趙丹萍 張建軍 王 旭 王小花 王成龍 王玉杰 王林元

(北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029)

白芍(PaeonialactifloraPall.)，味苦、酸，性微寒，歸肝、脾經(jīng)。甘補(bǔ)酸收，有補(bǔ)血斂陰，柔肝緩急之功，既能養(yǎng)肝血，又能柔肝體，最能順應(yīng)肝之特性，為養(yǎng)血柔肝的代表[1]。芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷為白芍的2種有效成分[2]，研究表明，白芍提取物、芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷均具有抗抑郁作用[3-5]，其中白芍提取物、芍藥苷作用機(jī)制多與調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路[6]、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA軸)和增強(qiáng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)[7]等相關(guān)，但關(guān)于芍藥內(nèi)酯苷的作用機(jī)制則報(bào)道較少。本研究通過(guò)復(fù)制大鼠慢性束縛應(yīng)激肝郁模型，通過(guò)觀察海馬組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)以及cAMP、cGMP水平變化和芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷對(duì)其干預(yù)作用，側(cè)重研究神經(jīng)系統(tǒng)的變化，以期深入探討芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷作用機(jī)制及白芍“柔肝解郁”功效物質(zhì)基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物 清潔級(jí)健康雄性SD大鼠96只，體質(zhì)量180～200 g，購(gòu)自斯貝福(北京)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科技有限公司[許可證號(hào)：SCXK(京)2016-0002]。飼養(yǎng)于北京中醫(yī)藥大學(xué)SPF級(jí)動(dòng)物房，室溫20～22 ℃，相對(duì)濕度為60%～70%，燈照周期為12 h(7:00-19:00燈照，19：00-7：00黑暗)。實(shí)驗(yàn)符合相關(guān)倫理學(xué)要求。

1.1.2 藥物 受試藥：芍藥內(nèi)酯苷(自制，純度>96%)、芍藥苷(自制，純度>98%)制成所需濃度的溶液。陽(yáng)性藥：鹽酸氟西汀分散片(百憂解)(生產(chǎn)批號(hào)：5169AA，禮來(lái)蘇州制藥有限公司)；逍遙丸(濃縮丸)(生產(chǎn)批號(hào)：201510006，購(gòu)自九芝堂股份有限公司)，經(jīng)本室高效液相測(cè)定，本品芍藥苷水平為4.19 mg/g，符合2015版藥典逍遙丸(濃縮丸)規(guī)定要求。

1.1.3 試劑與儀器 蔗糖(批號(hào)：20150303，北京化工廠)，蒸餾水，超純水，甲醇(批號(hào)：126273)，氯化鉀(批號(hào)：J23R026)，磷酸二氫鈉(批號(hào)20071214)；磷酸(批號(hào)：20120412)，高氯酸(批號(hào)：20121111)；辛烷磺酸鈉(批號(hào)：J06T019)；乙二胺四乙酸二鈉(批號(hào)：G05R019)；去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)、多巴胺(DA)、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)標(biāo)準(zhǔn)品(美國(guó)Sigma公司)；環(huán)核苷酸放免試劑盒(批號(hào)：20151130)由北京華英生物技術(shù)研究所提供。大鼠束縛器(自制)：筒長(zhǎng)20 cm、內(nèi)徑6 cm，可通過(guò)移動(dòng)底板調(diào)節(jié)其長(zhǎng)度；Agilent 1100LC型高效液相色譜儀(美國(guó)Agilent)；Biofuge Stratos高速冷凍離心機(jī)(德國(guó)HERAEUS)；VCX130型超聲破碎儀(美國(guó)SONICS)；STAT FAX 2100全自動(dòng)酶標(biāo)儀(Awareness Technology Inc.美國(guó))。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備 80只大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)5 d后，隨機(jī)分成8組，即空白組，模型組，逍遙丸組，氟西汀組，芍藥苷高劑量組，芍藥苷低劑量組，芍藥內(nèi)酯苷高劑量組，芍藥內(nèi)酯苷低劑量組。正式開(kāi)始實(shí)驗(yàn)時(shí)，除正常組外其余各組每天不定時(shí)束縛3 h，連續(xù)21 d，束縛以不影響大鼠正常晝夜節(jié)律為前提，調(diào)節(jié)束縛筒長(zhǎng)度，使動(dòng)物無(wú)損傷完全固定，限制大鼠進(jìn)退和掉頭，以不產(chǎn)生壓迫感，不影響呼吸和排泄為度。

1.2.2 給藥方法 實(shí)驗(yàn)第一天以灌胃的方式進(jìn)行給藥，各組的給藥劑量依次為逍遙丸組4.032 g/kg(按2015版藥典規(guī)定人體用藥劑量換算成大鼠等效劑量作為大鼠用藥量，灌胃容積為10 mL/kg)，氟西汀組2.0 mg/kg，芍藥苷高劑量組30 mg/kg、芍藥苷低劑量組15 mg/kg，芍藥內(nèi)酯苷高劑量組30 mg/kg、芍藥內(nèi)酯苷低劑量組15 mg/kg，空白組和模型組灌胃等量的純水，連續(xù)21 d。

1.2.3 檢測(cè)指標(biāo)與方法 1)一般觀察:每日給藥前，觀察各組大鼠的口唇、眼睛、皮毛、尾巴的顏色、精神狀態(tài)、活動(dòng)度、對(duì)束縛的反應(yīng)、糞便等情況。2)體質(zhì)量測(cè)試:各組大鼠于第0、7、14、21天稱重，記錄并分析各組大鼠體質(zhì)量變化情況。3)糖水消耗量:實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，對(duì)大鼠進(jìn)行1%蔗糖水?dāng)z取訓(xùn)練，即先用蔗糖水喂養(yǎng)48 h，隨后禁食禁水24 h，再于次日早上8—9時(shí)對(duì)大鼠進(jìn)行正式糖水實(shí)驗(yàn)，測(cè)量大鼠1 h內(nèi)的糖水消耗量。于實(shí)驗(yàn)第0、14、21天測(cè)定蔗糖水?dāng)z取量，最后計(jì)算糖水消耗率(%)=糖水消耗量(mL)/(去離子水+糖水消耗量)(mL)×100%。4)海馬內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平測(cè)定:各組大鼠在實(shí)驗(yàn)第22天斷頭處死，迅速在冰上剝離海馬，稱重后置組織冷凍管中用液氮快速冷凍后，放入-70 ℃冰箱保存至測(cè)定。根據(jù)海馬質(zhì)量，加入含有1.5%DHBA的裂解液(海馬質(zhì)量×5 000)(內(nèi)含0.001 g/mL半胱氨酸，1.6%高氯酸，0.000 18 g/mL乙二胺四乙酸二鈉)，超聲勻漿，14 000 r/min離心30 min，上清液用于神經(jīng)遞質(zhì)測(cè)定。采用高效液相色譜-電化學(xué)檢測(cè)器系統(tǒng)(HPLC-ECD)進(jìn)行測(cè)定，色譜條件為：色譜柱4.6 mm×150，Diamonsil C185u；流動(dòng)相為10%甲醇(13.8 g/L磷酸二氫鈉，160 mg/L辛烷磺酸鈉，10 mg/L乙二胺四乙酸二鈉，Ph值為3)，流速為1 mL/min，3,4-二羥芐胺為內(nèi)標(biāo)物，樣品中各主要組分用內(nèi)標(biāo)法進(jìn)行定量。5)海馬內(nèi)cAMP、cGMP水平測(cè)定:將已制備好的海馬組織勻漿上清液，參照說(shuō)明書(shū)，用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試驗(yàn)(ELISA)按試劑盒操作，測(cè)定大鼠海馬中cAMP、cGMP水平。

2 結(jié)果

2.1 大鼠的一般觀察 造模前各組大鼠毛色光澤、飲食及排便等活動(dòng)正常，無(wú)明顯差異，隨著造模時(shí)間的延長(zhǎng)模型組大鼠逐漸出現(xiàn)毛發(fā)枯黃、進(jìn)食量及飲水量減少，形體消瘦，對(duì)外界的刺激反應(yīng)減少，大便稀溏等一系列表現(xiàn)。芍藥內(nèi)酯苷和芍藥苷各組大鼠毛發(fā)整齊，眼睛口唇顏色正常，對(duì)外界刺激反應(yīng)靈敏，活動(dòng)度良好。

2.2 芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷對(duì)慢性束縛應(yīng)激肝郁模型大鼠體質(zhì)量的影響 造模第1周，模型組大鼠增長(zhǎng)質(zhì)量較正常組減少，各給藥組體質(zhì)量增長(zhǎng)也較少；造模第2～3周，模型組大鼠體質(zhì)量明顯降低(P<0.01或P<0.01)，各給藥組與模型組比較，體質(zhì)量均有不同程度的增加(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.3 芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷對(duì)慢性束縛應(yīng)激肝郁模型大鼠糖水消耗量的影響 與空白組比較，實(shí)驗(yàn)3周，模型組大鼠糖水消耗量顯著降低(P<0.01)；與模型組比較，陽(yáng)性藥組、芍藥苷高劑量組、芍藥內(nèi)酯苷高劑量組大鼠糖水消耗率顯著增加(P<0.05)，其他給藥組糖水消耗量亦高于模型組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷對(duì)慢性束縛應(yīng)激肝郁模型大鼠海馬內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響 與空白組比較，模型組大鼠海馬內(nèi)NE、E、DA、5-HIAA水平明顯降低(P<0.01或P<0.001)，與模型組比較，芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷高低劑量組海馬內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平均有不同程度的升高(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.5 芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷對(duì)慢性束縛應(yīng)激肝郁模型大鼠海馬內(nèi)cAMP、cGMP水平的影響 與空白組比較，模型組大鼠海馬內(nèi)cAMP水平明顯降低，cGMP水平明顯升高(P<0.001或P<0.01)，與模型組比較，芍藥苷高劑量組海馬內(nèi)cAMP水平明顯升高(P<0.05)、芍藥內(nèi)酯苷高劑量組和芍藥苷低劑量組cGMP水平明顯降低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表1 芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷對(duì)慢性束縛應(yīng)激肝郁模型大鼠體質(zhì)量的影響

注：與空白組比較，*P<0.05，**P<0.01；與模型組比較，△P<0.05，△△P<0.01

表2 芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷對(duì)慢性束縛應(yīng)激肝郁模型大鼠糖水消耗率的影響

注：與空白組比較，*P<0.05，**P<0.01；與模型組比較，△P<0.05

表3 芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷對(duì)慢性束縛應(yīng)激肝郁模型大鼠海馬內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響

注：與空白組比較，*P<0.05，**P<0.01；與模型組比較，△P<0.05

表4 芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷對(duì)慢性束縛應(yīng)激肝郁模型大鼠海馬內(nèi)cAMP、cGMP水平的影響

注：與空白組比較，*P<0.05，**P<0.01；與模型組比較，△P<0.05

3 討論

《本草經(jīng)集注》云：“白芍，其花純白，大而美麗，根亦白色，故名?！薄侗静萸笳妗罚骸?..白者味酸微寒無(wú)毒，功專入肝經(jīng)血分?jǐn)繗狻！卑咨质桥R床上柔肝解郁的代表藥，以血養(yǎng)肝、柔肝，保證肝臟疏泄正常。王景霞等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明白芍提取物[3]可調(diào)節(jié)慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，具有抗抑郁作用。芍藥苷[4]能明顯縮短小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間，起到抗抑郁作用。在小鼠自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)[5]中證明了芍藥內(nèi)酯苷的抗抑郁作用。逍遙散出自宋朝《太平惠民和劑局方》，由柴胡、當(dāng)歸、白芍、茯苓等8味藥組成，具有疏肝解郁、養(yǎng)血健脾之功效，臨床上廣泛用于精神系統(tǒng)疾病的防治[6]。我們采用其成方丸劑作為陽(yáng)性對(duì)照藥，大鼠每日給藥劑量為4.032 g/kg，經(jīng)本室高效液相水平測(cè)定，該丸劑中芍藥苷水平為4.19 mg/g(相當(dāng)于每日芍藥苷用量16.89 mg/kg，與本實(shí)驗(yàn)芍藥苷低劑量組水平相當(dāng))，芍藥內(nèi)酯苷水平為2.68 mg/g(相當(dāng)于每日芍藥內(nèi)酯苷用量10.80 mg/kg)，符合2015版中華人民共和國(guó)藥典對(duì)其水平的要求。氟西汀是一種選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑類抗抑郁藥，臨床上常用于治療抑郁癥[7]。

肝郁證是由情志抑郁，所思不遂引起的一類證候，有學(xué)者認(rèn)為，肝郁證是在抑郁、焦慮、悲痛等負(fù)性情緒心理應(yīng)激狀態(tài)下，以高級(jí)神經(jīng)中樞調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂為前提，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、循環(huán)、消化、感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)等多個(gè)系統(tǒng)的某些病理改變、病證表現(xiàn)的有機(jī)概括[8]。而中醫(yī)學(xué)的七情理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)心理應(yīng)激概念基本一致[9]，本研究采用孤養(yǎng)和慢性束縛應(yīng)激相結(jié)合的方法復(fù)制大鼠肝郁證模型，利用嚙齒類動(dòng)物對(duì)甜味溶液敏感這一特征，通過(guò)被認(rèn)為是衡量中醫(yī)肝郁的指標(biāo)之一[10]的糖水消耗實(shí)驗(yàn)來(lái)反應(yīng)大鼠的肝郁狀態(tài)，此外大鼠體質(zhì)量變化也是本實(shí)驗(yàn)觀測(cè)的重要指標(biāo)之一。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，模型組大鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)緩慢，而芍藥內(nèi)酯苷和芍藥苷各劑量組大鼠體質(zhì)量有不同程度的升高。從造模第2周開(kāi)始，模型組大鼠糖水消耗量逐漸減少，第3周最為明顯，這也提示肝郁的形成是一個(gè)漸變的過(guò)程。同時(shí)，從第3周開(kāi)始，芍藥內(nèi)酯苷和芍藥苷組能夠增加大鼠糖水消耗量且作用與逍遙丸組和氟西汀類似。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)也稱為生物胺類神經(jīng)遞質(zhì)，是調(diào)節(jié)機(jī)體情緒、行為狀態(tài)、精神活動(dòng)的重要物質(zhì)，主要包括兒茶酚胺和5-HT，前者主要指去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)和多巴胺(DA)，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)研究證明單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在抑郁癥、焦慮癥等精神類疾病中的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位[11]。NE是E去N-甲基后形成的一種神經(jīng)遞質(zhì)，主要由交感節(jié)后神經(jīng)元和腦內(nèi)腎上腺素能神經(jīng)末梢合成和分泌，是E釋放的主要神經(jīng)遞質(zhì)。DA作為下丘腦和腦垂體中關(guān)鍵性的神經(jīng)遞質(zhì)，能直接影響人的情緒[12]。5-HIAA是5-HT經(jīng)A型單胺氧化酶(MAO)作用生成5-羥吲哚乙醛，在醛脫氫酶的催化下生成的酸性代謝終產(chǎn)物，腦內(nèi)5-HT的減少直接與精神及情緒變化有關(guān)[13]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，模型組大鼠海馬內(nèi)NE、E、DA水平明顯低于正常組，芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷劑量組可增加其水平，提示肝郁大鼠外周交感神經(jīng)興奮性降低，而芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷能增強(qiáng)其興奮性。實(shí)驗(yàn)中5-HIAA水平檢測(cè)結(jié)果表明，與模型組比較芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷可明顯提高，但實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未檢測(cè)到或檢測(cè)到極少量的五羥色胺，因此未做統(tǒng)計(jì)分析，可能的原因是在本研究條件下5-HT代謝分解生成五羥吲哚乙酸。此外，本實(shí)驗(yàn)中神經(jīng)遞質(zhì)各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果比相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中數(shù)值偏高，考慮可能是受環(huán)境因素等影響。據(jù)此提示，肝郁模型大鼠海馬組織內(nèi)存在單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常，芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷通過(guò)增加海馬組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，抵抗大鼠肝郁狀態(tài)。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用主要是與體內(nèi)相應(yīng)受體結(jié)合，其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)受體后效應(yīng)主要通過(guò)cAMP-PKA通路、cGMP-PKG通路介導(dǎo)機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)、激素等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮生物效應(yīng)。環(huán)核苷酸(cAMP、cGMP)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的第2信使，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)起重要調(diào)節(jié)作用[14]，二者具有相互拮抗、相互制約的生物學(xué)效應(yīng)[15]，cAMP水平增加可以逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)記憶能力的減退[16]，且臨床研究發(fā)現(xiàn)[17]，cAMP水平和PKA水平在抑郁患者腦內(nèi)及慢性應(yīng)激動(dòng)物模型海馬、前額葉皮質(zhì)中明顯降低。王景霞等[4]采用小鼠懸尾急性應(yīng)激模型(TST)，運(yùn)用上調(diào)或下調(diào)NO/cGMP通路的工具藥，得出芍藥苷的抗抑郁作用與NO-cGMP通路有關(guān)，并在血虛肝郁模型中通過(guò)研究芍藥苷對(duì)大鼠海馬中cGMP水平及其合成酶蛋白表達(dá)的干預(yù)作用，再次驗(yàn)證其作用機(jī)制與降低 cGMP水平，下調(diào)NO/cGMP通路相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)肝郁模型組大鼠海馬內(nèi) cAMP水平降低、cGMP水平升高，與相關(guān)研究報(bào)道一致，而芍藥苷高劑量組可明顯升高cAMP水平，芍藥苷高低劑量組和芍藥內(nèi)酯苷高低劑量組可明顯降低cGMP水平，提示芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷做為白芍主要有效成分，其“柔肝解郁”作用與對(duì)海馬組織中cAMP、cGMP水平的調(diào)控有關(guān)。

致謝：感謝北京中醫(yī)藥大學(xué)科研實(shí)驗(yàn)中心李偉老師對(duì)本實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)幫助。

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