薛銀萍 張 沖 程 琦 丁秋蕾

(1 石家莊市第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，石家莊，050011； 2 石家莊市第八醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，石家莊，050011)

亞健康這一概念于20世紀(jì)80年代末首次提出，亞健康狀態(tài)隸屬于健康與疾病之間的一種機(jī)體狀態(tài)，處于亞健康狀態(tài)患者雖無(wú)明顯或獨(dú)特的征候群，但身體、精神或社交能力表現(xiàn)出一系列異常癥狀嚴(yán)重影響患者日常生活。隨著亞健康患者逐漸增多，對(duì)其研究亦日漸增多。亞健康與免疫學(xué)異常存在密切關(guān)系，并逐漸形成一套成熟的系統(tǒng)理論[1-5]。查閱文獻(xiàn)[6-7]后我們認(rèn)為亞健康多由心因?yàn)橹鲗?dǎo)，即情志所傷而致，五臟中肝主疏泄，與情志關(guān)系最為密切，持續(xù)的情緒不暢可導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，隨著疾病的發(fā)展，肝氣橫逆犯脾，最終引起脾氣虧虛，出現(xiàn)肝郁脾虛證型。基于此，逍遙丸是經(jīng)典疏肝健脾要方，本團(tuán)隊(duì)利用逍遙丸進(jìn)行臨床干預(yù)，且取得一定的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月01日至2016年12月31日，在石家莊市第一醫(yī)院體檢科體檢的亞健康人群，通過(guò)選取隨機(jī)數(shù)字法抽取40例納入觀察組，年齡31～65歲，平均年齡(52.4±12.5)歲,其中男26例,女14例。同時(shí)將隨機(jī)選擇的20例健康人作為對(duì)照組，對(duì)照組男11例,女9例，年齡30～65歲。平均年齡(49.5±13.3)歲。2組患者在年齡、性別、職業(yè)等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2006年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)頒發(fā)的《亞健康中醫(yī)臨床指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定：1)存在持續(xù)難以恢復(fù)的疲勞狀態(tài)或生理、心理、社會(huì)等能力顯著減退，持續(xù)3個(gè)月以上，但能維持正常工作者；2)不適但經(jīng)過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)正?；蜉p度改變，無(wú)特殊意義無(wú)法構(gòu)成疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)有非重大疾病，無(wú)需用藥或者治療控制，且與不適癥狀出現(xiàn)無(wú)因果關(guān)系。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)根據(jù)本研究制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合亞健康狀態(tài)，且病程3個(gè)月以上者；2)年齡30～65歲；3)無(wú)心、腦、血管及其他臟器重大疾病或精神疾病者；4)簽署知情同意書(shū)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)者；2)在本研究治療期間使用其他藥物或治療方法者；3)治療期間并發(fā)其他疾病，如感冒、外傷等影響研究者；4)妊娠及哺乳期婦女或不簽署知情同意書(shū)者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)在治療過(guò)程中因故中途退出者；2)隨訪中自然脫落者；3)治療過(guò)程出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)者；4)依從性差者。

1.6 治療方法

1.6.1 觀察組 所納入觀察組的患者均予逍遙丸(上海寶龍安慶藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z34020541)口服，8 g/次，2次/d。共服用4周。

1.6.2 對(duì)照組 對(duì)照組所選健康人不進(jìn)行干預(yù)治療。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 疲勞指數(shù)評(píng)定 采用FSAS疲勞評(píng)定量表評(píng)估患者的疲勞情況，全表由23項(xiàng)組成，主要包括疲勞類型、疲勞程度、疲勞特征3大類，并細(xì)分為軀體疲勞、精神疲勞、疲勞后果、疲勞對(duì)睡眠的反應(yīng)、疲勞情景性及疲勞程度總分。疲勞總分值越高，則疲勞程度越高。

1.7.2 亞健康評(píng)定量表 根據(jù)Likert五等級(jí)評(píng)分法制定的亞健康評(píng)定量表(SHMS V1.0)，條目共39項(xiàng)，其中正向條目20個(gè)，反向19個(gè)，涵蓋生理亞健康(PS)、心理亞健康(MS)、社會(huì)亞健康(SS)及總體評(píng)價(jià)指標(biāo)(GS)。其中GS得分越高說(shuō)明健康狀況越佳。

1.7.3 血液指標(biāo)檢測(cè) 主要試劑及儀器:人淋巴細(xì)胞分離液(購(gòu)自上海索萊寶科技有限公司)，RPMI 1640培養(yǎng)液及胎牛血清(北京方程嘉鴻科技有限公司)，CD4-FITC、IL——IFN-γ-PE流式抗體、流式細(xì)胞儀(Partec GmbH德國(guó),產(chǎn)品型號(hào)：YZB/GEM 946-40)。

IgA、IgG水平檢測(cè):在治療前(即第1周)及結(jié)束后(即第4周)，分別抽取觀察組及對(duì)照組空腹血液5 mL，全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清免疫球蛋白IgA、IgG。檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格按照操作流程進(jìn)行。

人外周淋巴單核細(xì)胞Th1及Th2水平檢測(cè):觀察組治療前后于生活飲食處于日常狀態(tài)，抽取空腹?fàn)顟B(tài)下前臂外周靜脈抗凝血5 mL，用人淋巴細(xì)胞分離液提取外周單核細(xì)胞200 μL，保持細(xì)胞濃度在1×106個(gè)/ mL，將提取的單核細(xì)胞置于10%胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)，24 h后于培養(yǎng)瓶加入事先配制的工作液進(jìn)行細(xì)胞刺激，并置于37 ℃，5%CO2環(huán)境中進(jìn)行培養(yǎng)4～6 h，培養(yǎng)結(jié)束后于培養(yǎng)瓶中用磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗，然后進(jìn)行細(xì)胞收集，再加入相應(yīng)的熒光素進(jìn)行細(xì)胞標(biāo)記，隨后將細(xì)胞置于流式細(xì)胞儀中進(jìn)行檢測(cè)，所有操作流程均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。對(duì)照組健康人群僅檢測(cè)1次。

2 結(jié)果

2.1 2組在治療前后疲勞評(píng)定比較 逍遙丸組在治療后的疲勞評(píng)定總分顯示，經(jīng)干預(yù)治療后，疲勞總分均較前改善(P<0.05)，且與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組亞健康量表評(píng)定 在經(jīng)過(guò)4周的干預(yù)后，觀察組患者的SHMS評(píng)分均較前升高(P<0.05)，且與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2組患者FSAS總分比較分)

注：與同組第1周比較，*P<0.05

表2 2組患者亞健康評(píng)定量表總分比較分)

注：與同組第1周比較，*P<0.05

2.3 2組治療前后血清免疫球蛋白比較 觀察組患者經(jīng)治療4周后，其血清IgA、IgG水平明顯升高(P<0.05)，且接近正常人組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 2組血清IgA、IgG比較(g/L)

注：與同組第1周比較，*P<0.05

2.4 2組治療前后Th1及Th2細(xì)胞水平比較 觀察組患者Th1/Th2比例較對(duì)照組低，經(jīng)過(guò)為期4周的臨床干預(yù)后觀察組Th1/Th2比例上調(diào)，雖與健康對(duì)照組相比仍偏低，但較治療前有明顯提升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖2。

3 討論

亞健康狀態(tài)指的是非病非健康狀態(tài)，是界于疾病與健康之間的狀態(tài)，患者可表現(xiàn)為一定時(shí)間內(nèi)各項(xiàng)功能減退，但又與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)不相符合。有研究人員對(duì)動(dòng)物模型和亞健康人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，不論是處于亞健康狀態(tài)的人群或者大鼠，其免疫系統(tǒng)存在明顯異常[8-10]，因此，可認(rèn)為調(diào)整免疫系統(tǒng)是改善亞健康狀態(tài)關(guān)鍵。在各類抗原、細(xì)胞因子等因素作用下致敏的CD4+Th細(xì)胞可轉(zhuǎn)化成Th1及Th2細(xì)胞，或者Th1及Th2細(xì)胞之間彼此轉(zhuǎn)化，抗原呈遞細(xì)胞(APC)在受到特異性抗原刺激后可誘導(dǎo)Thp′細(xì)胞的形成，隨后分化成ThOA及ThOB兩類Th細(xì)胞亞型，而ThOA可分泌IL-2、IL-4，ThOB可分泌IL-2、IL-4及IFN-γ，在上述3種生長(zhǎng)因子中IL-4Th0轉(zhuǎn)化成Th1或Th2的關(guān)鍵調(diào)控因子，當(dāng)IL-4處于高濃度時(shí)轉(zhuǎn)化成Th2細(xì)胞的趨勢(shì)更為明顯，當(dāng)IL-4分泌缺乏時(shí)Th0多數(shù)轉(zhuǎn)化成Th1細(xì)胞，Th1分泌的IFN-γ以及Th2分泌的IL-4對(duì)于細(xì)胞的分化成熟有著關(guān)鍵的作用，與此同時(shí)又可發(fā)揮抑制對(duì)方細(xì)胞的發(fā)育成熟，正常機(jī)體狀態(tài)下Th0、Th1、Th2以及各類細(xì)胞因子組成一個(gè)調(diào)解網(wǎng)絡(luò)，并處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。處于亞健康狀態(tài)患者機(jī)體Th0多向Th2轉(zhuǎn)化，于是患者靶細(xì)胞聚集大量Th2細(xì)胞，并因此導(dǎo)致其相關(guān)細(xì)胞因子大量分泌，我們研究亦證實(shí)這一現(xiàn)象的確存在于亞健康患者中，亞健康患者Th1/Th2比例明顯低于健康對(duì)照組，利用逍遙丸對(duì)亞健康狀態(tài)患者進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示服用逍遙丸后可明顯改善亞健康狀態(tài)患者的疲勞感等癥狀，于此同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)亞健康狀態(tài)患者的確存在Th1/Th2失衡的狀態(tài)，結(jié)果證實(shí)逍遙丸可校正上述失衡?？贵w水平與免疫的關(guān)系密切，血清Ig是各類免疫缺陷疾病的重要指標(biāo)，而IgA及IgG是機(jī)體體液免疫的重要效能因子，研究中我們發(fā)現(xiàn)亞健康狀態(tài)患者機(jī)體IgA及IgG水平確比健康對(duì)照組低，經(jīng)過(guò)逍遙丸干預(yù)后均較治療前提升，這進(jìn)一步解釋亞健康狀態(tài)患者具有一定程度的免疫受損，而逍遙丸可改善這一狀態(tài)[11-12]。

圖2 觀察組治療前后和對(duì)照組Th1與Th2細(xì)胞水平

從中醫(yī)學(xué)角度我們探析逍遙丸治療亞健康狀態(tài)的機(jī)理，中醫(yī)未無(wú)亞健康狀態(tài)的病名描述，其屬于“未病”范疇，而治未病亦乃古代醫(yī)者上工之明顯體現(xiàn)，《脾胃論》一書(shū)中朱丹溪認(rèn)為：“與其就療于有疾之后，不若攝養(yǎng)于無(wú)疾之先……是已病而后治，所以為醫(yī)家之法；未病而先治，所以明養(yǎng)生之理。”

《素問(wèn)·四氣調(diào)神大論》一書(shū)中亦提到：“是故圣人不治已病治未病,不治已亂治未亂,此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之,譬猶渴而穿井,斗而鑄錐,不亦晚乎?！鄙鲜龈饔^點(diǎn)均生動(dòng)地揭示了“治未病”的重要意義。而在《素問(wèn)·刺熱》中有言曰：“肝熱病者左頰先赤,心熱病者顏先赤,脾熱病者鼻先赤,肺熱病者右頰先赤,腎熱病者頤先赤。病雖未發(fā),見(jiàn)赤色者刺之,名曰治未病?！贝宋闹刑岬降摹安‰m未發(fā)”亦本研究中亞健康狀態(tài)，機(jī)體已然受到邪氣侵犯，但機(jī)體尚處于無(wú)癥狀或癥狀較少的階段，如若無(wú)運(yùn)用合理手段加以干預(yù)則此類潛在病態(tài)可能向疾病轉(zhuǎn)化，進(jìn)入疾病早期階段。古代醫(yī)賢認(rèn)為疾病潛狀態(tài)的存在乃機(jī)體陰陽(yáng)失衡，從而使肝失疏泄，氣機(jī)不暢，臟腑及氣血津液失司的結(jié)果。在多年臨床研究中我們對(duì)亞健康狀態(tài)患者進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果顯示肝郁脾虛而導(dǎo)致氣滯的患者較為多見(jiàn)，由此健脾疏肝是主要治則，逍遙丸是經(jīng)典疏肝解郁，養(yǎng)血健脾的經(jīng)典名方，源自《太平惠民和劑局方》[13-17]，方中柴胡疏肝解郁，調(diào)理氣機(jī)為君;當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血斂陰，柔肝緩急為臣術(shù)、茯苓健脾去濕，使運(yùn)化有權(quán)，氣血有源，炙甘草益氣補(bǔ)中，緩肝之急，為佐。生姜溫胃和中;薄荷助柴胡升散之力，疏散郁遏之氣，透達(dá)肝經(jīng)郁熱。諸藥合用，使肝郁得疏，血虛得養(yǎng)，脾弱得復(fù)，氣血兼顧，體用并調(diào)，肝脾同治，故治療肝郁脾虛亞健康狀態(tài)人群獨(dú)特的治療效果。我們對(duì)亞健康狀態(tài)患者予以逍遙丸進(jìn)行為期4周的干預(yù)，結(jié)果顯示，不論是在改善亞健康量表還是改善疲勞狀況等方面逍遙丸均顯示出明顯優(yōu)勢(shì)，對(duì)其機(jī)制進(jìn)一步研究證實(shí)逍遙丸改善病情可能與糾正免疫系統(tǒng)紊亂有關(guān)。

[1]朱嶸.《亞健康中醫(yī)臨床指南》解讀[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2009,7(2):Ⅴ-Ⅵ.

[2]鄧昊，史紅玲，裴冰，等.國(guó)內(nèi)亞健康研究現(xiàn)狀綜述[J].牡丹江師范學(xué)院學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2009(4):33-36.

[3]朱紅紅，許家佗.亞健康狀態(tài)流行病學(xué)特征研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010,12(8):52-54.

[4]王寶慶.治未病與干預(yù)亞健康析義[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2011,23(9):833.

[5]龐靜，李英華，楊寵，等.我國(guó)6省市5類職業(yè)人群亞健康狀況及影響因素研究[J].中國(guó)健康教育，2011,27(11):803-806,812.

[6]中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì).亞健康中醫(yī)臨床指南[S].北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2006：1.

[7]王雪.亞健康狀態(tài)肝郁脾虛證候臨床機(jī)理及干預(yù)的研究[D].長(zhǎng)春：長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué),2015:15-34.

[8]劉加洪，王英年，趙云峰，等.Th1-Th2平衡失調(diào)與人類疾病關(guān)系及其相關(guān)治療研究現(xiàn)狀[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，38(4):366-368.

[9]姚金晶，陳宜濤.Th1/Th2平衡調(diào)節(jié)與疾病發(fā)生的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2009,9(13)：2597-2600.

[10]徐孝平，潘永明，劉瑞敏，等.亞健康狀態(tài)大鼠的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌機(jī)制的研究[J].中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志,2012,22(8):33-39.

[11]高永生，黃維星，時(shí)麗秀.不同年齡組血清中免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的含量特點(diǎn)[J].中國(guó)冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2012,29(5)：497-498.

[12]王春華，胡玲，劉磊，等.亞健康狀態(tài)人群的疲勞與免疫指標(biāo)相關(guān)性研究[J].中醫(yī)藥臨床雜志,2015，27(1):50-52.

[13]鄒立華，李慧，陳小丹，等.逍遙丸聯(lián)合西比靈治療偏頭痛的臨床研究[J].現(xiàn)代中醫(yī)藥，2010,30(3)：12-13.

[14]頡瑞，王剛平.帕羅西汀聯(lián)合逍遙丸治療慢性疲勞綜合癥對(duì)照研究[J].臨床心身疾病雜志，2009,15(4)：307-308.

[15]李曉一.逍遙丸治療利培酮口服液引起的高催乳素血癥[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2008,10(4)：485-486.

[16]韋史利.逍遙丸對(duì)失眠及其相關(guān)疾病的藥理學(xué)研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[17]王復(fù)寧.逍遙丸對(duì)口服鐵劑服藥依從性的觀察[J].中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2009,2(8)：854-855.