(青島大學(xué)附屬青島市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266071)

在人類(lèi)基因組項(xiàng)目啟動(dòng)后的幾十年里，針對(duì)基因定義的疾病亞型進(jìn)行靶向治療的理念已經(jīng)被廣泛推廣，但是尚未廣泛實(shí)現(xiàn)。而新一代基因測(cè)序的出現(xiàn)推動(dòng)和引領(lǐng)了該理念新的一波浪潮，伴隨而來(lái)的還有一個(gè)新穎的名字—精準(zhǔn)醫(yī)療。“精準(zhǔn)醫(yī)療”是考慮到個(gè)體異質(zhì)性的預(yù)防和治療策略，尤其是在針對(duì)疾病的分子病理機(jī)制方面的精準(zhǔn)治療，即提供“更精準(zhǔn)”的個(gè)體化醫(yī)療(personalized medicine)方案[1]。隨著大規(guī)模生物數(shù)據(jù)庫(kù)(如人類(lèi)基因組測(cè)序)的建立，描述病人個(gè)體特征的技術(shù)(如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)、多種細(xì)胞分析、甚至移動(dòng)保健技術(shù))以及分析大數(shù)據(jù)工具的發(fā)展，為精準(zhǔn)醫(yī)療的廣泛應(yīng)用創(chuàng)造了條件[2]。

癲癇是臨床上最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前全球有5 000余萬(wàn)癲癇病人，而我國(guó)大約有900多萬(wàn)癲癇病人。各年齡階段均可累及，兒童、老年是兩個(gè)發(fā)病的高峰年齡段[3]。癲癇的治療方法主要為藥物治療，對(duì)于藥物難治性癲癇，可以選擇神經(jīng)調(diào)控或手術(shù)治療，其中約有1/3病人服用抗癲癇藥物后仍存在多次癲癇發(fā)作的情況[4]。藥物控制效果差、副作用多以及新藥的增效受限等因素是目前癲癇病因診斷及治療的瓶頸，癲癇的精準(zhǔn)醫(yī)療已成為全球關(guān)注和研究的熱點(diǎn)。本文綜合當(dāng)前最新研究文獻(xiàn)及前沿報(bào)道，對(duì)癲癇的精準(zhǔn)醫(yī)療做一闡述。

1 癲癇診療現(xiàn)況

癲癇的終生患病率為3%，是一種常見(jiàn)且嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病因主要是遺傳因素，其他因素還包括大腦多種代謝物結(jié)構(gòu)和功能的紊亂、環(huán)境因素等[5]。癲癇不是單一的疾病實(shí)體，而是一種有著不同病因基礎(chǔ)、臨床表現(xiàn)各異，以反復(fù)癲癇發(fā)作為共同特征的慢性腦部疾病狀態(tài)[6]。2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)對(duì)1981年推出的癲癇發(fā)作分類(lèi)進(jìn)行了部分修訂，修訂版將部分性發(fā)作的名稱(chēng)修正為局灶性發(fā)作,并建議取消對(duì)局灶性發(fā)作的進(jìn)一步分類(lèi)，代之以具體描述[7]。目前修訂后的癲癇發(fā)作類(lèi)型主要有全面性發(fā)作、局灶性發(fā)作、發(fā)作類(lèi)型不明型[8]，而現(xiàn)有的癲癇綜合征的分類(lèi)仍沿用了1989年的癲癇和癲癇綜合征分類(lèi)。既往癲癇診斷多分為3步：判斷是否癲癇，判斷癲癇類(lèi)型，尋求癲癇病因。新的癲癇診療指南提倡將癲癇診斷分為5個(gè)步驟：判斷是否癲癇，判斷癲癇發(fā)作類(lèi)型，判斷癲癇綜合征類(lèi)型，尋求癲癇病因，確定殘障和共患病的情況。為增加臨床實(shí)踐診斷癲癇的可操作性，ILAE于2014年發(fā)布了癲癇的臨床實(shí)用性定義，提出診斷癲癇的條件是[9]：①至少兩次間隔>24 h的非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作；②1次非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作，在未來(lái)10年再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與兩次非誘發(fā)性發(fā)作再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)(至少60%)；③診斷某種癲癇綜合征。癲癇完整的診斷應(yīng)包括臨床診斷、EEG診斷和病因診斷，目前多依據(jù)癲癇綜合征類(lèi)型選擇抗癲癇藥物，如果癲癇綜合征診斷不明確，再根據(jù)癲癇發(fā)作類(lèi)型選擇藥物。也就是說(shuō)目前仍然是針對(duì)臨床表現(xiàn)層面對(duì)癲癇進(jìn)行診斷，往往忽視了癲癇的臨床異質(zhì)性問(wèn)題。癲癇病人無(wú)論在癥狀的嚴(yán)重程度、疾病的進(jìn)展速度還是對(duì)治療的反應(yīng)上都存在很大差異。而這就意味著靶點(diǎn)藥物可能只對(duì)其中一小部分病人有精準(zhǔn)的療效，最終這一小部分的有效性也終將被大部分的無(wú)效或者低效結(jié)果所淹沒(méi)。

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，針對(duì)癲癇已開(kāi)展了多種治療方案，可在不同情況下進(jìn)行優(yōu)化選擇或采取綜合性干預(yù)措施，重點(diǎn)是對(duì)疾病長(zhǎng)期全面的管理。目前癲癇治療的主要方案包括藥物治療、外科治療、生酮飲食及神經(jīng)調(diào)控治療等?？拱d癇藥物(AEDs)治療是目前癲癇治療中最主要的治療方案，常作為治療首選。但是目前研究狀況顯示,約1/3的病人在服用AEDs后仍然不能有效控制癲癇發(fā)作[10-12]，且多達(dá)50%的病人對(duì)AEDs產(chǎn)生不良反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致耐受和降低依從性[13]。治療效果差、副作用多、新藥的增效價(jià)值受限等問(wèn)題仍然十分顯著。藥物副作用包括神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)系統(tǒng)方面，影響生命質(zhì)量，甚至危及生命，而導(dǎo)致藥物副作用的最終原因很大程度上源于疾病相關(guān)的或者決定藥物代謝動(dòng)力學(xué)途徑的遺傳因素[14]。如丙戊酸鈉能導(dǎo)致POLG1基因突變致癲癇病人產(chǎn)生致死性肝衰竭[15]。外科治療是除藥物以外另一項(xiàng)最主要的治療方案，還需進(jìn)一步的研究探索[16-18]。但當(dāng)前的研究表明手術(shù)治療(主要應(yīng)用于兒童)，雖改善了有藥物抵抗的癲癇病兒1年緩解率，但也將不良事件(如手術(shù)相關(guān)的輕偏癱、感覺(jué)障礙及認(rèn)知缺損)的發(fā)生提高了數(shù)倍[19]。

2 精準(zhǔn)醫(yī)療

精準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)質(zhì)上就是“更精準(zhǔn)”的個(gè)體化醫(yī)療，是基于每位患病個(gè)體的臨床癥狀及相關(guān)的獨(dú)特基因?qū)W、生物學(xué)和病理生理學(xué)發(fā)生機(jī)制，實(shí)施個(gè)體化的靶向治療[1-2]。這將允許在無(wú)癥狀的臨床前階段識(shí)別和描述疾病過(guò)程，其中病理生理和分子機(jī)制異常先于明顯的臨床癥狀出現(xiàn)多年。由此，我們不難看出，精準(zhǔn)醫(yī)療更看重疾病病癥表型下更為深層的分子機(jī)制，這一分子機(jī)制在個(gè)體與個(gè)體之間很可能存在明顯的個(gè)體化差異。這與以往以癥狀為主來(lái)定義疾病這一傳統(tǒng)醫(yī)療理念相比，在認(rèn)識(shí)上已經(jīng)有了根本性的轉(zhuǎn)變。

目前，精準(zhǔn)醫(yī)療在癌癥領(lǐng)域已得到了很好的闡釋?zhuān)磳⒉±頇C(jī)制的治療研究從基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)移到臨床應(yīng)用上。各種靶向治療對(duì)不同腫瘤的療效表明，腫瘤學(xué)正在進(jìn)入一個(gè)基于腫瘤分子異常為特征或“標(biāo)志”的治療決策時(shí)代，而不是以腫瘤組織類(lèi)型或解剖來(lái)源部位為依據(jù)，進(jìn)而改善病人的預(yù)后和生活質(zhì)量[20]。然而在其他大多數(shù)治療領(lǐng)域，尤其在神經(jīng)病學(xué)方面，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目前仍未得以真正實(shí)現(xiàn)。

精確醫(yī)學(xué)的目標(biāo)是提供針對(duì)個(gè)體疾病分子層面的驅(qū)動(dòng)因素和機(jī)制的最佳靶向以及同步個(gè)體化干預(yù)[21]。而實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，需要最根本的3個(gè)層面的條件。首先，需要對(duì)該疾病的發(fā)病有綜合全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括遺傳因素(如致病基因和遺傳易患性基因)、環(huán)境因素及遺傳-環(huán)境交互因素；其次，需要對(duì)該疾病的致病病理生理過(guò)程有全面的掌握，并且具備高敏感性、高特異性的方法可以檢測(cè)到異常影像或生物標(biāo)志物等；再次，需要具備針對(duì)不同個(gè)體病理生理特點(diǎn)的個(gè)體化治療措施，從而真正地實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。

3 癲癇與精準(zhǔn)醫(yī)療

繼癌癥之后，癲癇成為最令人矚目的實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診療的領(lǐng)域之一，其基礎(chǔ)性或協(xié)同性原因包括：癲癇基因遺傳探索的快速進(jìn)展；神經(jīng)元興奮性引起的癲癇表型能通過(guò)體外模型模擬出來(lái)；良好的體內(nèi)外模型也推動(dòng)了針對(duì)基因定義癲癇亞型的藥物治療方面的發(fā)展；以及能通過(guò)低成本、高效益且簡(jiǎn)練的試驗(yàn)評(píng)估靶向治療的療效[1]。

傳統(tǒng)的遺傳學(xué)研究和最新的基因組學(xué)分析結(jié)果均明確表明了遺傳因素在癲癇患病風(fēng)險(xiǎn)中的重要作用[22]。在新一代測(cè)序技術(shù)出現(xiàn)之前，連鎖分析和靶向候選基因研究已經(jīng)鑒定出多種癲癇風(fēng)險(xiǎn)基因。如SOX5、UBA5基因是癲癇的相關(guān)基因[23]，KCNC1基因變異是導(dǎo)致進(jìn)行性肌陣攣癲癇(PME)的原因之一[24]。新一代測(cè)序儀也推動(dòng)了基因測(cè)序的快速發(fā)展，SCN1A(位于2q24.3)、PCDH7(位于4p15.1)、VRK2以及FANCL(位于2p16.1)等基因均被證實(shí)為癲癇相關(guān)基因[25-26]。此外，GABRB3、ALG13[27]、GRIN2A[28]、KCNT1[29]基因變異與癲癇腦病也有密不可分的關(guān)系。盡管這些發(fā)現(xiàn)代表了疾病病理生理學(xué)的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但這些基因在癲癇病人中也可能只占很小的比例。癲癇的分子遺傳學(xué)研究在開(kāi)始20多年后的今天，已經(jīng)進(jìn)入了迅速發(fā)展的階段。相信在不久的將來(lái)，一些重要的對(duì)癲癇有影響的遺傳危險(xiǎn)因素，將以相當(dāng)大的比例在個(gè)體中被識(shí)別出來(lái)。在致病機(jī)制方面，離子通道基因[6]及其他與復(fù)雜發(fā)育有關(guān)的基因正在不斷被識(shí)別，揭示其與調(diào)整細(xì)胞膜興奮性、神經(jīng)突觸可塑性、突觸前膜遞質(zhì)釋放、突觸后膜受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、細(xì)胞代謝等分子途徑方面存在關(guān)聯(lián)[30]。迄今為止涉及的基因組學(xué)分析進(jìn)一步表明，具有共同的潛在生物學(xué)原因或途徑的遺傳性癲癇會(huì)占有非常大的比例，基因變異檢測(cè)也將成為對(duì)癲癇病人以及家庭提供復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)咨詢(xún)、進(jìn)行分子特異性治療的關(guān)鍵技術(shù)[31]。除此之外，ENIGMA(Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis)計(jì)劃[32]將基因數(shù)據(jù)與大腦影像數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，MEADOR等[33]對(duì)奎尼丁治療KCNT1基因缺陷型癲癇研究等工作也體現(xiàn)了當(dāng)前大家對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療的認(rèn)可和踐行。

4 實(shí)現(xiàn)癲癇精準(zhǔn)診療的研究方向

目前已有癲癇精準(zhǔn)治療方面的臨床實(shí)踐，如最早的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷綜合征(SLC2A1基因突變)的生酮飲食精準(zhǔn)治療，以及應(yīng)用吡多辛(維生素B6)治療吡多辛依賴(lài)性癲癇(ALDH7A1基因突變)，此外還有KCNQ2、SCN2A、SCN8A基因變異癲癇的鈉離子通道阻滯劑治療，TSC1、TSC2基因變異型癲癇的雷帕霉素標(biāo)靶機(jī)制(mTOR)抑制劑治療等等，均與基因組學(xué)“大數(shù)據(jù)”的發(fā)展背景有一定的關(guān)系[34]。但目前仍然存在因?yàn)榘d癇廣泛的表型變異延誤診斷的問(wèn)題，希望能通過(guò)對(duì)癲癇病人進(jìn)行大規(guī)模的全面基因組檢測(cè)得以解決。

同時(shí)，誘發(fā)因素如腦卒中、腦外傷或腦腫瘤導(dǎo)致的癲癇，同樣也存在一定的遺傳易感因素，相較于非獲得性癲癇，對(duì)其進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療會(huì)更難。盡管對(duì)癲癇的危險(xiǎn)基因識(shí)別取得了一定的進(jìn)步，但精準(zhǔn)醫(yī)療仍依賴(lài)于對(duì)患病個(gè)體基因突變的精準(zhǔn)鑒定，而不是簡(jiǎn)單的判斷某個(gè)基因是否參與了人群中癲癇的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這將是面臨的更困難的挑戰(zhàn)。

因此癲癇領(lǐng)域的精準(zhǔn)診療還需要我們不斷的努力：如需要開(kāi)展表型和基因型明確的癲癇病人大型隊(duì)列研究，掌握癲癇不同突變基因的標(biāo)準(zhǔn)化功能特點(diǎn)以及突變頻率和突變類(lèi)型，基礎(chǔ)試驗(yàn)研究與臨床實(shí)踐相結(jié)合，以及方法學(xué)方面的更廣泛應(yīng)用[1]。為解決擴(kuò)大樣本量的問(wèn)題，多個(gè)組織已發(fā)出倡議，希望能盡可能地收集在不同地域和機(jī)構(gòu)產(chǎn)生的遺傳數(shù)據(jù)，并整合各醫(yī)療中心的臨床數(shù)據(jù)，將臨床數(shù)據(jù)與研究數(shù)據(jù)相結(jié)合，最終促進(jìn)新基因地發(fā)現(xiàn)及準(zhǔn)確解讀基因組。

總之，基因探索的快速發(fā)展、公認(rèn)致病突變的生物信息學(xué)優(yōu)先考慮模式及大規(guī)模的遺傳數(shù)據(jù)整合，作為癲癇精準(zhǔn)診療初始基礎(chǔ)的已知癲癇相關(guān)基因列表正在增長(zhǎng)，均使癲癇的精準(zhǔn)診療觸手可及。同時(shí)，隨著基因測(cè)序成本的下降、各種生物標(biāo)志物的出現(xiàn)、計(jì)算機(jī)計(jì)算能力的大幅提升、診療設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)的提升、精準(zhǔn)診斷技術(shù)的升級(jí)，普及“癲癇精準(zhǔn)診療”將指日可待。精準(zhǔn)診斷和治療的應(yīng)用對(duì)癲癇病人及其家庭具有倫理、法律和社會(huì)意義。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，我們的目標(biāo)就是在正確的劑量下向正確的病人提供正確的治療，而這并沒(méi)有像說(shuō)起來(lái)那么容易。對(duì)癲癇進(jìn)行精準(zhǔn)治療的系統(tǒng)方案應(yīng)該包括以下幾個(gè)方面：大樣本癲癇人群明確的表型或基因型特征；納入對(duì)照組和病例組的突變類(lèi)型和突變頻率；通過(guò)基因組學(xué)方面的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)工作確定新的靶向治療藥物后，啟動(dòng)精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。無(wú)論是臨床醫(yī)生、研究者還是癲癇病人，對(duì)癲癇未來(lái)的精準(zhǔn)醫(yī)療都充滿(mǎn)了期許。然而，我們必須面對(duì)實(shí)踐精準(zhǔn)醫(yī)療道路上的重重難關(guān)，諸如科學(xué)方法、財(cái)政和人力資本投入、管理合作等問(wèn)題，需要多地域、多機(jī)構(gòu)的臨床醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)和生物信息學(xué)等方面研究人員共同合作。