陳丹燕，黃曉龍，盧松，鄧華聰，甘華，杜曉剛，黃榮曦，張冰寒，王成劍

（1.重慶市人民醫(yī)院中山院區(qū) 內(nèi)分泌腎內(nèi)科，重慶 400013；2.重慶第三二四醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400028；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，重慶 400016；4.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，重慶 400016）

根據(jù)腦梗死病情輕重和臨床表現(xiàn)可將患者分為癥狀性腦梗死與無(wú)癥狀腦梗死（silent cerebral infarction，SCI）。SCI患者臨床上無(wú)明顯腦梗死病史，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和定位體征，亦無(wú)腦梗死的病理特征，通常發(fā)生在一過(guò)性腦缺血之后，可以通過(guò)頭顱MRI或CT檢查發(fā)現(xiàn)梗死病灶或與梗死病史無(wú)關(guān)梗死灶的疾病[1-2]。由于患者僅產(chǎn)生輕微的神經(jīng)功能缺失，易被誤診和漏診，導(dǎo)致患者認(rèn)知神經(jīng)功能障礙，演變?yōu)橛邪Y狀性腦卒中，或發(fā)展為血管性癡呆、帕金森綜合征等[3]。近期研究發(fā)現(xiàn)，抑制二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）、提高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）活性，是糖尿病治療新靶點(diǎn)，DPP-4抑制劑具有降糖以外，降低缺血性腦梗死發(fā)生率，改善認(rèn)知功能障礙的作用[4-5]，然而，目前DPP-4抑制劑在糖尿病SCI治療方面的作用報(bào)道較少。高壓氧雖是治療腦梗死的有效手段之一，但由于其特殊治療環(huán)境，患者在治療過(guò)程中易產(chǎn)生負(fù)面情緒，影響治療效果。那么，高壓氧艙內(nèi)運(yùn)動(dòng)意念聯(lián)合DPP-4抑制劑阿格列汀是否能在有效降低血糖同時(shí)，克服上述不足，改善糖尿病SCI患者功能缺損，是本研究的重點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年11月-2016年4月重慶市人民醫(yī)院中山院區(qū)60例新診斷2型糖尿病SCI患者為研究對(duì)象。將研究對(duì)象隨機(jī)分成沙格列汀治療組（A組）和沙格列汀聯(lián)合高壓氧艙內(nèi)運(yùn)動(dòng)意念治療組（B組），每組30例。SCI的診斷符合以下條件[6-7]：①無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；②MRI T1加權(quán)像存在低信號(hào)，T2加權(quán)像存在高信號(hào)，病灶直徑＞3 mm，MRI DWI像無(wú)高信號(hào)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者日常生活和社會(huì)活動(dòng)未受到明顯影響；②頭顱MRI證實(shí)存在無(wú)癥狀腦梗死病灶；③患者均為右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦梗死和癡呆病史；②其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史如感染、脫髓鞘疾病等；③嚴(yán)重軀體疾病；④精神心理疾病病史；⑤酒精或毒品依賴者；⑥病情嚴(yán)重或因殘障而無(wú)法完成認(rèn)知功能量表評(píng)定者；⑦過(guò)敏體質(zhì)者；⑧活動(dòng)性出血或出血傾向者；⑨服用非甾體類消炎藥、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素片等藥 物者；⑩肝腎疾病者。所有研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)，在常規(guī)抗凝基礎(chǔ)上口服沙格列汀每次25 mg/次，1次/d，B組研究對(duì)象服用沙格列汀后行高壓氧艙內(nèi)運(yùn)動(dòng)意念治療。

1.2 高壓氧艙內(nèi)運(yùn)動(dòng)意念治療

采用YC3400J-X型34人艙，0.2 MPa，面罩吸純氧30 min，2次吸氧中間休息10 min，均速加、減壓15 min，1次/d，10 d為1個(gè)療程，每個(gè)療程間隔5 d。高壓氧治療期間囑患者閉眼進(jìn)行間斷的運(yùn)動(dòng)意念，運(yùn)動(dòng)意念結(jié)束后指導(dǎo)患者睜眼，跟隨音樂(lè)節(jié)奏輪流進(jìn)行四肢關(guān)節(jié)肌肉活動(dòng)，時(shí)間5～10 min。

1.3 神經(jīng)認(rèn)知功能缺損程度和臨床療效評(píng)估

1.3.1 評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度 由2名醫(yī)師按神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定：0～15分為輕度，16～30分為中度，＞31分為重度。臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：評(píng)分減少＞90%為基本痊愈，評(píng)分減少46%～89%為顯著變化，評(píng)分減少18%～45%為變化，評(píng)分減少≤17%為無(wú)變化，評(píng)分增加為惡化。評(píng)分減少＞18%提示治療有效。總有效率=（基本痊愈+顯著變化+變化）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（montreal cognitive assessment，MoCCAA） 量表 每份量表在10 min內(nèi)完成，滿分30分，26分為認(rèn)知正常；若患者受教育年限≤12年，則評(píng)估結(jié)果加1分。

1.4 ELISA檢測(cè)

禁食8 h后次晨空腹采集靜脈血5 ml，中段尿10 ml，1 500 r/min離心沉淀10 min，分離血清和尿上清液各1 ml，-80℃保存待檢。采用ELISA試劑盒測(cè)血清GP Ⅵ和尿11-脫氫血栓素B2（11-dehydrothromboxane B2，11-DH-TXB2）水平，試劑盒批內(nèi)分析和批間分析變異系數(shù)＜10%，所有樣本設(shè)3個(gè)復(fù)孔。

1.5 Western blot檢測(cè)

提取總蛋白用SDS-PAGE電泳分離，每孔上樣量為50μg，加等體積緩沖液，100℃變性5 min，60 V電泳至樣品完全進(jìn)入分離膠，120 V繼續(xù)電泳2 h，結(jié)束電泳，取出凝膠。將蛋白轉(zhuǎn)移至硝酸纖維膜，加3%脫脂奶粉稀釋后的一抗4℃孵育過(guò)夜，0.05% Tris緩沖鹽-Tween溶液室溫漂洗后，與3%脫脂奶粉稀釋后的二抗37℃搖動(dòng)孵育2 h，充分洗滌后用NBT/BCIP染色試劑盒顯示蛋白印跡條帶。Quantity One圖像分析系統(tǒng)檢測(cè)蛋白表達(dá)水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病SCI患者M(jìn)RI圖像特征和臨床表現(xiàn)

糖尿病SCI單發(fā)病灶者22例，≥2個(gè)多發(fā)病灶者38例。梗死灶以腔隙性腦梗死多見(jiàn)（18例），基底節(jié)區(qū)12例，丘腦11例，放射冠10例，內(nèi)囊9例，腦室6例，橋腦6例，小腦3例。SCI患者非特異性癥狀：頭痛26例，頭暈30例，乏力16例，肢體麻木22例，反應(yīng)遲鈍21例，健忘28例。

2.2 治療前后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分和臨床療效比較

治療前兩組神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6個(gè)月后兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B組神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分低于A組。A、B組治療前后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.744和5.956，均P=0.000），兩組治療后神經(jīng)功能缺損程度較治療前好轉(zhuǎn)。兩組臨床治療總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.059，P=0.045），B組療效優(yōu)于A組。見(jiàn)表1、2。

2.3 治療前后MoCA評(píng)分

治療前兩組MoCA各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6個(gè)月后兩組比較，其中視空間/執(zhí)行能力評(píng)分、注意力與集中評(píng)分、綜合評(píng)分比較差異 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B組評(píng)分高于A組；而命名評(píng)分、計(jì)算評(píng)分、語(yǔ)言能力評(píng)分、抽象思維評(píng)分、記憶力評(píng)分及定向力評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A組治療前后視空間/執(zhí)行能力評(píng)分、注意力與集中評(píng)分及MoCA綜合評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.246、2.300和8.467，P=0.009、0.045和0.000）；B組治療前后上述評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.094、5.422和9.128，均P=0.000），即兩組治療前的視空間/執(zhí)行能力評(píng)分、注意力與集中評(píng)分及MoCA綜合評(píng)分低于治療后。見(jiàn)表3、4。

表1 兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較 （n =30，分，±s）

表1 兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較 （n =30，分，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05

組別 治療前 治療后A 組 23.657±2.121 18.772±2.224?B 組 23.728±1.842 14.869±1.637?t值 0.238 4.316 P值 0.886 0.000

表2 兩組患者臨床療效比較 （n =30）

表3 兩組患者治療前MoCA評(píng)分比較 （n =30，分，±s）

表3 兩組患者治療前MoCA評(píng)分比較 （n =30，分，±s）

記憶力 定向力 綜合思維 評(píng)分A 組 3.801±0.220 2.205±0.197 3.877±0.282 2.109±0.225 1.295±0.102 1.100±0.070 3.082±0.338 4.286±0.175 21.745±0.632 B 組 3.791±0.246 2.238±0.176 3.849±0.336 2.102±0.285 1.283±0.129 1.099±0.053 3.142±0.326 4.283±0.204 21.744±0.719 t值 0.049 0.430 0.227 0.073 0.258 0.312 0.208 0.263 0.207 P值 0.937 0.645 0.850 0.927 0.826 0.721 0.880 0.814 0.884組別 視空間/命名 注意力與執(zhí)行能力 計(jì)算 語(yǔ)言集中 能力抽象

2.4 治療前后血GP Ⅵ、尿11-DH-TXB2及微管相關(guān)蛋白2水平比較

治療前兩組GP Ⅵ、11-DH-TXB2及微管相關(guān)蛋白 2（microtubule-associated proteins-2，MAP-2） 水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6個(gè)月后兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B組GP Ⅵ、11-DH-TXB2及MAP-2表達(dá)水平低于A組。A組治療前后GP Ⅵ、11-DH-TXB2及MAP-2水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.153、3.471和3.818，P=0.049、0.008和0.004）；B組治療前后上述指標(biāo)比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.183、6.344和6.109，均P=0.000），即兩組治療前的GP Ⅵ、11-DH-TXB2及MAP-2水平高于治療后。見(jiàn)表5和附圖。

表4 兩組患者治療后MoCA評(píng)分比較 （n =30，分，±s）

表4 兩組患者治療后MoCA評(píng)分比較 （n =30，分，±s）

記憶力 定向力 綜合思維 評(píng)分A 組 4.086±0.215 2.310±0.139 4.134±0.171 2.273±0.112 1.425±0.128 1.199±0.113 3.272±0.311 4.442±0.155 24.085±0.635 B 組 4.410±0.160 2.364±0.136 4.780±0.379 2.352±0.092 1.450±0.163 1.215±0.171 3.341±0.283 4.484±0.124 26.194±0.887 t值 3.570 0.983 4.728 1.680 0.689 0.194 0.699 0.219 5.560 P值 0.006 0.400 0.000 0.282 0.536 0.902 0.475 0.877 0.000組別 視空間/命名 注意力與執(zhí)行能力 計(jì)算 語(yǔ)言集中 能力抽象

表5 兩組患者治療前后GP Ⅵ、11-DH-TXB2及MAP-2水平比較 （n =30，±s）

表5 兩組患者治療前后GP Ⅵ、11-DH-TXB2及MAP-2水平比較 （n =30，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05

MAP-2治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A組 21.347±3.793 17.475±3.750? 58.108±7.291 47.700±6.018? 23.439±2.930 18.867±2.154?B組 21.463±3.581 13.978±2.998? 58.325±7.305 40.544±5.632? 23.617±2.576 16.286±2.214?t值 0.224 2.281 0.107 2.948 0.459 2.993 P值 0.852 0.047 0.918 0.04 0.615 0.041 GP Ⅵ 11-DH-TXB2組別

附圖 兩組患者治療前后MAP-2蛋白的表達(dá)

3 討論

糖尿病患者由于糖代謝紊亂使細(xì)胞內(nèi)ATP水平降低，而Ca2+濃度增高，微血管基底膜增厚，促使血小板聚集和釋放活性物質(zhì)，導(dǎo)致纖維蛋白沉積，形成微血栓，局部組織缺血缺氧，神經(jīng)細(xì)胞凋亡，缺血性壞死組織形成腔隙狀態(tài)，臨床上表現(xiàn)為SCI和反復(fù)發(fā)作的短暫性腦缺血發(fā)作。隨著年齡增長(zhǎng)，SCI發(fā)病率增高。SCI亦稱為隱匿性腦梗死、靜止性腦梗死，是腦梗死的特殊類型之一，以腔隙性腦梗死最常見(jiàn)，破壞范圍小或受累的腦組織遠(yuǎn)離功能區(qū)而無(wú)特異性臨床癥狀，與本研究結(jié)果一致。SCI患者雖無(wú)特異性癥狀，但反復(fù)多次發(fā)作可導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能減退，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

腸促胰島素類藥物是近年來(lái)臨床上使用的新型降糖藥物，主要包括GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑。DPP-4在體內(nèi)主要以可溶性和膜結(jié)合形式存在，DPP-4抑制劑具有降糖以外的生物學(xué)作用。研究發(fā)現(xiàn)，腸促胰島素類藥物與GLP-1受體結(jié)合可激活腺苷酸環(huán)化酶，觸發(fā)Ca2+內(nèi)流，增強(qiáng)突觸可塑性，增加神經(jīng)遞質(zhì)釋放，改善學(xué)習(xí)、記憶及認(rèn)知功能[8]。高壓氧療是治療腦梗死的有效手段之一，可快速升高氧含量，降低顱內(nèi)壓，利用“反盜血現(xiàn)象”增加病灶區(qū)的血供和氧供，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)和再生，但由于其密閉、高壓等特殊治療環(huán)境，在治療過(guò)程中患者易產(chǎn)生焦慮、恐懼、煩躁等負(fù)面情緒，降低依從性，影響治療效果。而運(yùn)動(dòng)意念是根據(jù)已儲(chǔ)存在大腦某一活動(dòng)區(qū)域的運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，通過(guò)患者內(nèi)心反復(fù)模擬、排練但不伴有明顯運(yùn)動(dòng)的方式，增強(qiáng)感覺(jué)信息的輸入，促進(jìn)活動(dòng)潛伏通路和休眠突觸，加速缺血半暗帶的再灌注和血流，從而使受損神經(jīng)功能的殘損程度得到一定程度修復(fù)的新型治療模式[9-10]。針對(duì)上述情況，本研究去粗取精，采用DPP-4抑制劑阿格列汀聯(lián)合高壓氧艙內(nèi)運(yùn)動(dòng)意念模式治療糖尿病SCI。

首先本實(shí)驗(yàn)評(píng)估該聯(lián)合治療模式對(duì)糖尿病SCI患者神經(jīng)認(rèn)知功能損害的療效。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為，MoCA量表對(duì)輕度血管性認(rèn)知障礙的檢測(cè)敏感性遠(yuǎn)高于簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表[11-13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿格列汀聯(lián)合高壓氧艙內(nèi)運(yùn)動(dòng)意念治療組改善神經(jīng)功能缺損的程度優(yōu)于單純沙格列汀治療組，且MoCA評(píng)分和臨床有效率亦高于阿格列汀治療組。阿格列汀聯(lián)合高壓氧艙內(nèi)運(yùn)動(dòng)意念治療對(duì)視空間/執(zhí)行能力、注意力與集中的認(rèn)知改善效果尤為突出。

有研究表明，糖尿病患者體內(nèi)血小板黏附、聚集及釋放等活化功能增強(qiáng)，形成血栓風(fēng)險(xiǎn)增高，且血小板在腦梗死發(fā)病前中后均有明顯變化，認(rèn)為血小板功能異常與促發(fā)腦梗死有一定關(guān)系，血小板計(jì)數(shù)和體積改變可能是誘發(fā)腦梗死的重要因素，病情越重，血小板參數(shù)改變?cè)矫黠@[14-15]。前期研究發(fā)現(xiàn)，與未并發(fā)SCI的糖尿病患者相比，并發(fā)無(wú)癥狀性腦梗死患者的血小板計(jì)數(shù)減少，而血小板分布寬度增加。當(dāng)血糖控制不佳時(shí)，糖化血紅蛋白增高導(dǎo)致組織缺氧，血漿低密度脂蛋白、纖維原蛋白和血小板發(fā)生糖化，加速動(dòng)脈粥樣硬化，誘發(fā)腦梗死。因此，本實(shí)驗(yàn)評(píng)估糖尿病SCI患者血小板相 關(guān)細(xì)胞因子血小板膜糖蛋白GP Ⅵ和11-DH-TXB2分泌水平變化。

GP Ⅵ是血小板表面膠原受體，其在介導(dǎo)膠原黏附后的血小板內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，活化GPⅠa、GPⅡa、GPⅡb和GPⅢa，促凝活性表達(dá)，促進(jìn)血小板黏附及血栓形成的過(guò)程。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死患者GPⅥ表達(dá)增高，其增高程度與心肌梗死發(fā)病率有關(guān)[16-17]，監(jiān)測(cè)血小板GP Ⅵ水平可預(yù)測(cè)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)性[18-19]。11-DH-TXB2主要來(lái)源于血小板產(chǎn)生的血栓素A2，不在體外形成，在尿中含量穩(wěn)定，尿11-DH-TXB2是反映體內(nèi)TXA2釋放水平最佳指標(biāo)，可間接反映體內(nèi)血小板聚集和活化水平[20]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿格列汀聯(lián)合高壓氧艙內(nèi)運(yùn)動(dòng)意念治療模式能更好促進(jìn)血栓溶解吸收，該組患者GP Ⅵ和11-DH-TXB2分泌水平低于單純阿格列汀治療組。

除此以外，本研究還發(fā)現(xiàn)，阿格列汀聯(lián)合治療組患者M(jìn)AP-2表達(dá)低于單純阿格列汀治療組。MAP-2是一種熱穩(wěn)定的磷蛋白，屬于神經(jīng)元樹(shù)突靜態(tài)神經(jīng)細(xì)胞骨架蛋白，主要存在于神經(jīng)元的胞體、樹(shù)突和樹(shù)突棘，可以與微管結(jié)合并與微管共同組成微管系統(tǒng)，參與神經(jīng)生長(zhǎng)和修復(fù)，在腦缺血損傷中呈高敏感性，是反映早期神經(jīng)元損傷和恢復(fù)的重要標(biāo)記物。當(dāng)腦梗死患者神經(jīng)元細(xì)胞膜去極化時(shí)，機(jī)體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，Ca2+與鈣調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，激活靶點(diǎn)酶使MAP-2異常磷酸化，促進(jìn)微管解聚，最終導(dǎo)致MAP-2丟失。

綜上所述，筆者推測(cè)DPP-4抑制劑阿格列汀聯(lián)合高壓氧艙內(nèi)運(yùn)動(dòng)意念可更好地促進(jìn)糖尿病SCI患者的血栓溶解吸收和腦損傷恢復(fù)，改善神經(jīng)認(rèn)知功能。但該研究尚存在樣本量小，沒(méi)有比較不同腦梗死位置的治療效果和探討治療機(jī)制等不足，后續(xù)研究將就以上不足繼續(xù)深入探討，為臨床防治糖尿病SCI提供更科學(xué)的理論依據(jù)。

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