劉存存，楊國杰，李棟博，李國棟，秦 鵬，魏子寒

鄭州大學第一附屬醫(yī)院老年心血管科 鄭州 450052

Jagged1是存在于哺乳動物細胞膜上的一種單次跨膜蛋白，是Notch受體的主要配體之一，它在神經、肌肉、血管等的生長發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。近年來Jagged1在血管新生方面的作用越來越受到重視。已有研究[1]表明,Jagged1通過調節(jié)腫瘤內血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達及其介導的Notch信號通路，刺激腫瘤新生血管形成,從而促進腫瘤生長、侵襲及轉移。研究[2-3]發(fā)現(xiàn)血管新生是動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)斑塊形成最重要的病理特征之一，在AS斑塊形成過程中VEGF可通過促進斑塊內小血管形成，從而促進斑塊的生長并影響斑塊的穩(wěn)定性，進而導致心血管事件的發(fā)生。近年來研究[4]發(fā)現(xiàn)Notch信號通路與AS關系密切，且Jagged1與AS有關，但Jagged1在AS中的作用及具體機制尚不清楚。為了進一步研究Jagged1參與AS形成的機制，本研究測定了不同類型冠心病患者血漿Jagged1和VEGF水平變化，探討二者之間的關系以及臨床意義。

1 對象與方法

1.1研究對象收集2016年2至10月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院老年心血管科住院的胸痛待查患者115例，均行冠狀動脈造影。造影結果顯示85例患者存在至少1支冠狀動脈直徑狹窄≥50%，其中男49例，女36例，年齡(58.9±9.2)歲。85例患者根據(jù)癥狀分為穩(wěn)定性心絞痛(stable angina pectoris，SAP)30例、不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)29例和急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)26例。冠心病的診斷標準參照2015年ESC《非ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南》[5]，排除嚴重瓣膜病、心肌病、腦血管疾病、腎功能不全、免疫系統(tǒng)疾病、血液病、急性感染、嚴重肝病、惡性腫瘤患者。30例患者造影結果未見明顯異常(對照組)，心電圖、胸部DR、心臟彩超、腹部彩超及肝腎功能等血液學檢查均正常；男13例，女17例，年齡(57.4±7.5)歲。詳細記錄患者性別、年齡、糖尿病病史、高血壓病史、血脂、超敏C反應蛋白等資料。

1.2標本收集所有患者入院后第2天清晨抽取肘靜脈血5 mL于抗凝管中，30 min內1 000g離心15 min，并將血漿轉移至PP管，置于-80 ℃冰箱保存。

1.3血漿Jagged1和VEGF水平檢測Jagged1檢測試劑盒及VEGF試劑盒均由上?？ㄅ锟萍加邢薰咎峁?，具體操作嚴格按試劑盒說明書進行。

1.4統(tǒng)計學處理采用SPSS 17.0處理數(shù)據(jù)。4組間基線資料的比較采用χ2檢驗或方差分析，血漿Jagged1及VEGF水平的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，冠心病組血漿Jagged1與VEGF水平的關系采用Pearson相關分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 4組臨床基線資料比較各冠心病組與對照組相比，年齡、性別、高血壓史和糖尿病史分布較為均衡。冠心病組超敏C反應蛋白(Hs-CRP)水平偏高，總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平無明顯變化。見表1。

表1 4組基線資料比較

*：與對照組相比，P<0.05

2.2 4組血漿Jagged1及VEGF水平比較與對照組相比，血漿Jagged1及VEGF水平在SAP組、UAP組、AMI組均升高，且AMI組>UAP組>SAP組。見表2。

表2 4組血漿Jagged1和VEGF 水平比較

#：組間兩兩比較，P均<0.05

2.3冠心病患者血漿Jagged1與VEGF水平的關系冠心病患者血漿Jagged1與VEGF水平呈正相關(r=0.708，P<0.01) 。

3 討論

新生血管是AS斑塊形成過程中最重要的病理特征之一，斑塊內的新生血管僅由內皮細胞構成，管腔明顯擴張，管壁薄，滲透性高，脂質及炎性因子易進入斑塊，引起斑塊破裂、出血，加速斑塊的不穩(wěn)定性，進而導致急性血管事件的發(fā)生[6]。

臨床研究[7]發(fā)現(xiàn)斑塊內血管新生與急性冠脈綜合征密切相關。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)作用最強、特異性最高的促血管生長因子。在正常生理狀態(tài)下，VEGF呈低水平表達，作用于血管內皮細胞，在維持內皮細胞損傷后修復中發(fā)揮重要作用。但在各種炎癥因子、細胞因子、缺氧等多種因素刺激下內皮細胞、平滑肌細胞以及巨噬細胞分泌大量VEGF,參與炎癥、腫瘤、缺氧等疾病發(fā)生和發(fā)展的過程。已有研究[8]發(fā)現(xiàn)VEGF與血管新生密切相關。Van der Veken等[9]發(fā)現(xiàn)接受VEGF抑制劑注射的小鼠冠狀動脈斑塊內的新生血管減少50%，穩(wěn)定性增加，AS的進展受抑。Er?en等[10]發(fā)現(xiàn)心梗后斑塊內VEGF分泌增加，促進斑塊內血管新生和內膜增厚，加速AS發(fā)展。可見VEGF在冠心病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。

Notch信號通路是生物體進化過程中高度保守的一種信號轉導通路，在機體內有4種Notch受體(Notch1～4)以及5 種配體(DLL1、DLL3、DLL4、Jagged1和Jagged2)。相鄰細胞通過受體與配體結合激活Notch 信號通路，參與細胞、組織、器官的發(fā)育、分化[11]。Jagged1是哺乳動物中第一個被證實的配體，廣泛表達于胎盤、肌肉、腎臟、心臟等組織或器官，在誘導血管新生、成骨細胞分化、T淋巴細胞分化、神經細胞分化[12]等過程中起重要作用。近年來，Jagged1在血管形成中的作用逐漸受到重視。Kwon等[13]發(fā)現(xiàn)Jagged1在血管形成時廣泛表達于內皮細胞，其缺乏會導致血管內皮細胞遷移、增殖能力減弱，以及缺血組織血管再生能力的明顯降低。Zeng等[14]對腫瘤細胞間Notch1、Jagged1和VEGF 的表達水平進行相關性分析,結果表明Jagged1可通過與激活的Notch1結合, 增加VEGF活性并促進其表達, 誘導腫瘤新生血管形成。Jagged1還可以通過拮抗DLL4/Notch信號通路正反饋調節(jié)VEGFR-2的轉錄，影響腫瘤血管的密度和分支[15]。另有研究[4]發(fā)現(xiàn)Notch1受體與AS的形成密切相關，在小鼠AS斑塊組織切片中，Notch1受體在巨噬細胞浸潤或脂質豐富部位高表達，同時發(fā)現(xiàn)Jagged1在ox-LDL誘導的巨噬細胞表面表達上調，提示Jagged1可能與AS有關。

本研究中，冠心病患者血漿Jagged1、VEGF水平均高于對照組，且AMI組>UAP組>SAP組；此外，冠心病患者血漿Jagged1與 VEGF水平呈正相關；提示Jagged1與AS形成密切相關，且血漿Jagged1水平與冠心病的嚴重程度有關。因此有理由推測Jagged1可能通過其介導的Notch信號通路調節(jié)VEGF的表達，通過血管生長調節(jié)等途徑參與AS斑塊的形成，進而參與冠心病的發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，Jagged1與冠心病密切相關，但其具體機制還需進一步探討。另外，由于本研究樣本量較小，還需擴大樣本量進行更多相關性研究。雖然有關Jagged1在AS形成過程中的具體分子機制仍然不清楚，但隨著研究的深入，Jagged1有可能成為新一類抗AS及血管生成的治療靶點。

致謝：感謝楊國杰、李棟博、李國棟、秦鵬老師在文獻閱讀、研究設計與實施及論文寫作中給予的幫助與指導。

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