楊 春 唐 陽(yáng)

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，南寧，530011)

化療是目前小兒白血病的主要治療手段，通過(guò)與細(xì)胞不同分子靶點(diǎn)的結(jié)合誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化凋亡，但因藥物不具有選擇性，化療通常會(huì)對(duì)正常的組織細(xì)胞造成一定的損傷，較為常見(jiàn)的化療后不良反應(yīng)是骨髓抑制，患兒可出現(xiàn)外周血中性粒細(xì)胞減少，機(jī)體喪失抵抗力，進(jìn)而引發(fā)重癥感染，威脅患兒生命[1]。粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)是目前臨床治療化療后骨髓抑制的主要藥物，具有見(jiàn)效快、效果顯著等優(yōu)勢(shì)，但使用后不良反應(yīng)大、作用維持時(shí)間短及費(fèi)用高等也是不容忽視的問(wèn)題[2]。中醫(yī)將化療后骨髓抑制歸為“血?jiǎng)凇薄把摗钡确懂?，認(rèn)為“腎藏精、主骨生髓”，腎精與血液生化密切相關(guān)[3]。左歸補(bǔ)髓生血湯由中藥左歸丸和紫河車、牛骨髓組成，具有滋陰補(bǔ)腎、益髓生血的功效[4]。因此，本研究采用左歸補(bǔ)髓生血湯聯(lián)合常規(guī)方案治療小兒白血病化療后白細(xì)胞減少癥，旨在探討其臨床療效及對(duì)患兒血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2017年1月本院收治的急性白血病患兒120例，均存在化療后白細(xì)胞減少現(xiàn)象。將其隨機(jī)分為對(duì)照組及觀察組，各60例，對(duì)照組男37例，女23例；平均年齡(8.54±1.47)歲；其中急性髓系白血病(AML)42例(M1 7例，M2 17例，M3 11例，M4 4例，M5 3例)，急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)18例(L1 14例，L2 3例，L3 1例)。觀察組男35例，女25例；平均年齡(8.07±1.21)歲；其中AML 39例(M1 7例，M2 15例，M3 10例，M4 4例，M5 3例)，ALL 21例(L1 15例，L2 4例，L3 2例)。2組一般資料如性別、年齡、疾病類型等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患兒化療后連續(xù)2次白細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于4×109/L；中醫(yī)臨床診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]為脾腎虛證，患兒有納呆食少、形體消瘦、五心煩熱、口干、尿黃、舌紅少津，脈細(xì)數(shù)等臨床表現(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡1.5～12歲者；對(duì)研究中所用藥物無(wú)過(guò)敏現(xiàn)象；患兒及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并再生障礙性貧血者；慢性白血病者；Ⅱ度以上骨髓抑制者；治療依從性差；伴有全身重要臟器嚴(yán)重疾病者；伴有全身血液系統(tǒng)疾病者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 不能按治療計(jì)劃進(jìn)行服藥治療者；治療期間因發(fā)生其他重大疾病或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而終止治療者；中途退出者等。

1.6 治療方法 2組患兒均給予鯊肝醇片(常州四藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023769)50 mg,50 mg/片，2次/d；維生素B4片(河北東風(fēng)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13021875，10 mg/片)20 mg，2次/d，飯后服用。觀察組另外給予左歸補(bǔ)髓生血湯治療，川牛膝、牛骨髓各10 g，紫河車、山藥(炒)、懷熟地黃、枸杞子、龜板膠(切碎，炒珠)、山茱萸、鹿角膠、菟絲子各6 g，女貞子、墨旱蓮各5 g，以水煎服，每天早晚空腹各服用1次，連續(xù)服用14 d?；熎陂g若白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于0.5×109/L，則給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20033040)2～5 μg/kg，100 μg：0.6 mL/支,皮下注射，1次/d，白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于2×109/L則停止用藥，若患兒有出血表現(xiàn)和血小板<20×109/L則輸注單采血小板，血紅蛋白(Hb)<60 g/L，輸注懸浮紅細(xì)胞；合并感染者給予敏感抗生素抗感染治療。

1.7 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療后3 d、7 d、14 d、21 d檢測(cè)并記錄2組患兒白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，并統(tǒng)計(jì)治療期間患兒感染及抗生素使用情況。分別于治療前及治療后采集2組患兒靜脈血3 mL，離心后將上清分裝，并保存于-20 ℃冰箱中待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)2組患兒血清中sICAM-1和TGF-β1水平。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》自擬療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效為白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)4×109/L，且療效維持整個(gè)治療周期及治療后1周；有效為白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于4×109/L，但和治療前比較升高0.5～1.0×109/L，且療效維持整個(gè)治療周期及治療后1周；無(wú)效為白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于4×109/L，但和治療前比較升高小于0.5×109/L，總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 與對(duì)照組比較，觀察組無(wú)效率顯著降低(P<0.05)，且觀察組臨床總有效率為83.33%(50/60)，顯著高于對(duì)照組的53.33%(32/60)(P<0.05)。治療期間觀察組發(fā)生感染13例(21.67%)，平均抗生素使用時(shí)間(7.01±2.34)d；對(duì)照組發(fā)生感染28例(46.67%)，平均抗生素使用時(shí)間(13.42±4.67)d；2組間感染發(fā)生率及抗生素使用時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組患兒白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 治療前2組患兒白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后3～21 d 2組患兒白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈逐漸升高趨勢(shì)(P<0.05)，且治療后觀察組白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與同時(shí)間對(duì)照組比較，△P<0.05

2.3 2組血清sICAM-1和TGF-β1比較 治療前2組患兒血清中sICAM-1和TGF-β1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組患兒血清中sICAM-1明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，TGF-β1水平明顯升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組血清sICAM-1和TGF-β1比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與同時(shí)間對(duì)照組比較，△P<0.05

3 討論

急性白血病通常進(jìn)行化療治療，各種化療藥物可通過(guò)抑制酪氨酸激酶活性、影響DNA分子結(jié)構(gòu)及功能、抑制惡性腫瘤細(xì)胞分裂增殖所需的各種蛋白合成等途徑殺死腫瘤細(xì)胞，起到抗腫瘤的作用，然而在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞造成一定的傷害。白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞在外周血存活時(shí)間短，更易遭到化療藥物的破壞，研究顯示，化療停藥后7 d中性粒細(xì)胞開始減少，停藥后10～14 d出現(xiàn)最低值[6]。急性白血病患兒隨著白細(xì)胞減少程度的不同會(huì)出現(xiàn)疲乏、頭暈、高熱、寒戰(zhàn)等臨床表現(xiàn)，部分患兒可有反復(fù)感染，嚴(yán)重者因敗血癥及休克危及生命[7]。西醫(yī)臨床多采用維生素B4、利血生等藥物治療，但效果有限，作用緩慢；小劑量糖皮質(zhì)激素易誘發(fā)感染，并可能具有一定的促進(jìn)惡性細(xì)胞增殖的作用；G-CSF雖然可較快提升白細(xì)胞數(shù)量，但也存在維持時(shí)間短、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)，影響患兒的轉(zhuǎn)歸[8-9]。

中醫(yī)認(rèn)為化療藥物本身即為邪毒，在抗腫瘤治療的同時(shí)也可損氣耗血，并對(duì)脾胃運(yùn)化、腎精損傷極大，造成臟腑功能失調(diào)[10]。因此許多國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為[11-12]，化療后白細(xì)胞減少癥與脾腎密切相關(guān)，脾腎虧虛，氣血不足是其主要病機(jī)。儲(chǔ)真真等[13]認(rèn)為化療藥物作用于惡性腫瘤患者機(jī)體，氣血與之相搏，可耗氣傷血、氣血兩虛；中傷脾胃后可使脾失健運(yùn)，氣血生化無(wú)源；至骨髓后可致腎精虧損，髓不化血，最終導(dǎo)致本病發(fā)生。楊秀文[14]研究認(rèn)為，化療藥物損傷五臟及氣血陰陽(yáng)，同時(shí)短期內(nèi)反復(fù)使用，可使患者元?dú)獯筇潯！夺t(yī)宗必讀·虛勞》曰：“獨(dú)舉脾腎者，水為萬(wàn)物之源，土為萬(wàn)物之母，二臟安和則百疾不生……”臨床治療應(yīng)以“損者益之”“虛則補(bǔ)之”為治法，在進(jìn)行補(bǔ)益的同時(shí)密切結(jié)合五臟病位的特點(diǎn)選方用藥進(jìn)行針對(duì)性治療。左歸補(bǔ)髓生血湯方中左歸丸最早出自明朝《景岳全書新方八陣·補(bǔ)陣》，由川牛膝、山藥、懷熟地黃、枸杞子、龜板膠、山茱萸、鹿角膠、菟絲子8味中藥組成，是治療真陰不足之證的要藥，在內(nèi)分泌及心腦血管疾病的治療中效果顯著。另外本研究左歸丸的基礎(chǔ)上加入紫河車，其具有補(bǔ)腎益精、益氣養(yǎng)血功效，同時(shí)有研究顯示[15]，其還具有改善免疫系統(tǒng)功能的作用，是目前醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)。牛骨髓性甘，入心脾經(jīng)，可壯陽(yáng)、補(bǔ)腎、潤(rùn)肺等，另外全方中又加入女貞子和墨旱蓮也可補(bǔ)肝腎陰、烏須明目。本研究結(jié)果顯示，治療后3～21 d 2組患兒白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈逐漸升高趨勢(shì)，且治療后觀察組白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組，臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，治療期間觀察組發(fā)生感染例數(shù)及平均抗生素使用時(shí)間均較對(duì)照組降低。充分表明了左歸補(bǔ)髓生血湯聯(lián)合常規(guī)方法治療白血病化療后所致白細(xì)胞減少癥的顯著療效，并因此而降低了患兒感染的發(fā)生率及抗生素使用時(shí)間，對(duì)患兒機(jī)體功能的恢復(fù)尤其關(guān)鍵和重要。

已有研究證實(shí)，sICAM-1及TGF-β1與白血病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，并參與白血病免疫發(fā)病機(jī)制，在白血病細(xì)胞的增殖、分化和凋亡以及免疫逃逸機(jī)制中具有重要的調(diào)節(jié)作用[16-17]。sICAM-1水平可反映機(jī)體內(nèi)ICAM-1的表達(dá)，在惡性腫瘤及炎性反應(yīng)疾病均呈現(xiàn)高表達(dá)，并且與病情嚴(yán)重程度呈正比。宋嘉等[18]報(bào)道惡性淋巴增殖性疾病(NHL)患者血清sICAM-1水平與高腫瘤負(fù)荷有關(guān)，NHL患者臨床級(jí)別越高，sICAM-1水平越高，且伴發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的ALL高于未伴發(fā)者，表明sICAM-1可能參與了癌細(xì)胞的播散。TGF-β1是血細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控因子，在各種類型的白血病細(xì)胞、惡性腫瘤細(xì)胞及單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板等正常血細(xì)胞中均有表達(dá)，具有抑制白血病細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)祖細(xì)胞凋亡，引發(fā)腫瘤免疫逃逸現(xiàn)象的作用[19]。本研究結(jié)果中，與治療前比較，治療后2組患兒血清中sICAM-1明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組，TGF-β1水平明顯升高，且觀察組高于對(duì)照組。目前關(guān)于左歸補(bǔ)髓生血湯用于治療白血病化療后所致白細(xì)胞減少癥的具體作用機(jī)制尚未闡明，此結(jié)果可能部分程度上表明左歸補(bǔ)髓生血湯的作用可能與其能夠降低血清中sICAM-1水平，提高TGF-β1水平有關(guān)，但還需進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

綜上所述，左歸補(bǔ)髓生血湯聯(lián)合常規(guī)方法治療小兒急性白血病化療后白細(xì)胞減少癥效果顯著，可有效增加外周血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)量，可能與其能夠調(diào)節(jié)血清中sICAM-1、TGF-β1水平有關(guān)。

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