李冰，呂海琳，高兆麗，馬成俊

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（青島）泌尿內(nèi)科，山東青島 266000

上皮細胞不僅僅是人體皮膚，還包括人體各腔道表層的細胞，上皮細胞的位置不同，發(fā)揮的作用也不相同，可以分為保護、吸收、分泌以及排泄，發(fā)揮不同的作用，需要的細胞層數(shù)不盡相同，同樣，上皮細胞的位置不同，為了適應(yīng)位置所以會有不同的形狀。間充質(zhì)細胞是含有線粒體，高爾基體以及少量核糖體的分化程度很低的細胞。腎間質(zhì)纖維化是細胞經(jīng)過各種作用發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，造成纖維化，腎間質(zhì)纖維化是腎疾病的病理反應(yīng)，并且與患者病情的嚴重程度關(guān)系密切，而腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化（EMT）與腎間質(zhì)纖維化也具有重要的關(guān)系，該文從初期轉(zhuǎn)分化、轉(zhuǎn)分化的病理分析、腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化的標志、影響轉(zhuǎn)分化的因素、轉(zhuǎn)分化的機制5各層面縱膈討論腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化與腎間質(zhì)纖維化的關(guān)系，報道如下。

1 初期轉(zhuǎn)分化

上皮細胞是位于皮膚表層的細胞，具有保護、防御的作用，在胚胎發(fā)育階段，上皮細胞就會形成，是組織、細胞之一，是脊椎動物的外部表型。上皮細胞是固定不動的細胞，而間充質(zhì)細胞可以發(fā)生遷移，間充質(zhì)細胞能夠分化成上皮細胞[1]。細胞的極性、纖維的組合、信息的傳遞以及腎間質(zhì)纖維化等均與上皮細胞與間充質(zhì)細胞的特定轉(zhuǎn)化有關(guān)，在發(fā)育過程中，不能轉(zhuǎn)化成間充質(zhì)細胞的上皮細胞則會凋亡。

2 轉(zhuǎn)分化的病理分析

1995年，Struze等人研究發(fā)現(xiàn)，腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化與腎間質(zhì)纖維化具有一定的聯(lián)系。在Struze等人的研究中，選擇FSP（抗成纖維細胞特異蛋白）作為分子探針，通過FSP分子探針的特異性結(jié)合檢測不同狀態(tài)的腎臟中纖維化細胞的數(shù)量和分布。實驗選擇小白鼠作為實驗對象，研究結(jié)果顯示，正常的小白鼠體內(nèi)腎臟纖維化程度低，并且FSP-1陽性細胞含量較少，而在患有TBM（抗腎小管基底膜?。┘膊〉男“资篌w內(nèi)則發(fā)現(xiàn)腎臟纖維化程度較高，并且FSP-1陽性細胞含量較多[2]?？鼓I小管基底膜病是一種腎臟炎癥，因此可以推測，腎臟疾病中腎小管細胞轉(zhuǎn)化成FSP-1陽性細胞與上皮細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化有關(guān)。

3 腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化的標志

臨床上腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化具有明顯的標志，主要可以分為以下幾個方面。

3.1 上皮細胞極性消失

上皮細胞具有細胞極性，上皮細胞通過細胞底部的板層素、IV型膠原固定于腎臟基底膜上，同時，上皮細胞的頂部有高爾基體，上皮細胞頂端與基底分布不同，因此具有端-基極性，當上皮細胞轉(zhuǎn)化成纖維細胞時這種細胞極性就會消失，因此，上皮細胞極性消失表明上皮細胞轉(zhuǎn)化成纖維細胞。

3.2 細胞間質(zhì)連接松散

正常的上皮細胞與其他細胞是緊密連接的，在腎臟中，腎臟上皮細胞與周圍細胞緊密連接，成為有功能的腎臟，上皮細胞與周圍細胞連接主要靠CAMs（細胞間黏附分子），腎臟中上皮細胞的細胞極性、結(jié)構(gòu)完整性和細胞功能性等與CAMs和腎臟基底膜有關(guān)，只有當CAMs和腎臟基底膜保持完整時，腎臟上皮細胞才能保持活性，不會發(fā)生轉(zhuǎn)化，當腎臟上皮細胞受到轉(zhuǎn)化生長因子的誘導(dǎo)時，CAMs的表達受到抑制、腎臟基底膜發(fā)生斷裂，從而造成腎臟上皮細胞無法與周圍細胞連接，因此，細胞間的緊密連接消失是腎臟上皮細胞轉(zhuǎn)分化的標志[3]。

3.3 波形纖維蛋白得到表達

腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化時，細胞骨架發(fā)生變化，上皮細胞轉(zhuǎn)化成間充質(zhì)細胞細胞骨架肌動蛋白微絲發(fā)生重組，與細胞特異性有關(guān)的中間纖維蛋白消失，而波形蛋白（Vimentin）出現(xiàn)，波形蛋白是轉(zhuǎn)分化后的中間纖維，與腎間質(zhì)纖維化有關(guān)，纖維化細胞的形態(tài)維持和移動功能與波形蛋白有關(guān)，當上皮細胞轉(zhuǎn)化成間充質(zhì)細胞時波形蛋白含量增加，因此，波形纖維蛋白得到表達是腎臟上皮細胞轉(zhuǎn)分化的標志[4]。

3.4 平滑肌肌動蛋白得到表達

正常組織、細胞被纖維化以后會發(fā)育成成纖維細胞，成纖維細胞與被纖維化的細胞不同，是由被纖維化的細胞分化、生長發(fā)育而來，其生長速度較之前有所增加，成纖維細胞是纖維細胞變成肌成纖維細胞的中間轉(zhuǎn)換體，纖維化細胞變成成纖維細胞進而分化成肌成纖維細胞，肌成纖維細胞能夠在腎臟中表達SMA（平滑肌肌動蛋白），與平滑肌細胞具有相同的結(jié)構(gòu)特征、相似的功能，在未激活的成纖維細胞中不會發(fā)生SMA表達，SMA表達只存在于激活的成纖維細胞中，因此，平滑肌肌動蛋白得到表達是腎臟上皮細胞轉(zhuǎn)分化的標志[5-6]。

4 影響轉(zhuǎn)分化的因素

研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)分化同其他生物化學(xué)反應(yīng)一樣，受到體內(nèi)某些因子的促進或抑制。文獻報道稱，轉(zhuǎn)化生長因子、肝細胞生長因子等因子與腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化有關(guān)，能夠誘導(dǎo)腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化，可以導(dǎo)致細胞纖維化[7]。

轉(zhuǎn)化生長因子研究表明，轉(zhuǎn)化生長因子作用于腎小管上皮細胞，生長因子含量越多，對腎小管上皮細胞的作用越強，平滑肌肌動蛋白表達越強、含量越多；同時，CAMs的表達會減弱，含量會降低，當轉(zhuǎn)化生長因子的濃度達到50 ng/mL，并且持續(xù)時間達到6 d時，分泌CAMs的細胞消失不見；相關(guān)研究學(xué)者還發(fā)現(xiàn)IL-1誘發(fā)TEMT需要依賴轉(zhuǎn)化生長因子，使用轉(zhuǎn)化生長因子拮抗劑能夠抑制誘發(fā)的發(fā)生，同時，使用IL-1拮抗劑同樣也能夠抑制誘發(fā)的發(fā)生。Okada等研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，EGF（表皮生長因子）具有和轉(zhuǎn)化生長因子相類似的作用，并且表皮生長因子與轉(zhuǎn)化生長因子二者可以協(xié)同作用，聯(lián)合使用的作用效果較單一因子的誘導(dǎo)作用更強，影響轉(zhuǎn)分化，發(fā)揮強效誘導(dǎo)作用[8-9]。

5 轉(zhuǎn)分化的機制

臨床上對于轉(zhuǎn)分化的全面機制研究尚未完全清楚，研究發(fā)現(xiàn)多種細胞因子對腎間質(zhì)纖維化均有作用，其中轉(zhuǎn)化生長因子的誘導(dǎo)作用是最重要的作用機制。腎小管上皮細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以經(jīng)由轉(zhuǎn)化生長因子激活，例如絲裂原激活蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、鳥苷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等。轉(zhuǎn)化生長因子受體分為I型、Ⅱ型、Ⅲ型，Ⅲ型受體沒有活性，不參與作用，轉(zhuǎn)化生長因子與I型受體、Ⅱ型受體結(jié)合能夠介導(dǎo)不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[10]。

6 討論

上皮細胞不僅僅是人體皮膚，還包括人體各腔道表層的細胞，上皮細胞的位置不同，發(fā)揮的作用也不相同，可以分為保護、吸收、分泌以及排泄，發(fā)揮不同的作用，需要的細胞層數(shù)不盡相同，同樣，上皮細胞的位置不同，為了適應(yīng)位置所以會有不同的形狀。間充質(zhì)細胞是含有線粒體，高爾基體以及少量核糖體的分化程度很低的細胞。腎間質(zhì)纖維化是細胞經(jīng)過各種作用發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，造成纖維化，腎間質(zhì)纖維化是腎疾病的病理反應(yīng)，造成腎間質(zhì)纖維化發(fā)生的原因大體可以分為以下幾個方面：①動脈性腎硬化，動脈性腎硬化發(fā)生的原因同動脈粥樣硬化類似，只是發(fā)生位置不同，動脈性腎應(yīng)該可造成患者發(fā)生腎間質(zhì)纖維化；②良性腎硬化，良性腎硬化常見于老年人，高血壓性血管疾病以及腎小球內(nèi)高血壓都會造成患者腎小球損傷，從而導(dǎo)致腎硬化；③惡性腎硬化，良性腎硬化病情加重或血壓急劇升高引起的血管壁損傷均會造成惡性腎硬化[11]。以上三種情況都可以造成患者發(fā)生腎間質(zhì)纖維化。預(yù)防腎間質(zhì)纖維化需要從飲食上進行調(diào)養(yǎng)，生活要有規(guī)律，注意勞逸結(jié)合。

相對于轉(zhuǎn)分化的機制、原因，患者更關(guān)心的是能否治愈，醫(yī)生更關(guān)心的是如何預(yù)防、如何治療，如何降低患者的痛苦，達到患者的要求。Yang等研究者研究發(fā)現(xiàn)，BMP-7和HGF，即內(nèi)源性的因子骨形成蛋白-7和肝細胞生長因子可以阻斷EMT，從而抑制腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生；S.HW、Li等研究者發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ抑制劑、Rock抑制物以及ILK抑制物均能夠降低轉(zhuǎn)分化、抑制腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。其中ILK抑制物參與轉(zhuǎn)分化生長因子誘導(dǎo)的過程，通過抑制誘導(dǎo)過程中某一步驟達到抑制轉(zhuǎn)分化、預(yù)防腎間質(zhì)纖維化的目的[12-13]。以上幾種方法均可以有效的干預(yù)腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化，降低腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。