LPD中陽性表達(SP法×200)

        表3 PD-L1、PD-L2表達與臨床病理特征之間的關系

        3 討論

        EBV屬于人皰疹病毒γ亞科的DNA病毒,1964年由Epstein和Barr首次在Burkitt淋巴瘤細胞株中發(fā)現(xiàn),與多種人類惡性腫瘤有關[7]。EBV為一種在全球范圍內(nèi)廣泛感染的皰疹病毒,人群中感染率在90%以上,呈潛伏感染狀態(tài)并持續(xù)終生[8]。EBV具有嗜淋巴細胞和上皮細胞的特性,主要感染B淋巴細胞或鼻咽部的上皮細胞,亦可感染T細胞、自然殺傷細胞,引起的疾病主要包括鼻咽癌及EBV陽性的淋巴組織疾病,后者疾病中包括性質(zhì)涵蓋良性、交界性、腫瘤性的EBV(+)-T/NK-LPD,如種痘樣水泡病樣EBV(+)NK/T細胞淋巴組織增殖性疾?。℉V-NK/T-LPD)、蚊蟲叮咬超敏性EBV(+)NK/T細胞淋巴組織增殖性疾?。跰BH-EBV(+)NK/T-LPD]等[9]。慢性活動性EB病毒感染(chronic active Epstein-Barr virus infections,CAEBV)是指持續(xù)超過6個月并且非免疫缺陷患者中的慢性活動性EBV感染相關的嚴重進行性淋巴組織增生性疾?。?0]。2008年將此名詞更正為“EBV(+)-LPD”。根據(jù)主要病變細胞成分不同分為B細胞型[EBV(+)B-LPD]、T/NK細胞型[EBV(+)-T/NKLPD]兩種類型。在中亞/南美洲和墨西哥的東亞人和美洲原住民中,EBV感染的T細胞和NK細胞的克隆擴增和轉(zhuǎn)化是主要的致病表現(xiàn),而在少數(shù)西方患者中,EBV感染的B細胞擴增是EBV(+)-LPD的主要特征[11]。

        PD-1為CD28共刺激受體超家族成員,主要在活化的CD4、CD8T細胞、B細胞、單核細胞、自然殺傷(NK)細胞和樹突細胞(DC)上表達[12-15]。PD-L1和PD-L2為PD-1的配體,兩者雖同屬B7家族,但具有不同的表達模式:PD-L1可在造血細胞、非造血細胞及腫瘤和腫瘤微環(huán)境中廣泛誘導[16];而PD-L2僅在少數(shù)細胞類型,如APC和Th2細胞上表達[17]。PD-1及其配體PD-L1/PD-L2是一組負性共刺激分子,其相互作用抑制T細胞受體(T-cell receptor,TCR)介導的抗原受體信號傳導,包括T細胞增殖、細胞因子產(chǎn)生和細胞毒性等,在誘導和維持外周耐受以及維持T細胞的穩(wěn)定性及完整性方面具有重要作用。另外,也可以抑制癌細胞的T效應細胞增殖與功能,從而對抗病毒和抗腫瘤免疫具有不利影響[18]。同時,該通路的激活可使腫瘤局部微環(huán)境發(fā)生改變,T細胞免疫效應降低,從而介導腫瘤發(fā)生免疫逃逸,促進腫瘤生長[19]。經(jīng)研究證實,包括尿路上皮腫瘤、卵巢癌、乳腺癌、宮頸癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤等多種腫瘤中存在PD-1/PD-Ls抑制通路參與,從而逃避免疫監(jiān)視;研究發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)惡性腫瘤高表達PD-L1,并且PDL2在較小程度上表達,與不良預后相關[3]。NK/T細胞淋巴瘤、部分彌漫大B細胞淋巴瘤等多種淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展均與EBV密切相關[20],EBV編碼的潛伏膜蛋白-1(latent membrane protein-1,LMP-1)的表達促進AP1和JAK-STAT信號通路激活,導致PD-L1在上述疾病中均高表達[21]。Chen等[22]研究發(fā)現(xiàn),PD-L1在經(jīng)典的霍奇金淋巴瘤、結(jié)外NK/T淋巴瘤中的表達均>80%,在EBV陽性鼻咽癌中表達高達90%,在EBV陽性彌漫大B細胞淋巴瘤中達100%。因此,在EBV陽性的淋巴瘤中PD-L1呈顯著的高表達狀態(tài)。EBV(+)-T/NK-LPD為一組淋巴組織增殖性疾病譜,隨著疾病進展可由良性病變轉(zhuǎn)變成為腫瘤性病變,腫瘤期相當于進展為淋巴瘤或白血?。?3]。PD-L1、PD-L2在EBV(+)-T/NK-LPD疾病譜中的表達與臨床病理學特征及病理分級是否相關,目前尚未明確。

        本研究對17例EBV(+)-T/NK-LPD病理組織標本檢測PD-Ls表達情況,考慮到EBV(+)-T/NK-LPD仍來源于淋巴細胞組織。結(jié)果顯示在17例組織標本中,PD-1表達陽性12例,PD-L1表達陽性6例,PDL2表達陽性5例。PD-1、PD-L2表達與預后無顯著相關性(P>0.05),PD-L1表達與預后呈正相關(P<0.05)。PD-L1、PD-L2的表達與年齡、性別、LDH水平及Ki-67的表達水平之間無顯著相關性(P>0.05)。PD-1與PD-L2的表達與病理分級之間無顯著相關性(r=0.141,-0.149,均P>0.05),而PD-L1的表達與病理分級之間呈負相關(r=-0.563),PD-L1的表達與病理分級之間的相關關系具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。本研究結(jié)果提示雖然PD-1的表達與預后、病理分級之間無顯著相關性,但在EBV(+)-T/NK-LPD中高表達,PD-1/PD-Ls信號通路抑制劑可能成為該疾病譜的新治療方案。然而,有研究表明[24-25],如肺、消化道腫瘤,PD-1/PD-Ls信號通路抑制劑療效與腫瘤組織PD-1、PD-Ls的表達無關。

        綜上所述,PD-L1的表達與預后呈正相關,提示生存患者的PD-L1表達率高于死亡患者;PD-L1的表達與病理分級之間呈負相關,隨著病理分級的增高,PD-L1的表達反而降低。由于本研究病例數(shù)較少,結(jié)果可能存在偏差。因此,本研究結(jié)果僅為臨床治療提供理論依據(jù),今后亟需進一步擴大樣本進行PD-L1、PD-L2表達檢測以及臨床應用PD-1抗體的研究,從而明確PD-1/PD-Ls信號通路抑制劑對EBV(+)-T/NK-LPD的療效。

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