盧如玲，古子娟，袁 爍

1廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；2廣州中醫(yī)藥大學

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育齡期女性多見的內(nèi)分泌疾病，臨床主要以高雄激素血癥、持續(xù)無排卵、卵巢呈多囊樣改變?yōu)樘卣鳎?］。常伴有胰島素抵抗、肥胖、糖脂代謝紊亂等，是心腦血管意外、糖尿病和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的危險因素?，F(xiàn)代中醫(yī)從腎、肝、脾3臟(腎虛為主)闡述其病因病機，肝腎虧虛，天癸不至，脾虛痰濕內(nèi)蘊而致沖任氣機不暢，瘀血停滯，沖任失調(diào)，女子胞藏泄失司而發(fā)本?。?］。因此，歷代醫(yī)家多從腎論治本病，以補腎填精為本，標本兼治，最終達到改善生活質(zhì)量，調(diào)經(jīng)助孕的目的。西醫(yī)治療本病主要采用口服避孕藥調(diào)整月經(jīng)周期，口服達英-35、屈螺酮抗雄激素，二甲雙胍、羅格列酮改善胰島素抵抗，口服克羅米芬、促性腺激素、來曲唑促進排卵［3］。本研究采取Meta分析的方法，對補腎中藥聯(lián)合達英-35治療PCOS的療效進行評價，以期為臨床用藥提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 納入補腎中藥與達英-35治療PCOS的隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法，語言限定為中、英文。符合PCOS診斷標準的患者，參照第8版《婦產(chǎn)科學》［1］和2003年鹿特丹國際會議修訂的PCOS診斷標準［4］：1)稀發(fā)排卵或無排卵；2)雄激素過高的臨床癥狀或高雄激素血癥；3)卵巢多囊樣改變：B超顯示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑為2～9 mm的卵泡≥12個，或卵巢體積≥10cm3。具備上述任何2項，即可診斷。

1.2 排除標準 排除：1)合并其他內(nèi)分泌疾病；2)近3個月內(nèi)應用過激素類藥物；3)合并其他嚴重的心肝腦腎等疾??；4)具有其他引起排卵障礙的疾病如：高催乳素血癥、卵巢早衰、垂體或下丘腦腫瘤；5)不能耐受達英-35者。

1.3 文獻檢索策略 采用計算機檢索知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、Pubmed、The cochrane library、The web of science 等中、英文數(shù)據(jù)庫近年來關于補腎中藥聯(lián)合達英-35治療PCOS的RCT(檢索時間均由建庫—2017年2月)，中文檢索詞為“達英-35”“炔雌醇環(huán)丙孕酮”“中藥”“多囊卵巢綜合征”“隨機”等，英文檢索詞為“Ethinylestradiol cyproterone”“Traditional Chinese medicine”“Polycystic ovarian syndrome”“Random”等。

1.4 干預措施與結(jié)局指標 治療組為補腎中藥聯(lián)合達英-35，對照組為單用達英-35的直接比較，或在相同的治療基礎上，治療組聯(lián)用補腎中藥與達英-35，對照組單用達英-35。結(jié)局指標包括：1)總有效率，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］擬定。痊愈：治療后月經(jīng)恢復正常周期，基礎體溫持續(xù)3個月雙相或受孕；顯效：治療后月經(jīng)周期基本正常(40天之內(nèi))，內(nèi)分泌指標有改善；有效：治療后3個月內(nèi)月經(jīng)來潮1次；無效：治療后月經(jīng)無明顯改善，內(nèi)分泌指標無改善。2)性激素水平，包含促黃體生成素(LH)，LH/FSH，睪酮(T)。3)妊娠率。4)不良反應。

1.5 文獻篩選與質(zhì)量評價 由兩名研究者交叉篩選核對納入文獻，對有分歧者，可討論或經(jīng)第三方裁定。采用Note Express軟件管理文獻，首先閱讀文題和摘要進行初篩，再進一步通過閱讀全文篩選試驗性文獻，確定是否納入，并對納入的RCT進行方法學質(zhì)量評價。

1.6 資料提取與分析 根據(jù)事先設計好的資料提取表，將數(shù)據(jù)提取至Excel表格中進行管理，數(shù)據(jù)提取包括：1)第一作者，發(fā)表年份，總病例數(shù)；2)干預措施：藥物名稱；3)研究結(jié)果：總有效率；性激素水平，包含 LH，LH/FSH，T，妊娠率，不良反應等。

1.7 統(tǒng)計學方法 利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。二分類變量采取比值比(OR)及其95%CI表示療效分析統(tǒng)計量。連續(xù)性變量采取加權均數(shù)差(MD)及其 95%CI表示療效分析統(tǒng)計量。對各納入研究進行異質(zhì)性檢驗，研究間異質(zhì)性采用 χ2檢驗，當P＞0.10，I2≤50%，采用固定效應模型進行Meta分析，反之則采用隨機效應模型進行分析。如數(shù)據(jù)無法歸并，可采用描述性分析。是否存在發(fā)表偏倚采取“漏斗圖”判斷。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫檢索出相關文獻共435篇，其中66篇為英文文獻，按照納入和排除標準篩選后共納入文獻22篇，均為中文隨機對照試驗，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 最終納入文獻22篇［6-27］，共1 676例患者，其中補腎中藥聯(lián)合達英-35治療組843例，單用達英-35對照組833例，其中，11篇文獻研究了總有效率，21篇文獻研究了雄激素水平，18篇文獻研究了促黃體生成素水平，12文獻篇研究了LH/FSH比值，8篇文獻研究了妊娠率。納入研究的基本特性及Jadad評分，見表1。

2.3 文獻質(zhì)量 納入研究的方法學質(zhì)量評價均參考Jadad［28］評分標準進行評分，見表1。并根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的評價方法應用統(tǒng)一的評價表對所納入的研究進行方法學質(zhì)量評價［29］，見表 2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的質(zhì)量評價

2.4 M et a分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 共納入11篇文獻。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示2組比較差異有統(tǒng)計學意義［OR=4.22，95%CI(2.86，6.23)，P＜0.00001］，補腎中藥聯(lián)合達英-35治療PCOS的總有效率高于單用達英-35組，見圖2。

2.4.2 雄激素水平 共納入21篇文獻。各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=99%)，采用隨機效應模型合并，結(jié)果顯示2組間差異具有統(tǒng)計學意義［MD=-0.45，95%CI(-0.67，-0.22)，P＜0.0001］，補腎中藥聯(lián)合達英-35降低雄激素水平效果更優(yōu)，見圖3。

2.4.3 促黃體生成素水平 納入18篇文獻。各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=98%)，采用隨機效應模型合并，結(jié)果顯示2組比較差異有統(tǒng)計學意義［MD=-1.84，95%CI(-1.98，-1.70)，P＜0.00001］，補腎中藥聯(lián)合達英-35組降低促黃體生成素水平效果更優(yōu)，見圖4。

圖2 補腎中藥聯(lián)合達英-35治療PCO S總有效率的M et a分析

圖3 補腎中藥聯(lián)合達英-35治療PCO S雄激素水平的M et a分析

圖4 補腎中藥聯(lián)合達英-35治療PCO S促黃體生成素水平的M et a分析

2.4.4 LH/FSH 共納入12篇文獻。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=93%)，采用隨機效應模型合并，結(jié)果提示2組比較差異有統(tǒng)計學意義［MD=-0.25，95%CI(-0.44，-0.06)，P=0.009］，補腎中藥聯(lián)合達英-35組降低LH/FSH比值效果更優(yōu)，見圖5。

2.4.5 妊娠率 共納入8篇文獻。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.54，I2=0%)，采用固定效應模型合并，結(jié)果顯示2組比較差異有統(tǒng)計學意義［OR=3.34，95%CI(2.23，5.02)，P＜0.00001］，補腎中藥聯(lián)用達英-35組提高妊娠率療效更優(yōu)，見圖6。

圖5 補腎中藥聯(lián)合達英-35治療PCO S LH/FSH的M et a分析

圖6 補腎中藥聯(lián)合達英-35治療PCO S妊娠率的M et a分析

2.4.6 不良反應 2篇文獻分析了納入研究在治療過程中出現(xiàn)的不良事件，包括頭痛頭暈，乳房脹痛，納差，輕度肝功能異常，上述不良反應在停藥及對癥處理后均恢復正常。

2.5 發(fā)表偏倚 對補腎中藥聯(lián)合達英-35治療PCOS總有效率方面的11項研究進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示散點分布左右不對稱，說明可能存在發(fā)表偏倚可能性較大，見圖7。

圖7 補腎中藥聯(lián)合達英-35治療PCO S總有效率漏斗圖

3 討論

PCOS治療方法多樣，治療目的主要在于降低LH及雄激素水平，抑制過多的LH刺激卵泡膜細胞，卵巢間質(zhì)產(chǎn)生過多的雄激素，解除卵巢內(nèi)高雄激素對卵泡成熟的抑制。達英-35是一種口服避孕藥(含2 mg醋酸環(huán)丙孕酮和0.035 mg炔雌醇)，通過抗性腺效應抑制垂體分泌促性腺激素特別是促黃體生成素的分泌。其作用機制是競爭雙氫睪酮受體，抑制5α-還原酶活性，從而抑制促性腺激素的分泌，其中乙炔雌二醇可刺激肝臟性激素結(jié)合球蛋白合成增加，降低游離睪酮水平［29］。

祖國醫(yī)學雖無PCOS之名，按其臨床表現(xiàn)，中醫(yī)闡述散見于“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“崩漏”“癥瘕”“不孕”等病證。中醫(yī)認為精藏于腎，腎為“封藏之本”，主人體生長發(fā)育和生殖?！陡登嘀髋啤分幸嘤杏涊d：“經(jīng)水出諸腎?！甭炎邮悄I所藏之陰精，卵泡發(fā)育有賴于腎精的充盈，腎精包含先天之精和后天之精。另外，腎陽是卵泡生長和順利排出的內(nèi)部推動力，腎精虧虛，氣血不足，沖任乏源，胞脈失養(yǎng)，故難致卵泡成熟。因此，卵泡的發(fā)育、成熟及排出與腎臟密切相關［30］。

目前許多學者對PCOS的病因病機及治法治則進行深入探究和思索，使得中醫(yī)藥在PCOS治療中發(fā)揮獨特作用。相關研究顯示［31］，補腎中藥聯(lián)用可提高下丘腦-垂體-卵巢性腺軸的功能，改善內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機能。有研究表明［32］補腎陰中藥如熟地黃、生地黃、墨旱蓮、黃精、女貞子等聯(lián)合使用能明顯降低血液中胰島素、雄激素水平，增加排卵率及受孕率，推斷此類藥物能夠調(diào)節(jié)性腺軸或可能含有植物雌激素效果。

本研究對補腎中藥聯(lián)用達英-35治療PCOS的臨床療效進行系統(tǒng)評價，Meta分析結(jié)果顯示：對比單純西藥組，補腎中藥聯(lián)合達英-35治療PCOS能明顯改善性激素水平，提高總有效率和妊娠率，且不良反應少，提示補腎中藥聯(lián)合達英-35治療PCOS是一種較安全有效的方法。但由于本研究缺乏標準化、高質(zhì)量的RCT，且可能存在發(fā)表偏倚，期望更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT，以作進一步驗證。

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