劉亭 龐雅玲 張華 王養(yǎng)維

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球男性第五大常見癌癥，每年有超過70萬的新發(fā)病例，其中50%來自中國(guó)[1]。其死亡率極高，在全世界癌癥死亡原因中排第三。多項(xiàng)研究[2-3]表明，T2DM是肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來，越來越多的研究集中在T2DM與HCC預(yù)后之間的關(guān)系，但很少有研究報(bào)告T2DM相關(guān)指標(biāo)對(duì)肝癌患者預(yù)后的影響及其原因。本研究通過分析T2DM及其相關(guān)指標(biāo)對(duì)肝癌患者預(yù)后的影響，闡述它們之間的機(jī)制，在臨床上，對(duì)該類患者的優(yōu)化治療有進(jìn)一步指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

臨床納入2005年1月—2015年12月某三甲醫(yī)院住院期間首次確診的肝癌患者共463例。其中，178例為T2DM合并肝癌組，285例為單純肝癌組。男性378例（81.6%），女性85例（18.4%），平均年齡為（53±11）歲，中位生存時(shí)間為25.0（22.1～27.8）個(gè)月。其中吸煙者192例（41.5%），飲酒者125例（27.0%），高血壓者96例（20.7%），糖尿病者178例（38.4%），418例（90.3%）為HBV或HCV感染。肝硬化患者為100.0%，246例（53.1%）為肝功能Child-Pugh A級(jí)，217例（46.9%）為B+C級(jí)。TNM分期為I+Ⅱ期有285例（61.6%），Ⅲ+Ⅳ期有178例（38.4%）；HCC的治療方式有手術(shù)116例（25.1%），RFA 60例（13.0%），TACE 120例（25.9%），保守167例（36.1%）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華人民共和國(guó)原衛(wèi)生部2011年提出的HCC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）糖尿病的診斷符合1999 WHO提出的關(guān)于T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）T2DM的診斷在HCC診斷的同時(shí)或之后者；（2）合并有其他系統(tǒng)腫瘤或消化系統(tǒng)其他腫瘤；（3）合并有甲型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒感染；（4）明確的黃曲霉素暴露史，或明確的藥物及毒物引起的肝臟損傷病史；（5）合并有血色病、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫相關(guān)性肝炎及其他自身免疫疾病；（6）嚴(yán)重心、腦、肺、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)及精神系統(tǒng)疾患。

1.4 隨訪

生存時(shí)間以首次確診至患者死亡或者截止隨訪時(shí)間為準(zhǔn)，隨訪日期至2016年12月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 生存分析法及Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，多因素采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 存活組與死亡組SDBG比較

將收集的血糖數(shù)據(jù)共94例，將其分為存活組33例（35.1%），死亡組61例（64.9%），結(jié)果顯示：死亡組SDBG為（3.80±1.35）mmol/L，高于存活組（2.79±0.93）mmol/L，采用t檢驗(yàn)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2 影響HCC預(yù)后的單因素及多因素分析

單因素結(jié)果顯示，糖尿病病史、AFP、病因、肝功能Child-Pugh分級(jí)、治療方式均為影響HCC患者預(yù)后的因素（P＜0.05）。其中，糖尿病組與非糖尿病組的總生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。多因素結(jié)果顯示，糖尿病、Child-Pugh分級(jí)、TNM分期均為肝細(xì)胞癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 影響T2DM合并HCC患者預(yù)后的單因素及多因素分析

單因素結(jié)果（表1）顯示，性別、有吸煙史、空腹血糖水平、低血糖的發(fā)生、糖尿病病程、胰島素使用史、AFP、Child-Pugh分級(jí)、TNM分期、治療方式均與T2DM合并HCC患者的預(yù)后有顯著相關(guān)性（P＜0.05）。多因素結(jié)果（表1）顯示，吸煙史、AFP、Child-Pugh分級(jí)、TNM分期、糖尿病病程、治療方式均為T2DM合并HCC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 所有糖尿病合并肝癌組總生存率描述及單因素、多因素分析結(jié)果

3 討論

既往研究[4]顯示T2DM可能是HCC預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致。這可能與T2DM患者嚴(yán)重的胰島素抵抗及高胰島素血癥及高血糖引起的氧化應(yīng)激存在一定關(guān)系[5-6]。

本研究表明，T2DM患者病程是增加患者死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而胰島素對(duì)于患者死亡率的影響則尚不明確。這可能是因?yàn)門2DM的病程的長(zhǎng)短與其需要藥物治療之間有緊密的聯(lián)系[7]。有研究報(bào)道，相比于口服二甲雙胍，一些癌癥合并T2DM患者長(zhǎng)期使用外源性胰島素有更高的死亡率。因此，外源性胰島素對(duì)肝癌預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步研究。

近年來，越來越多的學(xué)者強(qiáng)調(diào)應(yīng)重視糖尿病患者的血糖波動(dòng)情況[8]。本研究結(jié)果表明，死亡組血糖波動(dòng)值高于存活組，這可能與波動(dòng)性高血糖可作為一種刺激信號(hào)，進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激，通過激活c-Jun氨基末端激酶，從而促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡。

綜上所述，T2DM本身是肝癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，而且血糖控制不達(dá)標(biāo)、血糖波動(dòng)大、病程長(zhǎng)，治療藥物的選擇不當(dāng)可能會(huì)進(jìn)一步加重其死亡率。

[1]潘桔紅，胡道予. 肝細(xì)胞癌的臨床及多層螺旋CT表現(xiàn)[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（1）：56-59.

[2]何娟，鄭雪瑛，陳慎仁. 2型糖尿病與肝細(xì)胞型肝癌相關(guān)研究進(jìn)展[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2011，5（10）：2959-2962.

[3]覃靜. 2型糖尿病伴發(fā)原發(fā)性肝細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分析[D]. 南寧：廣西醫(yī)科大學(xué)，2014：8-20.

[4]邢時(shí)龍. 2型糖尿病與乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌的相關(guān)性研究[D]. 太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2016：9-18.

[5]張慶輝，石好嶺，侯森，等. 乙型病毒性肝炎肝硬化合并2型糖尿病患者發(fā)生原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌的危險(xiǎn)性分析[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志，2015，29（1）：76-77.

[6]徐芬娟，沈飛霞. 血糖波動(dòng)的研究進(jìn)展[J]. 中華糖尿病雜志，2014，22（9）：852-855.

[7]李素娟，金可可，趙亞萍，等. 氧化應(yīng)激激活 JNK-MAPK 參與波動(dòng)性高血糖誘導(dǎo)的大鼠肝細(xì)胞損傷[J]. 中國(guó)病理生理雜志，2015，31（7）：1259-1265.

[8]張潔，趙媛媛，周慧敏，等. 利拉魯肽對(duì)血糖控制不佳的2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能及血糖波動(dòng)的影響[J]. 中國(guó)糖尿病雜志，2015，23（6）：527-529.