徐珊珊 趙 鋆

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院兒科，上海，201203)

性早熟發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，全球兒童性早熟的發(fā)病率約為0.6%，男女發(fā)病比例在1∶5左右。我國性早熟的發(fā)病率己經(jīng)達(dá)到1%，在某些經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市更高達(dá)3%[1]。性早熟中，女孩遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于男孩，約為男:女=1∶3～1∶7[2-3]，因此女孩性早熟更加受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。我科致力于早熟方治療痰熱互結(jié)型女童性早熟的研究，臨床療效確切，可改善性征，抑制骨齡快速增長[4]。耳穴壓丸具有無創(chuàng)、操作方便、易于接受、價格便宜等優(yōu)勢，方便治療及推廣，在臨床上用于性早熟中陰虛火旺型及肝郁化火型的治療效果明確。本課題，運用耳穴壓丸聯(lián)合早熟方治療女童性早熟痰熱互結(jié)證，設(shè)“耳穴壓丸聯(lián)合早熟方”為觀察組，“早熟方”為對照組，觀察耳穴壓丸聯(lián)合早熟方治療女童性早熟痰熱互結(jié)證臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2016年3月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院兒科性早熟?？崎T診收治的患兒62例，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組31例，觀察組給予耳穴壓丸聯(lián)合早熟方，對照組給予早熟方。2組患者年齡4～9.56歲，平均年齡(7.31±1.01)歲；身高103～147 cm，平均身高(127.20±8.77)cm；體質(zhì)量15～39.6 kg，平均體質(zhì)量(26.58±5.28)kg；遺傳身高151～170 cm，平均遺傳身高(159.29±3.67)cm；病程0.17～24個月，平均病程(4.58±6.15)個月；Tanner分期屬II期28例(45.2%)，III期34例(54.8%)；診斷為ICPP共8例(12.9%)，PT共54例(87.1%)；骨齡與實際年齡比值(BA/CA)0.88～1.75，平均值(1.21±0.12)；子宮容積0.32～7.75 mL，平均容積(1.66±1.26)mL；右側(cè)卵巢容積0.15～5.96 mL，平均容積(1.55±1.14)mL；左側(cè)卵巢容積0.17～6.96 mL，平均容積(1.50±1.33)mL；卵泡直徑0～9 cm，平均直徑(4.56±2.22)cm。2組在年齡、身高、體質(zhì)量、遺傳身高、病程、骨齡、子宮卵巢容積等入組的基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照李永昶，顏純主編《小兒內(nèi)分泌學(xué)》[5]以及王衛(wèi)平主編《兒科學(xué)》(第8版)[6]：1)8歲以前出現(xiàn)第二性征發(fā)育或10歲以前月經(jīng)來潮；2)乳房與陰毛發(fā)育屬Tanner II期、III期、IV期；3)實驗室檢查:血清FSH,LH水平增高；4)骨齡大于實際年齡1歲以上；5)超聲：子宮和(或)卵巢增大，或有卵泡發(fā)育，且卵泡4個以上直徑>4 mm；符合2個或者2個以上條件即可診斷為性早熟。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照2009年人民衛(wèi)生出版社出版的《中醫(yī)兒科臨床研究》[7]；中醫(yī)證候：形體偏胖，脾氣急躁，煩熱，胸悶喜嘆息，大便干結(jié)，舌紅苔膩，脈滑數(shù)，辨證為痰熱互結(jié)證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)女孩，發(fā)病年齡小于8歲；2)確診為特發(fā)性真性性早熟(Idiopathic Central Precocious Puberty，ICPP)或者單純性乳房早發(fā)育(Premature Thelarche，PT)；3)乳房Tanner分期II、III期；4)盆腔超聲檢查：特發(fā)性真性性早熟者，子宮容積≥2.5 mL或者卵巢容積≥1 mL，卵泡直徑大于4 mm數(shù)量≥4；單純?nèi)榉吭绨l(fā)育者，卵巢容積及卵泡直徑在正常范圍；5)骨齡：特發(fā)性性早熟者，骨齡大于實際年齡1歲以上；單純性乳房早發(fā)育者，骨齡與實際年齡相當(dāng)；6)性激素水平：血清FSH、LH升高；7)符合性早熟痰熱互結(jié)中醫(yī)證候者；8)既往未接受過性激素類藥物及GnRHa治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)繼發(fā)性性早熟性早熟；如顱內(nèi)腫瘤或者占位性病變、神經(jīng)系統(tǒng)感染、先天發(fā)育異常、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥。2)假性性早熟，包括性腺腫瘤、腎上腺疾患、外源性攝入含性激素類藥物或者食物所致及多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良伴性早熟(McCune Albright綜合征)等。3)異性性早熟。4)月經(jīng)來潮。5)中醫(yī)辨證為陰虛火旺證、肝郁化火證等其他證型。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 已用促性腺激素釋放激素擬似物治療患者；慢性傳染?。患甭愿文I臟病患者；已用性激素治療患者；正在參與其他藥品治療性早熟研究者；未能按照協(xié)議的受試者。

1.6 治療方法 觀察組用耳穴壓丸(肝、脾、腎、內(nèi)分泌、內(nèi)生殖器)聯(lián)合早熟方(知母10 g、黃柏10 g、制半夏10 g、茯苓10 g、甘草5 g、山慈菇9 g)，對照組用早熟方。早熟方制成免煎顆粒劑，1劑/d，早晚飯后分服。耳穴壓丸單耳貼壓，貼壓1周/次，貼壓期間按壓2次/d，5 min/次，以痛為宜；隔周1次，兩耳交替進(jìn)行。3個月為1個療程。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 臨床癥狀與體征 身高、體質(zhì)量、生長速率(cm/月)；乳房Tanner分期、乳核大?。魂幍婪置谖?；舌苔、脈象。治療前、治療1、2、3、6個月隨訪分別記錄。

1.7.2 骨齡 采用攝片機(jī)(型號：D1G1TAC)拍攝骨齡片，用骨齡軟件(惠誠咨詢骨齡測試2.0)中TWII計算骨齡。治療前、6個月隨訪分別檢查1次。

1.7.3 子宮及卵巢容積 采用美國的彩色超聲診斷儀(型號：LOGIQ P5)測量子宮和卵巢的長、寬、厚以及最大卵泡直徑，子宮及卵巢容積D=長徑×寬徑×厚徑/2。治療前、治療3個月分別檢查1次。

1.7.4 血清性激素水平及安全性指標(biāo) 采用全自動免疫分析儀(型號：DXI 800貝克曼庫爾特有限公司)檢測LH、FSH、E2、PRL；全自動生化分析儀(型號：DXC800貝克曼庫爾特有限公司)檢測安全性指標(biāo)ALT、BUN、Cr。治療前、治療3個月分別檢測1次。

1.7.5 中醫(yī)證候評分 參照《中醫(yī)量化診斷》[8]對患兒中醫(yī)證候進(jìn)行量化評分，主要中醫(yī)證候—形體肥胖、乳房脹痛、急躁、煩熱、喜嘆息、胸悶、肢體困倦、帶下、小便黃、大便干結(jié)，次要中醫(yī)證候—舌質(zhì)、舌苔、脈象。將證候劃分為無、輕、中、重4個等級，分別記為0分、2分、4分、6分。舌脈符合痰濕蘊(yùn)結(jié)證的記為1分，正常舌脈記為0分，其他舌脈不計分。計算總分，進(jìn)行不同治療階段的比較。治療前、治療1、2、3、6個月隨訪分別記錄。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)》[9]制定，顯效：乳房縮小至青春前期，乳核完全消失，陰道分泌物消失；超聲子宮容積<2.5 mL，卵巢容積<1 mL；有效：乳房明顯縮小，由B3期縮至B2期，或由B4期縮至B3期，陰道分泌物消失；超聲子宮、卵巢容積較用藥前縮小；無效：乳房大小、乳核直徑及外陰無明顯變化。改善中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]制定，臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失基本消失，療效指數(shù)>95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)>70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)>30%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)<30%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 觀察組和對照組總有效率分別為100%、71%，采用秩和檢驗進(jìn)行2組間療效比較Z=-5.63，P<0.001，2組總療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

表1 2組總療效比較[例(%)]

2.2 改善中醫(yī)證候療效比較 觀察組和對照組的改善中醫(yī)證候總有效率均為100%，采用秩和檢驗進(jìn)行2組間療效比較Z=-6.864，P<0.001，2組總療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表2。

表2 2組中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

2.3 身高增長速率比較 2組治療前后4次身高增長速率比較，采用重復(fù)測量方差分析Greenhouse-Geisser校正：F=21.43，P<0.001；組間比較：F=500.6，P<0.001。見表3。

表3 身高增長速率比較月)

注:與對照組比較，*P<0.05

2.4 體質(zhì)量比較 2組治療前后4次體質(zhì)量比較，采用重復(fù)測量方差分析Greenhouse-Geisser校正：F=5.48，P=0.02；組間比較：F=1790.88，P<0.001。見表4。

表4 體質(zhì)量比較

注:與對照組比較，*P<0.05

2.5 子宮、卵巢容積比較 2組治療前后組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后組間比較，各項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 子宮、卵巢容積變化

注:治療前后組內(nèi)比較，*P<0.05；治療后組間比較，△P<0.05

2.6 性激素比較 2組治療前后組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后組間比較(差值)，各項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 性激素水平變化

注:治療前后組內(nèi)比較，*P<0.05；治療后組間比較，△P<0.05

2.7 骨齡變化比較 骨齡(BA)與生理年齡(CA)的比值：BA/CA，表達(dá)骨骼發(fā)育情況。2組治療前后組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表7。

2.8 中醫(yī)證候評分比較 治療前后4次中醫(yī)證候評分比較，采用重復(fù)測量方差分析，Greenhouse-Geisser校正：F=421.63，P<0.001；組間比較：F=520.39，P<0.001。見表8。

表7 骨齡變化

注:與對照組比較，*P<0.05

表8 中醫(yī)證候評分比較

注:與對照組比較，*P<0.05

2.9 安全性分析 2組治療前后安全性檢測指標(biāo)(ALT、BUN、Cr)均在正常范圍內(nèi)。

3 討論

兒童性早熟是一種生長發(fā)育異常的疾病，己經(jīng)成為兒童發(fā)病率第2位的內(nèi)分泌疾病(肥胖居第1位),發(fā)病率呈逐年上升趨勢。性早熟導(dǎo)致兒童的骨齡發(fā)育提前，影響最終身高，嚴(yán)重者會導(dǎo)致矮小癥。據(jù)文獻(xiàn)記載[11-12],兒童肥胖與性早熟確實存在關(guān)聯(lián)，研究發(fā)現(xiàn)，肥胖女童的性早熟發(fā)病率顯著高于正常體質(zhì)量女童。

西醫(yī)治療性早熟主要是促性腺激素釋放激素類似物，但其價格昂貴，不良反應(yīng)大，不僅加重了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還加重了患兒及其家屬的心理壓力。因此，對于臨床上病情比較輕的患兒不主張采用過于積極的西藥治療，這為中醫(yī)藥的應(yīng)用提供了契機(jī)。早熟方治療痰熱互結(jié)型女童性早熟臨床療效確切，可改善性征，抑制骨齡快速增長[4]。早熟方由知母、黃柏、制半夏、茯苓等6味中藥組成，功擅健脾化痰、軟堅散結(jié)。耳穴療法在臨床上應(yīng)用非常普遍，耳穴可以治療其所對應(yīng)部位的疾病。臨床研究報道，耳穴貼壓療法可調(diào)節(jié)HPG軸的功能，使人體達(dá)到新的穩(wěn)態(tài)[13]。據(jù)臨床研究文獻(xiàn)記載[14-15]，耳穴壓丸聯(lián)合中藥辨證治療女童真性性早熟以及單純性乳房早發(fā)育，可以減慢骨骼生長，延緩骨骼成熟，提高預(yù)測身高。

通過本課題研究發(fā)現(xiàn)，耳穴壓丸聯(lián)合早熟方能有效治療女童痰熱互結(jié)型性早熟，能改善中醫(yī)證候，提高身高生長速度，控制體質(zhì)量，延緩骨骼生長，但對性激素水平、子宮卵巢容積無明顯影響。臨床療效優(yōu)于早熟方。本研究將內(nèi)治法和外治法聯(lián)合起來，豐富女童性早熟的治療方法。耳穴壓丸具有無創(chuàng)、操作方便、易于接受、價格便宜等優(yōu)勢，方便治療及推廣。

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