唐 靜，許娟娟

0 引言

皮膚的藥物不良反應(yīng)(Cutaneous adverse drug reactions，CADR)包括輕度斑丘疹的皮疹(Mild maculopapular exanthems，MPE)，固定性藥疹(Fixed drug eruption，F(xiàn)DE)，史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson Syndrome，SJS)，中毒性表皮壞死松解癥(Toxic epidermal necrolysis，TEN)，藥物反應(yīng)與嗜酸性粒細(xì)胞、全身癥狀(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)和急性全身發(fā)疹樣膿皰癥(Acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)等[1]。依托考昔(Etoricoxib)是一種高選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑，COX-2主要參與前列腺素的產(chǎn)生，而前列腺素可引起疼痛、炎癥和發(fā)熱等，依托考昔因其良好的止痛療效、高抗炎活性、較低的胃腸道刺激性，以及對(duì)COX-2/COX-1的高選擇性，在臨床應(yīng)用日益廣泛。筆者對(duì)依托考昔所致的皮膚不良反應(yīng)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

以“依托考昔”、“不良反應(yīng)”、“皮膚不良反應(yīng)”、“藥疹”為中文關(guān)鍵詞，以“etoricoxib”、“drug adverse reaction”、“cutaneous adverse drug reactions(CADR)”、“drug eruption”為英文主題詞，分別檢索CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EMBase數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間范圍為從建庫(kù)至2016年12月。利用Excel軟件對(duì)入選的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，包括性別、年齡、原患疾病、藥物過(guò)敏史、給藥劑量、臨床表現(xiàn)、出現(xiàn)時(shí)間等方面。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況 通過(guò)檢索共獲得文獻(xiàn)14篇，其中中文文獻(xiàn)3篇，英文文獻(xiàn)11篇，共得到有效病例15例。其中，男6例(40%)，女9例(60%)；平均年齡(52.8±11.74)歲，最小31歲，最大69歲，具體情況見(jiàn)表1。

2.2 CADR類(lèi)型 依托考昔出現(xiàn)的CADR以FDE(7例)、TEN(3例)為主，還有AGEP(1例)、麻疹樣藥疹(2例)、全身嚴(yán)重脫屑性藥疹(1例)，有1例為T(mén)EN合并SJS，嚴(yán)重CADR比例較高。見(jiàn)表2。

表1 依托考昔CADR患者的年齡和性別分布

表2 依托考昔不良反應(yīng)病例基本情況

續(xù)表

2.3 CADR與原患疾病、藥物過(guò)敏史 本研究的病例中，以痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)病患者居多，均能遵照適應(yīng)證用藥。其中，有3例有藥物過(guò)敏史，具體藥物均未提及，有4例無(wú)藥物過(guò)敏史，余下病例均未提到是否有藥物過(guò)敏史。有2例對(duì)NSAIDs藥物有過(guò)敏史，另有2例曾經(jīng)使用過(guò)NSAIDs藥物不過(guò)敏，使用依托考昔后過(guò)敏。從表2中可以看出，無(wú)藥物過(guò)敏史的患者使用依托考昔后有一定幾率發(fā)生CADR，而有使用NSAIDs過(guò)敏的患者，CADR發(fā)生率較高。Dona等[16]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)NSAIDs過(guò)敏的患者，有1/4的患者對(duì)COX-2抑制劑不耐受，易出現(xiàn)過(guò)敏現(xiàn)象。藥師可以根據(jù)藥物過(guò)敏史，對(duì)此類(lèi)不良反應(yīng)給予重視。

2.4 用藥情況 依托考昔說(shuō)明書(shū)關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎推薦劑量為30 mg每日1次，病情不能緩解可增加至60 mg每日1次；急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎推薦劑量為120 mg每日1次，最長(zhǎng)使用8 d。從給藥劑量看，本研究中，除3例未注明使用劑量，余下12例每日使用劑量在30～90 mg之間；從給藥頻次看，7例未注明給藥頻次，1例給藥劑量為60 mg每日2次，與說(shuō)明書(shū)規(guī)定不符，余下均為每日給藥1次；有6例在常規(guī)用法用量和規(guī)范用藥的情況下出現(xiàn)了CADR不良反應(yīng)。有6例患者有合并用藥情況，均在發(fā)生CADR后給予了停藥措施，合并用藥是否會(huì)增加CADR的發(fā)生，有待進(jìn)一步探討。

2.5 CADR發(fā)生時(shí)間分布 依托考昔CADR最快發(fā)生時(shí)間在用藥20 min后，最遲為連續(xù)服藥6周后，CADR發(fā)生時(shí)間跨度較大，為臨床的判斷增加了難度，應(yīng)引起臨床醫(yī)藥人員的高度重視。

2.6 不良反應(yīng)預(yù)后 依托考昔引起的不良反應(yīng)以嚴(yán)重的居多，對(duì)原患疾病都造成一定影響，在不同程度上導(dǎo)致患者住院或增加了住院天數(shù)，且因CADR引起皮膚受累部位的色素沉著現(xiàn)象需要3個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間才能緩解。

3 討論

藥物引起的皮膚不良反應(yīng)是藥物不良反應(yīng)的一種，此類(lèi)CADR以抗癲癇藥卡馬西平、苯妥英鈉，痛風(fēng)藥別嘌呤醇、NSAIDs、表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑、抗生素類(lèi)等藥物的相關(guān)報(bào)道較多。

3.1 依托考昔導(dǎo)致CADR的臨床特點(diǎn)和治療 從筆者收集的關(guān)于依托考昔CADR的信息源看，我國(guó)報(bào)道的文獻(xiàn)資料較少且以近2年報(bào)道為主，國(guó)外報(bào)道較多，這可能與其在2013年在我國(guó)獲得批準(zhǔn)文號(hào)，臨床使用逐漸增多，CADR逐漸顯現(xiàn)有關(guān)。

在依托考昔引發(fā)的CADR中，以50歲以上中老年居多，這可能與中老年患者關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)發(fā)病率較高，依托考昔使用率增高，同時(shí)中老年人代謝水平降低，造成藥物的蓄積作用有關(guān)；從性別分布上看，女性略多于男性，由于本研究納入的病例數(shù)不多，性別對(duì)CADR的影響需進(jìn)一步的觀察。

本研究中，F(xiàn)DE的發(fā)病常以皮膚瘙癢、出現(xiàn)紅斑起病較多，以四肢、生殖器部位出現(xiàn)頻率較高，有2例再次服用后在相同部位再次發(fā)生類(lèi)似癥狀。TEN疾病臨床表現(xiàn)為表皮大片脫落，臨床上常認(rèn)為T(mén)EN和SJS是同一種疾病的不同表現(xiàn)形式，皮膚脫落大于體表面積30%為T(mén)EN，少于10%為SJS，介于10%～30%者為SJS與TEN共存[17]，本研究中，除了皮膚變化，還常伴有發(fā)熱、口腔黏膜侵蝕樣疼痛等癥狀，且疾病進(jìn)展較快。

本研究中依托考昔導(dǎo)致的FDE的治療，以抗過(guò)敏藥、類(lèi)固醇藥治療為主，輔以外用制劑。TEN疾病的治療較為復(fù)雜，以抗過(guò)敏、抗感染治療、激素治療為主，同時(shí)配合營(yíng)養(yǎng)支持、皮膚護(hù)理等方法，其中激素沖擊治療尚存在爭(zhēng)議，有研究發(fā)現(xiàn),沖擊治療除非在大面積皮膚損害發(fā)生之前使用，否則可能增加膿毒血癥并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

3.2 依托考昔引起CADR的發(fā)生機(jī)制 固定性藥疹以每次發(fā)病常于相同部位出現(xiàn)皮損為特征，再次服用同類(lèi)藥物后于相同部位再發(fā)皮損，皮損逐漸增多，癥狀逐漸加重。Andrade等[19]研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs易引發(fā)固定性藥疹，在依托考昔引起的大泡性FDE患者中，CD8+T細(xì)胞是主要的效應(yīng)性T細(xì)胞[20]，CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞浸潤(rùn)較少。TEN病原學(xué)尚不清楚，可能與藥物誘導(dǎo)的免疫機(jī)制有關(guān)，CD8+T細(xì)胞、細(xì)胞凋亡因子FasL、顆粒溶素是影響TEN疾病的關(guān)鍵物質(zhì)，有研究顯示，在TEN的早期，藥物活性代謝產(chǎn)物對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞有直接細(xì)胞毒性作用，會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)CD2+濃度升高，T細(xì)胞活化，細(xì)胞毒性T細(xì)胞使自身淋巴細(xì)胞或皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生死亡，進(jìn)而損傷相應(yīng)細(xì)胞的活性，但其具體的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究[21]。

3.3 依托考昔CADR與基因多態(tài)性 近年的研究證實(shí)，一些過(guò)敏性疾病人群可能與FCER1A、FCER1B、FCER1G、HDC、DAO、HNMT等基因多態(tài)性存在聯(lián)系，這些優(yōu)勢(shì)基因會(huì)對(duì)IgE受體和組胺代謝酶主導(dǎo)的信號(hào)通路造成影響[22]，從而增加了部分人群對(duì)藥物的敏感性。本文中依托考昔CADR與HLA基因、白三烯相關(guān)基因、嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)基因以及與代謝相關(guān)酶的基因多態(tài)性有關(guān)，不同人群HLA等位基因的多態(tài)性及表型決定了不同藥物所致的皮膚損傷，Yang等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)漢族人群中，HLA-B*15∶02、HLA-B*58∶01、HLA-B*59∶01和HLA-B*13∶01與皮膚不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)；而HLA、IKZF1基因多態(tài)性可能與TEN的發(fā)病有關(guān)[23]。

3.4 臨床用藥注意事項(xiàng) 英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)在2016年10月發(fā)布藥品安全提示信息稱(chēng)，依托考昔使用的風(fēng)險(xiǎn)包括：增加冠狀動(dòng)脈和血栓形成事件、心力衰竭、高血壓以及水腫(與安慰劑和一些非甾體抗炎藥相比)，其他需要考慮的重要風(fēng)險(xiǎn)還包括對(duì)胃腸風(fēng)險(xiǎn)。

依托考昔屬于上市不久的新藥，在我國(guó)人群的應(yīng)用中，可能存在未知的風(fēng)險(xiǎn)，需要對(duì)此給予重視。該藥在使用過(guò)程中，要詢(xún)問(wèn)患者是否有藥物過(guò)敏史，特別是對(duì)有NSAIDs類(lèi)過(guò)敏史的患者，在用藥過(guò)程中應(yīng)特別注意是否存在發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，臨床藥師應(yīng)了解該藥常見(jiàn)、罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，在使用過(guò)程中要注意觀察、監(jiān)測(cè)，尤其是對(duì)中老年患者。

4 小結(jié)

CADR臨床表現(xiàn)類(lèi)型及特點(diǎn)多、致病機(jī)制復(fù)雜，嚴(yán)重CADR發(fā)生比例較高，在用藥前應(yīng)注意詢(xún)問(wèn)患者家族史、藥物過(guò)敏史，用藥的過(guò)程中劑量、頻次應(yīng)合理，且用藥期間應(yīng)定期觀察患者情況，加強(qiáng)對(duì)患者的用藥教育。本文通過(guò)對(duì)依托考昔引起的CADR進(jìn)行分析，旨在做好依托考昔ADR監(jiān)測(cè)和防治工作，提高臨床用藥的安全性。

[1] Yang F,Yang Y,Zhu Q,et al.Research on susceptible genes and immunological pathogenesis of cutaneous adverse drug reactions in Chinese Hans[J].J Investig Dermatol Symp Proc,2015,17(1):29-31.

[2] Venturini DM,De la Parra S SJ,Segura AN.Selective immediate hypersensitivity to etoricoxib[J].J Investig Allergol Clin Immunol,2008,18(6):485-487.

[3] M?kel? L,Lammintausta K.Etoricoxib-induced acute generalized exanthematous pustulosis[J].Acta Derm Venereol,2008,88(2):200-201.

[4] Kreft B,Wohlrab J,Bramsiepe I,et al.Etoricoxib-induced toxic epidermal necrolysis:successful treatment with infliximab[J].J Dermatol,2010,37(10):904-906.

[5] Calistru AM,Cunha AP,Nogueira A,et al.Etoricoxib-induced fixed drug eruption with positive lesional patch tests[J].Cutan Ocul Toxicol,2011,30(2):154-156.

[6] Andrade P,Gon?alo M.Fixed drug eruption caused by etoricoxib--2 cases confirmed by patch testing[J].Contact Dermatitis,2011,64(2):118-120.

[7] Ponce V,Muoz-Bellido F,Moreno E,et al.Fixed drug eruption caused by etoricoxib with tolerance to celecoxib and parecoxib[J].Contact Dermatitis,2012,66(2):107-108.

[8] De la Fuente EG,Pampín FA,Caro GD,et al.Fixed drug eruption due to etoricoxib in a patient with tolerance to celecoxib:the value of patch testing[J].Actas Dermosifiliogr,2014,105(3):314-315.

[9] Antunes J,Prates S,Leiria-Pinto P.Fixed drug eruption due to etoricoxib-a case report[J].Allergol Immunopathol (Madr),2014,42(6):623-624.

[10]Moutran R,Maatouk I,Hélou J.Etoricoxib-induced toxic epidermal necrolysis[J].Int J Dermatol,2014,53(4):e275-e277.

[11]董盈盈,陳嵐,段銥,等.依托考昔致固定性藥疹國(guó)內(nèi)首報(bào)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].實(shí)用皮膚病學(xué)雜志,2015,8(6):419-421.

[12]吳紅媛,宗黎瓊.依托考昔片合用強(qiáng)筋健骨膠囊致1例全身嚴(yán)重脫屑性藥疹[J].藥學(xué)與臨床研究,2015,(5):508.

[13]Rachana PR,Anuradha HV,Mounika R.Stevens Johnson syndrome-toxic epidermal necrolysis overlap secondary to interaction between methotrexate and etoricoxib:a case report[J].J Clin Diagn Res,2015,9(7):FD01-FD03.

[14]Patanè M,Isola S,Gangemi S,et al.Mucosal exfoliation as a selective reaction to etoricoxib[J].J Clin Pharm Ther,2016,41(6):722-724.

[15]胡存巖.依托考昔致麻疹樣藥疹1例[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2016,16(96):225.

[16]Doa I,Blanca-López N,Jagemann LR,et al.Response to a selective COX-2 inhibitor in patients with urticaria/angioedema induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs[J].Allergy,2011,66(11):1428-1433.

[17]Poletti-Jabbour J,Wiegering-Rospigliosi A,Pereyra-Elías R,et al.Carbamazepine and oxcarbazepine:reflections after an oxcarbazepine-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap[J].Eur J Clin Pharmacol,2016,72(8):1031-1032.

[18]陳晨,江祎,師少軍,等.奧卡西平致Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥的特點(diǎn)及基因相關(guān)性分析[J].中國(guó)藥房,2017,28(5):620-625.

[19]Andrade P,Brinca A,Gon?alo M.Patch testing in fixed drug eruptions--a 20-year review[J].Contact Dermatitis,2011,65(4):195-201.

[20]Duarte AF,Correia O,Azevedo R,et al.Bullous fixed drug eruption to etoricoxib--further evidence of intraepidermal CD8+T cell involvement[J].Eur J Dermatol,2010,20(2):236-238.

[21]Gao TT,Long Q.Recent progress in research of pathogeneses of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J].Zhonghua Yan Ke Za Zhi,2016,52(9):708-713.

[22]Amo G,Cornejo-García JA,García-Menaya JM,et al.FCERI and histamine metabolism gene variability in selective responders to NSAIDS[J].Front Pharmacol,2016,7:353.

[23]Ueta M,Sawai H,Sotozono C,et al.IKZF1,a new susceptibility gene for cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis with severe mucosal involvement[J].J Allergy Clin Immunol,2015,135(6):1538-1545,e17.