(青島大學附屬青島市立醫(yī)院神經(jīng)內科，山東 青島 266071)

在人類基因組項目啟動后的幾十年里，針對基因定義的疾病亞型進行靶向治療的理念已經(jīng)被廣泛推廣，但是尚未廣泛實現(xiàn)。而新一代基因測序的出現(xiàn)推動和引領了該理念新的一波浪潮，伴隨而來的還有一個新穎的名字—精準醫(yī)療?！熬珳梳t(yī)療”是考慮到個體異質性的預防和治療策略，尤其是在針對疾病的分子病理機制方面的精準治療，即提供“更精準”的個體化醫(yī)療(personalized medicine)方案[1]。隨著大規(guī)模生物數(shù)據(jù)庫(如人類基因組測序)的建立，描述病人個體特征的技術(如蛋白質組學、代謝組學、基因組學、多種細胞分析、甚至移動保健技術)以及分析大數(shù)據(jù)工具的發(fā)展，為精準醫(yī)療的廣泛應用創(chuàng)造了條件[2]。

癲癇是臨床上最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。流行病學調查顯示，目前全球有5 000余萬癲癇病人，而我國大約有900多萬癲癇病人。各年齡階段均可累及，兒童、老年是兩個發(fā)病的高峰年齡段[3]。癲癇的治療方法主要為藥物治療，對于藥物難治性癲癇，可以選擇神經(jīng)調控或手術治療，其中約有1/3病人服用抗癲癇藥物后仍存在多次癲癇發(fā)作的情況[4]。藥物控制效果差、副作用多以及新藥的增效受限等因素是目前癲癇病因診斷及治療的瓶頸，癲癇的精準醫(yī)療已成為全球關注和研究的熱點。本文綜合當前最新研究文獻及前沿報道，對癲癇的精準醫(yī)療做一闡述。

1 癲癇診療現(xiàn)況

癲癇的終生患病率為3%，是一種常見且嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病因主要是遺傳因素，其他因素還包括大腦多種代謝物結構和功能的紊亂、環(huán)境因素等[5]。癲癇不是單一的疾病實體，而是一種有著不同病因基礎、臨床表現(xiàn)各異，以反復癲癇發(fā)作為共同特征的慢性腦部疾病狀態(tài)[6]。2010年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)對1981年推出的癲癇發(fā)作分類進行了部分修訂，修訂版將部分性發(fā)作的名稱修正為局灶性發(fā)作,并建議取消對局灶性發(fā)作的進一步分類，代之以具體描述[7]。目前修訂后的癲癇發(fā)作類型主要有全面性發(fā)作、局灶性發(fā)作、發(fā)作類型不明型[8]，而現(xiàn)有的癲癇綜合征的分類仍沿用了1989年的癲癇和癲癇綜合征分類。既往癲癇診斷多分為3步：判斷是否癲癇，判斷癲癇類型，尋求癲癇病因。新的癲癇診療指南提倡將癲癇診斷分為5個步驟：判斷是否癲癇，判斷癲癇發(fā)作類型，判斷癲癇綜合征類型，尋求癲癇病因，確定殘障和共患病的情況。為增加臨床實踐診斷癲癇的可操作性，ILAE于2014年發(fā)布了癲癇的臨床實用性定義，提出診斷癲癇的條件是[9]：①至少兩次間隔>24 h的非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作；②1次非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作，在未來10年再發(fā)風險與兩次非誘發(fā)性發(fā)作再發(fā)風險相當(至少60%)；③診斷某種癲癇綜合征。癲癇完整的診斷應包括臨床診斷、EEG診斷和病因診斷，目前多依據(jù)癲癇綜合征類型選擇抗癲癇藥物，如果癲癇綜合征診斷不明確，再根據(jù)癲癇發(fā)作類型選擇藥物。也就是說目前仍然是針對臨床表現(xiàn)層面對癲癇進行診斷，往往忽視了癲癇的臨床異質性問題。癲癇病人無論在癥狀的嚴重程度、疾病的進展速度還是對治療的反應上都存在很大差異。而這就意味著靶點藥物可能只對其中一小部分病人有精準的療效，最終這一小部分的有效性也終將被大部分的無效或者低效結果所淹沒。

隨著醫(yī)學的進步，針對癲癇已開展了多種治療方案，可在不同情況下進行優(yōu)化選擇或采取綜合性干預措施，重點是對疾病長期全面的管理。目前癲癇治療的主要方案包括藥物治療、外科治療、生酮飲食及神經(jīng)調控治療等?？拱d癇藥物(AEDs)治療是目前癲癇治療中最主要的治療方案，常作為治療首選。但是目前研究狀況顯示,約1/3的病人在服用AEDs后仍然不能有效控制癲癇發(fā)作[10-12]，且多達50%的病人對AEDs產(chǎn)生不良反應，進而導致耐受和降低依從性[13]。治療效果差、副作用多、新藥的增效價值受限等問題仍然十分顯著。藥物副作用包括神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)系統(tǒng)方面，影響生命質量，甚至危及生命，而導致藥物副作用的最終原因很大程度上源于疾病相關的或者決定藥物代謝動力學途徑的遺傳因素[14]。如丙戊酸鈉能導致POLG1基因突變致癲癇病人產(chǎn)生致死性肝衰竭[15]。外科治療是除藥物以外另一項最主要的治療方案，還需進一步的研究探索[16-18]。但當前的研究表明手術治療(主要應用于兒童)，雖改善了有藥物抵抗的癲癇病兒1年緩解率，但也將不良事件(如手術相關的輕偏癱、感覺障礙及認知缺損)的發(fā)生提高了數(shù)倍[19]。

2 精準醫(yī)療

精準醫(yī)療實質上就是“更精準”的個體化醫(yī)療，是基于每位患病個體的臨床癥狀及相關的獨特基因學、生物學和病理生理學發(fā)生機制，實施個體化的靶向治療[1-2]。這將允許在無癥狀的臨床前階段識別和描述疾病過程，其中病理生理和分子機制異常先于明顯的臨床癥狀出現(xiàn)多年。由此，我們不難看出，精準醫(yī)療更看重疾病病癥表型下更為深層的分子機制，這一分子機制在個體與個體之間很可能存在明顯的個體化差異。這與以往以癥狀為主來定義疾病這一傳統(tǒng)醫(yī)療理念相比，在認識上已經(jīng)有了根本性的轉變。

目前，精準醫(yī)療在癌癥領域已得到了很好的闡釋，即將病理機制的治療研究從基礎研究轉移到臨床應用上。各種靶向治療對不同腫瘤的療效表明，腫瘤學正在進入一個基于腫瘤分子異常為特征或“標志”的治療決策時代，而不是以腫瘤組織類型或解剖來源部位為依據(jù)，進而改善病人的預后和生活質量[20]。然而在其他大多數(shù)治療領域，尤其在神經(jīng)病學方面，精準醫(yī)學目前仍未得以真正實現(xiàn)。

精確醫(yī)學的目標是提供針對個體疾病分子層面的驅動因素和機制的最佳靶向以及同步個體化干預[21]。而實現(xiàn)這一目標，需要最根本的3個層面的條件。首先，需要對該疾病的發(fā)病有綜合全面的風險評估，包括遺傳因素(如致病基因和遺傳易患性基因)、環(huán)境因素及遺傳-環(huán)境交互因素；其次，需要對該疾病的致病病理生理過程有全面的掌握，并且具備高敏感性、高特異性的方法可以檢測到異常影像或生物標志物等；再次，需要具備針對不同個體病理生理特點的個體化治療措施，從而真正地實現(xiàn)精準醫(yī)療。

3 癲癇與精準醫(yī)療

繼癌癥之后，癲癇成為最令人矚目的實現(xiàn)精準診療的領域之一，其基礎性或協(xié)同性原因包括：癲癇基因遺傳探索的快速進展；神經(jīng)元興奮性引起的癲癇表型能通過體外模型模擬出來；良好的體內外模型也推動了針對基因定義癲癇亞型的藥物治療方面的發(fā)展；以及能通過低成本、高效益且簡練的試驗評估靶向治療的療效[1]。

傳統(tǒng)的遺傳學研究和最新的基因組學分析結果均明確表明了遺傳因素在癲癇患病風險中的重要作用[22]。在新一代測序技術出現(xiàn)之前，連鎖分析和靶向候選基因研究已經(jīng)鑒定出多種癲癇風險基因。如SOX5、UBA5基因是癲癇的相關基因[23]，KCNC1基因變異是導致進行性肌陣攣癲癇(PME)的原因之一[24]。新一代測序儀也推動了基因測序的快速發(fā)展，SCN1A(位于2q24.3)、PCDH7(位于4p15.1)、VRK2以及FANCL(位于2p16.1)等基因均被證實為癲癇相關基因[25-26]。此外，GABRB3、ALG13[27]、GRIN2A[28]、KCNT1[29]基因變異與癲癇腦病也有密不可分的關系。盡管這些發(fā)現(xiàn)代表了疾病病理生理學的實質性進展，但這些基因在癲癇病人中也可能只占很小的比例。癲癇的分子遺傳學研究在開始20多年后的今天，已經(jīng)進入了迅速發(fā)展的階段。相信在不久的將來，一些重要的對癲癇有影響的遺傳危險因素，將以相當大的比例在個體中被識別出來。在致病機制方面，離子通道基因[6]及其他與復雜發(fā)育有關的基因正在不斷被識別，揭示其與調整細胞膜興奮性、神經(jīng)突觸可塑性、突觸前膜遞質釋放、突觸后膜受體、轉運蛋白、細胞代謝等分子途徑方面存在關聯(lián)[30]。迄今為止涉及的基因組學分析進一步表明，具有共同的潛在生物學原因或途徑的遺傳性癲癇會占有非常大的比例，基因變異檢測也將成為對癲癇病人以及家庭提供復發(fā)風險咨詢、進行分子特異性治療的關鍵技術[31]。除此之外，ENIGMA(Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis)計劃[32]將基因數(shù)據(jù)與大腦影像數(shù)據(jù)進行薈萃分析，MEADOR等[33]對奎尼丁治療KCNT1基因缺陷型癲癇研究等工作也體現(xiàn)了當前大家對精準醫(yī)療的認可和踐行。

4 實現(xiàn)癲癇精準診療的研究方向

目前已有癲癇精準治療方面的臨床實踐，如最早的葡萄糖轉運體缺陷綜合征(SLC2A1基因突變)的生酮飲食精準治療，以及應用吡多辛(維生素B6)治療吡多辛依賴性癲癇(ALDH7A1基因突變)，此外還有KCNQ2、SCN2A、SCN8A基因變異癲癇的鈉離子通道阻滯劑治療，TSC1、TSC2基因變異型癲癇的雷帕霉素標靶機制(mTOR)抑制劑治療等等，均與基因組學“大數(shù)據(jù)”的發(fā)展背景有一定的關系[34]。但目前仍然存在因為癲癇廣泛的表型變異延誤診斷的問題，希望能通過對癲癇病人進行大規(guī)模的全面基因組檢測得以解決。

同時，誘發(fā)因素如腦卒中、腦外傷或腦腫瘤導致的癲癇，同樣也存在一定的遺傳易感因素，相較于非獲得性癲癇，對其進行精準醫(yī)療會更難。盡管對癲癇的危險基因識別取得了一定的進步，但精準醫(yī)療仍依賴于對患病個體基因突變的精準鑒定，而不是簡單的判斷某個基因是否參與了人群中癲癇的發(fā)病風險，這將是面臨的更困難的挑戰(zhàn)。

因此癲癇領域的精準診療還需要我們不斷的努力：如需要開展表型和基因型明確的癲癇病人大型隊列研究，掌握癲癇不同突變基因的標準化功能特點以及突變頻率和突變類型，基礎試驗研究與臨床實踐相結合，以及方法學方面的更廣泛應用[1]。為解決擴大樣本量的問題，多個組織已發(fā)出倡議，希望能盡可能地收集在不同地域和機構產(chǎn)生的遺傳數(shù)據(jù)，并整合各醫(yī)療中心的臨床數(shù)據(jù)，將臨床數(shù)據(jù)與研究數(shù)據(jù)相結合，最終促進新基因地發(fā)現(xiàn)及準確解讀基因組。

總之，基因探索的快速發(fā)展、公認致病突變的生物信息學優(yōu)先考慮模式及大規(guī)模的遺傳數(shù)據(jù)整合，作為癲癇精準診療初始基礎的已知癲癇相關基因列表正在增長，均使癲癇的精準診療觸手可及。同時，隨著基因測序成本的下降、各種生物標志物的出現(xiàn)、計算機計算能力的大幅提升、診療設備標準的提升、精準診斷技術的升級，普及“癲癇精準診療”將指日可待。精準診斷和治療的應用對癲癇病人及其家庭具有倫理、法律和社會意義。簡單來說，我們的目標就是在正確的劑量下向正確的病人提供正確的治療，而這并沒有像說起來那么容易。對癲癇進行精準治療的系統(tǒng)方案應該包括以下幾個方面：大樣本癲癇人群明確的表型或基因型特征；納入對照組和病例組的突變類型和突變頻率；通過基因組學方面的基礎實驗工作確定新的靶向治療藥物后，啟動精心設計的臨床試驗。無論是臨床醫(yī)生、研究者還是癲癇病人，對癲癇未來的精準醫(yī)療都充滿了期許。然而，我們必須面對實踐精準醫(yī)療道路上的重重難關，諸如科學方法、財政和人力資本投入、管理合作等問題，需要多地域、多機構的臨床醫(yī)學、遺傳學和生物信息學等方面研究人員共同合作。