何婷婷+王伽伯+柏兆方+郭玉明+牛明+朱云+景婧+宮嫚+肖小河

[摘要] 近年，中草藥相關肝損傷（herb-induced liver injury， HILI）問題備受關注，HILI因具有聯(lián)合用藥復雜、組成成分多樣及體質、遺傳、基礎疾病等特點，導致其臨床診斷比西藥肝損傷診斷更加困難。中華中醫(yī)藥學會在2016年發(fā)布國內(nèi)外首個專門針對HILI的診療技術標準——《中草藥相關肝損傷臨床診斷指南》（以下簡稱《指南》）。為便于廣大臨床醫(yī)師特別是肝病?？漆t(yī)師在診斷HILI時對《指南》的操作應用，該文將不同診斷結果的病例診斷流程予以解析。

[關鍵詞] 藥物性肝損傷； 診斷； 中草藥； 病例

[Abstract] In recent years， the issues related to herb-induced liver injury （HILI） have received much concern. Its clinical diagnosis is much difficult than that of Western medicine-induced liver injury due to its complicated drug combination and multiple constituents. Moreover， it is also correlated with physiques， inheritance and basic diseases. China Association of Chinese Medicine has released the first standards for HILI diagnosis and treatment technology in 2016， namely Guidelines for clinical diagnosis of herb-induced liver injury （hereinafter referred to as the Guidelines）. The diagnostic processes with different diagnostic results were explained in this paper to help clinicians， particularly liver specialists， in diagnosing liver diseases by applying the operation of the Guidelines.

[Key words] drug-induced liver injury （DILI）； diagnosis； Chinese herbal； case

近年，中草藥相關肝損傷（herb-induced liver injury， HILI）問題備受關注，有關報道呈升高趨勢，由于缺少特異性臨床指標、臨床表現(xiàn)特征存在差異等，目前藥物性肝損傷缺少統(tǒng)一、規(guī)范的診斷標準，成為國際性診斷難點[1]。HILI因具有聯(lián)合用藥復雜、組成成分多樣及體質、遺傳、基礎疾病等特點，導致其臨床診斷比西藥肝損傷診斷更加困難。開展中草藥肝損傷研究，客觀、準確診斷是基礎前提，為此，中華中醫(yī)藥學會在2016年發(fā)布國內(nèi)外首個專門針對HILI的診療技術標準——《中草藥相關肝損傷臨床診斷指南》（以下簡稱《指南》）[2]。為便于廣大臨床醫(yī)師特別是肝病?？漆t(yī)師在診斷HILI時對《指南》的操作應用，本文將不同診斷結果的病例診斷流程，見圖1。

1 基于整合證據(jù)鏈（integrated evidencechain-based causality identification algorithm，iEC）的中草藥相關肝損傷診斷流程

《指南》首次提出采用整合證據(jù)鏈（iEC）的診斷策略，將主觀排除法診斷思路轉變?yōu)榭陀^證據(jù)鏈法，將相關性診斷轉變?yōu)榇_定性診斷[3-4]。為方便醫(yī)生理解和應用，HILI整合證據(jù)鏈法診斷流程可分解為以下9條判別依據(jù)，依據(jù)達到判據(jù)的多少而構成證據(jù)鏈的長度，證據(jù)鏈越完善，診斷的證據(jù)力及可信度越高，分為“疑似診斷”、“臨床診斷”、“確定診斷”3個診斷級別，具體診斷流程見圖1。

1.1 9條判別依據(jù)

判別依據(jù)為：①肝功能異常符合生化學標準[根據(jù)2011年國際嚴重不良反應協(xié)會（iSAEC）建議的藥物性肝損傷生化學標準：ALT≥5×ULN；ALP≥2×ULN，特別是伴有5′-核苷酸酶或γ-GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；ALT≥3×ULN且TBiL≥2×ULN]，且有中草藥及其相關制劑用藥史；②排除其他導致肝損傷的原因，如病毒、免疫、酒精、遺傳代謝、膽管、血管等；③RUCAM評分≥3分；④排除聯(lián)合應用中有明確肝毒性或相互作用引發(fā)藥物肝毒性的西藥；⑤能夠獲取并核實導致肝損傷的中草藥及其相關制劑資料（包括余留藥材、批準文號、處方組成、用法用量等）；⑥能夠鑒定中草藥基原，排除中草藥混偽品以及有害物質污染；⑦檢測出體內(nèi)中草藥特征代謝物；⑧發(fā)生中草藥及其相關制劑再激發(fā)事件；⑨檢測出中草藥肝損傷的體內(nèi)特異性生物標志物。

1.2 三級診斷及其標準

疑似診斷：①+②+③；臨床診斷：疑似診斷+④+⑤（或⑥或⑦）；確定診斷：疑似診斷+⑧；或臨床診斷+⑧；或臨床診斷+⑨。

2 3種不同診斷結果病例應用中草藥相關肝損傷臨床診療指南診斷分析流程

2.1 確定診斷的病例

2.1.1 病情摘要 患者，男，36歲，否認藥物過敏史，否認飲酒史，無特殊疾病史。既往曾因脫發(fā)在藥店購買并服用養(yǎng)血生發(fā)膠囊（按說明書服用），共約服用1個月后發(fā)現(xiàn)目黃就診，化驗肝功能異常，停藥并給予輸液治療后肝功恢復正常，行肝穿病理考慮：藥物性或環(huán)境類藥物所致慢性肝損傷，病變程度相當于G2-3S2。此次發(fā)病前為改善脫發(fā)情況，于2016年3月27日在某網(wǎng)站購買某牌制何首烏，每日3～4 g泡水飲，共服用5 d約13 g。2016年4月14日出現(xiàn)乏力，休息后無緩解，同日夜間發(fā)現(xiàn)尿黃，就診當?shù)蒯t(yī)院，化驗ALT 1 064 U·L-1，AST 1 076 U·L-1，DBiL/TBiL 20.41/39.1 μmol·L-1，ALP 174 U·L-1[肝細胞損傷型（R 22.93）]，4月15日就診解放軍302醫(yī)院門診，予復方甘草酸苷、復合輔酶、苦黃等藥物治療5 d，仍有乏力、尿黃。20日化驗提示ALT 850 U·L-1，AST 301 U·L-1，DBiL/TBiL 70.5/86.8 μmol·L-1，ALP 215 U·L-1，并出現(xiàn)目黃，當日收入我病區(qū)住院治療。endprint

入院后查體：體溫36.6 ℃，脈搏90次/分，呼吸19次/分，血壓129/87 mmHg，營養(yǎng)中等，步入病房，自動體位，查體合作。神志清楚，精神可，應答切題，定向力、記憶力、計算力正常。皮膚、鞏膜輕度黃染，肝掌陰性，未見蜘蛛痣。全身淺表淋巴結未捫及腫大。心肺未見異常。腹部平坦，未見腹壁靜脈曲張，全腹軟，無壓痛、反跳痛，肝右肋下未及，劍突下未及，莫菲氏征陰性，脾左肋下未及，肝上界位于右鎖骨中線第Ⅴ肋間，肝、脾、雙腎區(qū)無叩痛，移動性濁音陰性，腸鳴音5次/分，不亢進。雙下肢無水腫，生理反射存在，病理征未引出。撲翼樣震顫陰性。4月21日抽血查乙肝五項：第2，5陽性，HBV DNA陰性，抗-HAV、抗-HCV、抗-HEV、抗-EBV、抗-CMV、柯薩奇病毒抗體、梅毒、艾滋抗體均陰性?？购丝贵w（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）均陰性，銅藍蛋白正常。腹部超聲提示肝實質彌漫性損害；肝右葉鈣化灶；膽囊壁毛糙。肝臟血管超聲未見異常。

經(jīng)治療后患者肝功能恢復正常治愈出院。

2.1.2 iEC法診斷流程 患者出現(xiàn)肝功異常達到iSAEC建議的藥物性肝損傷生化學標準，發(fā)病前有可疑肝損傷藥物（何首烏）應用史，符合判據(jù)①。進一步全面篩查可能導致肝損傷的原因，該患者既往無特殊疾病史，入院后化驗檢查可排除病毒、免疫、遺傳代謝、血管等因素導致肝損傷，無飲酒史可排除酒精性肝損傷可能，故可排除其他導致肝損傷的原因，符合判據(jù)②。RUCAM評分大于3分，符合判據(jù)③。綜上，符合上述判據(jù)①+②+③，達到中草藥相關肝損傷疑似診斷。

此次患者僅服用了制何首烏1種藥物，可排除與其他損肝藥物聯(lián)合應用，達到判據(jù)④。進一步收集患者剩余藥物制首烏，藥品包裝標記為某牌，產(chǎn)地，批號，送檢實驗室進行生藥學檢測，經(jīng)鑒定基原準確、符合藥典質量標準，且排除了中草藥混偽品及有害物質污染，符合判據(jù)⑤和⑥。綜上，符合上述判據(jù)①+②+③+④+⑤/⑥，達到中草藥相關肝損傷臨床診斷。

患者既往曾服用含制何首烏制劑后發(fā)生藥物性肝損傷，此次再次服用單味制何首烏泡水后出現(xiàn)肝損傷，再激發(fā)事件陽性。符合上述判據(jù)①+②+③+④+⑤/⑥+⑧，達到中草藥相關肝損傷確定診斷，損肝藥物為制何首烏。最終診斷結果為中草藥相關肝損傷，確定診斷，肝細胞損傷型，急性，重度。

2.2 臨床診斷的病例

2.2.1 病情摘要 患者，女，50歲，否認藥物過敏史，否認飲酒史，無特殊疾病史。2015年12月初為生發(fā)于藥店自行購買七寶美髯丹，按照說明書服用近1個月后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.4 ℃，伴有尿黃，1 d后體溫正常，但仍尿黃，2015年12月31日于我院門診就診，化驗血常規(guī)及凝血功能正常，肝功：ALT 535 U·L-1，AST 445 U·L-1，DBiL/TBiL 25.2/42.0 μmol·L-1，ALP 299 U·L-1（肝細胞損傷型，R 6.7）。腹部彩超提示慢性肝損害，膽囊壁毛糙。當日收入我院住院治療。

入院后查體：體溫36.7 ℃，脈搏84次/分，呼吸19次/分，血壓130/79 mmHg，營養(yǎng)中等，步入病房，自動體位，查體合作。神志清楚，精神可，應答切題，定向力、記憶力、計算力正常。皮膚、鞏膜輕度黃染，肝掌陰性，未見蜘蛛痣。全身淺表淋巴結未捫及腫大。心肺未見異常。腹部平坦，未見腹壁靜脈曲張，全腹軟，無壓痛，無反跳痛，肝右肋下未及，劍突下未及，莫菲氏征陰性，脾左肋下未及，肝上界位于右鎖骨中線第Ⅴ肋間，肝、脾、雙腎區(qū)無叩痛，移動性濁音陰性，腸鳴音5次/分，不亢進。雙下肢無水腫，生理反射存在，病理征未引出。撲翼樣震顫陰性。2016年1月3日抽血查乙肝五項：第2，5陽性，HBV DNA陰性，抗-HAV、抗-HCV、抗-HEV、抗-EBV、抗-CMV、柯薩奇病毒抗體、梅毒、艾滋抗體均陰性。抗核抗體（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）均陰性，銅藍蛋白正常。腹部CT提示肝臟未見明顯異常；腹腔鈣化灶。肝臟血管超聲未見異常。

給予保肝、降酶、退黃治療，2016年1月10日復查肝功：ALT 77 U·L-1，AST 47 U·L-1，DBiL/TBiL 8.1/13.7 μmol·L-1，ALP 144 U·L-1，無肝穿禁忌癥，于2016年1月9日行超聲引導下肝臟穿刺術，病理結果回報：急性藥物性肝損傷?；颊吆棉D出院。

2.2.2 iEC法診斷流程 患者出現(xiàn)肝功異常達到iSAEC建議的藥物性肝損傷生化學標準，發(fā)病前有可疑肝損傷藥物（含何首烏、補骨脂等的七寶美髯丹）應用史，符合判據(jù)①。進一步全面篩查可能導致肝損傷的原因，該患者既往無特殊疾病史，入院后化驗檢查可排除病毒、免疫、遺傳代謝、血管等因素導致肝損傷，無飲酒史可排除酒精性肝損傷可能，故可排除其他導致肝損傷的原因，符合判據(jù)②。RUCAM評分大于3分，符合判據(jù)③。綜上，符合上述判據(jù)①+②+③，達到中草藥相關肝損傷疑似診斷。

此次患者發(fā)病前僅服用了七寶美髯丹1種藥物，可排除與其他損肝藥物聯(lián)合應用，達到判據(jù)④。進一步收集患者服用七寶美髯丹包裝及剩余藥物，藥品經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局查詢?yōu)檎贰７吓袚?jù)⑤。綜上，符合上述判據(jù)①+②+③+④+⑤，達到中草藥相關肝損傷臨床診斷。

患者既往未服用過七寶美髯丹，此次發(fā)病不考慮再激發(fā)事件。不符合判據(jù)⑧，未達到中草藥相關肝損傷確定診斷。最終診斷結果為中草藥相關肝損傷，臨床診斷，肝細胞損傷型，急性，中度。

2.3 疑似診斷的病例

2.3.1 病情摘要 患者，女，54歲，既往對青霉素過敏，否認飲酒史，2014年行腔鏡下膽囊切除術，無特殊疾病史。2015年11月底因失眠服用中藥湯劑50余付，具體藥方不詳。2016年3月初無明顯誘因出現(xiàn)乏力、尿黃不適，并伴有惡心、嘔吐、上腹部及后背部疼痛不適，于當?shù)蒯t(yī)院化驗肝功：ALT 970.1 U·L-1，AST 1 340 U·L-1，DBiL/TBiL 271.0/350.48 μmol·L-1，ALP 136 U·L-1（肝細胞損傷型，R 26.7）。腹部B超檢查提示膽囊切除術后，肝外膽管壁增厚癥伴肝內(nèi)膽管稍寬。給予保肝、退黃、預防感染及對癥支持等治療，惡心、嘔吐癥狀減輕，仍有乏力、尿黃及上腹部疼痛。2016年4月24日來我院急診化驗肝功能提示：ALT 969 U·L-1，AST 1 043 U·L-1，DBiL/TBiL 256.0/331.9 μmol·L-1，ALP 126 U·L-1，血淀粉酶60 U·L-1，血常規(guī)及凝血功能無明顯異常，腹部B超檢查提示肝回聲稍增粗，當日收入我院住院治療。endprint

入院后查體：體溫36.8 ℃，脈搏71次/分，呼吸18次/分，血壓116/81 mmHg，營養(yǎng)中等，步入病房，自動體位，查體合作。神志清楚，精神可，應答切題，定向力、記憶力、計算力正常。皮膚、鞏膜重度黃染，肝掌陰性，未見蜘蛛痣。全身淺表淋巴結未捫及腫大。心肺未見異常。腹部平坦，未見腹壁靜脈曲張，全腹軟，上腹部有壓痛，無反跳痛，肝右肋下未及，劍突下未及，膽囊已切除，脾左肋下未及，肝上界位于右鎖骨中線第Ⅴ肋間，肝、脾、雙腎區(qū)無叩痛，移動性濁音陰性，腸鳴音5次/分，不亢進。雙下肢無水腫，生理反射存在，病理征未引出。撲翼樣震顫陰性。4月26日抽血查乙肝五項：HBsAb陽性，余陰性，抗-HAV、抗-HCV、抗-HEV、抗-EBV、抗-CMV、柯薩奇病毒抗體、梅毒、艾滋抗體均陰性?？购丝贵w（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）均陰性，銅藍蛋白正常。腹部核磁提示彌漫性肝損害；肝內(nèi)動脈期異常強化影考慮灌注異常；膽囊切除術后。MRCP結果提示肝內(nèi)膽管起始段輕度擴張，膽囊切除術后。肝臟血管超聲未見異常。

給予保肝、降酶、退黃綜合治療后患者消化道癥狀逐漸緩解，監(jiān)測肝功能指標逐漸恢復，2016年5月19日復查肝功：ALT 55 U·L-1，AST 40 U·L-1，DBiL/TBiL 43.5/50.3 μmol·L-1，ALP 112 U·L-1，無肝穿禁忌癥，于2016年5月24日行超聲引導下肝臟穿刺術，病理結果回報急性藥物性肝損傷，病變程度相當于G2S1-2，輕度肝內(nèi)淤膽?；颊吆棉D出院。

2.3.2 iEC法診斷流程 患者出現(xiàn)肝功異常達到iSAEC建議的藥物性肝損傷生化學標準，發(fā)病前有可疑肝損傷藥物（中藥湯劑）應用史，符合判據(jù)①。進一步全面篩查可能導致肝損傷的原因，該患者既往無特殊疾病史，入院后化驗檢查可排除病毒、免疫、遺傳代謝、血管等因素導致肝損傷，無飲酒史可排除酒精性肝損傷可能，故可排除其他導致肝損傷的原因，符合判據(jù)②。RUCAM評分大于3分，符合判據(jù)③。綜上，符合上述判據(jù)①+②+③，達到中草藥相關肝損傷疑似診斷。

此次患者發(fā)病前僅服用了50余付中藥湯劑，可排除與其他損肝藥物聯(lián)合應用，達到判據(jù)④。但患者無法提供具體所服用中藥處方及剩余藥物，無法辨別可疑中藥成分及是否存在中草藥混偽品及有害物質污染，不符合判據(jù)⑤和⑥。綜上，無法達到中草藥相關肝損傷臨床診斷標準。

患者既往未發(fā)生過藥物性肝損傷，此次發(fā)病不考慮再激發(fā)事件。不符合判據(jù)⑧，不考慮中草藥相關肝損傷確定診斷。

最終診斷結果為中草藥相關肝損傷，疑似診斷，肝細胞損傷型，急性，重度。

3 討論

整合證據(jù)鏈著眼于HILI的復雜特性，在診斷鏈條中既強調客觀證據(jù)的充足，又需保證各證據(jù)間能夠相互印證、有秩序銜接。故9條判據(jù)層層遞進，診斷級別隨證據(jù)鏈條長度而不同。為便于理解，本文所舉3個病例均為用藥單一，極具代表性的病例，而臨床實際工作中，往往多見用藥史復雜、用藥信息追溯困難、發(fā)病時間不明確等復雜情況?，F(xiàn)將應用《指南》時需要把握的幾點注意事項強調如下。

3.1 判據(jù)①中肝功能異常

滿足ALT≥5×ULN；ALP≥2×ULN，特別是伴有5′-核苷酸酶或γ-GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；ALT≥3×ULN且TBil≥2×ULN中3條的任意1條即可，對于肝功超過正常值上限但不符合上述條件的生化指標異常則不符合研究范疇。

3.2 判據(jù)①中發(fā)病前有中草藥及相關制劑應用史

此處包含2個要素，一是要求可疑用藥史為發(fā)病前6個月以內(nèi)，二是用藥史的采集要盡可能詳盡，如此次發(fā)病時間、發(fā)病前6個月內(nèi)服用的所有藥物（包括種類、名稱、詳細服用方法）、收集剩余藥物和處方、此次發(fā)病的癥狀、停止用藥的時間。為便于臨床醫(yī)師采集病史，可使用《指南》附錄B.1《藥物性肝損傷用藥調查表》。

3.3 判據(jù)③進行RUCAM評分

對于既往信息一項賦予分值時，需注意，如服用中藥湯劑的需要對方劑中每一味中草藥檢索文獻是否有肝毒性報道，如服用中成藥的需要明確產(chǎn)品說明書是否明確記載，同時仍需對各中藥成分檢索文獻是否有肝毒性報道。

3.4 判據(jù)④指出《指南》研究范圍

明確范圍不包括中西醫(yī)聯(lián)合應用情況，如發(fā)病前同時服用中藥及化學藥物的病例則需排除。但同時服用中草藥及中成藥的可以將所服藥物看作一個整體，按照證據(jù)鏈診斷流程進行診斷。

3.5 判據(jù)⑤和⑥

《指南》診斷流程的亮點之一，也是iEC法對HILI診斷適用性的具體體現(xiàn)之處。對剩余中草藥的收集，進行生藥學檢測，可以對臨床中中草藥偽品混用，中草藥農(nóng)藥殘留、重金屬和微生物毒素超標等導致肝損傷現(xiàn)象進行有效甄別。判據(jù)⑦和⑨目前還在研究探索階段，隨著HILI研究的深入系統(tǒng)開展，相信不久將來會攻克難關。

總之，HILI的研究需要客觀、準確的診斷，以及完整和規(guī)范的研究病例，高質量的研究病例是可靠研究結果的重要保障。臨床醫(yī)師，特別是肝病科醫(yī)師要加強規(guī)范診斷中草藥肝損傷的意識，熟悉《指南》的證據(jù)鏈診斷流程，更好的用于臨床工作。

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[責任編輯 張燕]endprint