金惠敬 冷吉燕 鄭恩來 秦俊杰

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長春 130021)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是人體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在心血管疾病的病理生理過程中發(fā)揮直接作用。在RAS血管緊張素原在腎素的作用下裂解為血管緊張素(Ang)Ⅰ，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)使AngⅠ轉(zhuǎn)換生成AngⅡ。AngⅡ是RAS中主要活性物質(zhì)，一方面，通過血管收縮、水鈉潴溜導(dǎo)致血壓升高，另一方面引起心肌重構(gòu)、炎癥、血栓形成及斑塊破裂等〔1〕。應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及AngⅡ受體阻滯劑(ARB)可達(dá)到降壓、延緩心肌重構(gòu)等治療效果，從而延緩疾病進(jìn)展。本文就ACE2的生理特性及其在主要心血管疾病中的作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ACE2的生理特性

在2000年，兩個獨立的研究小組從心臟移植受體的外植心臟制備的人心臟左心室cDNA文庫和人淋巴瘤cDNA文庫中發(fā)現(xiàn)了ACE2〔2,3〕。ACE2氨基酸序列與ACE氨基酸序列具有40%的同源性，ACE2是一種在細(xì)胞外表面具有催化結(jié)構(gòu)域的1型膜蛋白〔2,3〕。ACE2蛋白長度為805個氨基酸，由位于染色體Xp22上的ACE2基因編碼。通過實驗發(fā)現(xiàn)，重組ACE2水解來自AngⅠ的羧基末端亮氨酸以產(chǎn)生九肽的Ang(1-9)〔3〕。ACE2還可將AngⅡ作為底物，降解為七肽的Ang(1-7)〔4〕。有研究報道，ACE2對AngⅡ的催化作用較對AngⅠ的作用強約360倍，產(chǎn)生更多的保護(hù)性肽Ang(1-7)〔5〕。Ang(1-7)則與G蛋白耦聯(lián)受體Mas相互作用，形成ACE2/Ang-(1-7)/Mas受體軸，作用于全身或局部，逆轉(zhuǎn)經(jīng)典RAS。

2 ACE2與心血管疾病

2.1ACE2與動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化的重要病理生理改變是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。Zhang等〔6〕通過腺病毒載體介導(dǎo)的ACE2基因在血管內(nèi)皮細(xì)胞過表達(dá)實驗，提示ACE2過表達(dá)和Ang(1-7)通過調(diào)節(jié)AngⅡ抑制炎癥反應(yīng)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，有助于早期預(yù)防動脈粥樣硬化。AngⅡ可使巨噬細(xì)胞浸潤、誘導(dǎo)炎癥因子及黏附分子，包括白細(xì)胞介素(IL)-6、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、血管內(nèi)細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1、選擇蛋白E，抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移造成內(nèi)皮功能障礙，這與Sahara等〔7〕研究結(jié)果一致。ACE2基因缺失加劇機械損傷所致的新生內(nèi)皮增生〔7〕。然而，ACE2通過降低AngⅡ濃度，增加Ang(1-7)濃度，不僅抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)內(nèi)皮，還明顯增加抗氧化能力和超氧化歧化酶活性〔6〕。ACE2也參與促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性。通過ACE2基因過度表達(dá)研究及基因敲除研究，發(fā)現(xiàn)ACE2的斑塊穩(wěn)定作用可能為減少的ACE/AngⅡ/AT1R和增加的ACE2/Ang(1-7)/Mas的凈效應(yīng)〔5〕。ACE2活化劑三氮脒通過增加膠原蛋白含量、減少基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9表達(dá)和巨噬細(xì)胞浸潤改善動脈粥樣硬化斑塊的組成，增加斑塊穩(wěn)定性〔8〕。

2.2ACE2與高血壓 Wang等〔9〕比較雄性WKY大鼠與自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)下丘腦和垂體組織中ACE2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SHR血壓升高與下丘腦中ACE2表達(dá)下調(diào)有關(guān)，垂體RAS不參與大鼠機體血壓的調(diào)解。Sriramula等〔10〕向大鼠下丘腦室旁核(PVN)輸注AngⅡ，顯著增加了各種促炎細(xì)胞因子(PICs)如腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6和IL-1β，提示高血壓是一種炎癥性疾病。在AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓大鼠的PVN中注射腺病毒介導(dǎo)的ACE2基因使ACE2過度表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)PICs在PVN的表達(dá)下調(diào)，AT1R在PVN表達(dá)亦下調(diào)，而ACE2、MAS和AT2R在PVN表達(dá)增加，最終起抗高血壓效應(yīng)。然而ACE2過表達(dá)的降壓效應(yīng)僅在于高血壓的病理生理，ACE2過表達(dá)對基礎(chǔ)血壓無調(diào)節(jié)作用。Liu等〔11〕報道，女性原發(fā)性高血壓患者循環(huán)Ang-(1-7)水平的決定性因素可能是ACE2基因多態(tài)性。從遺傳學(xué)角度進(jìn)一步認(rèn)識了ACE2對血壓的調(diào)節(jié)作用。

2.3ACE2與心律失常 心房顫動被認(rèn)為是最常見的心律失常之一，常合并于器質(zhì)性心臟病。Walters等〔12〕發(fā)現(xiàn)血漿ACE2活性與心房顫動患者心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)程度之間有直接關(guān)系。Fan等〔13〕發(fā)現(xiàn)：①快速心房起搏增加了AngⅡ和AT1R的表達(dá)水平，同時使ACE2、Ang(1-7)和AT2R表達(dá)下降；②注射腺病毒介導(dǎo)的ACE2基因使得ACE2過表達(dá)，與對照組比較發(fā)現(xiàn)ACE2過表達(dá)可減弱與MKP-1表達(dá)上調(diào)和MAP激酶活性降低相關(guān)的心肌纖維化重塑，也就是說ACE2過表達(dá)可改善心房快速起搏誘導(dǎo)的離子通道和心肌重塑，從而減少心房顫動的誘發(fā)和持續(xù)時間。Zhou等〔14〕研究通過轉(zhuǎn)染腺病毒介導(dǎo)的ACE2基因的動物與對照組的對比試驗，發(fā)現(xiàn)ACE2過表達(dá)抑制心房組織內(nèi)瞬間受體電位通道TRPM7的表達(dá)，抑制心房有效不應(yīng)期的縮短，減輕心房點重構(gòu)，減少心房顫動的誘導(dǎo)率，從而降低心房顫動的發(fā)生。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，通過認(rèn)識ACE2的生理特性及其在主要心血管疾病中的作用機制研究，使我們更加豐富了對RAS系統(tǒng)的認(rèn)識。雖然ACE2與Ang(1-7)的具體轉(zhuǎn)化機制的影響因素尚不清楚，但可以明確的是ACE2/Ang(1-7)/MasR軸與ACE/AngⅡ/AT1R軸相互制約，調(diào)節(jié)生命多種系統(tǒng)平衡，在機體生理機制中充當(dāng)重要角色。目前大部分研究通過ACE2基因敲除或過表達(dá)的動物實驗，認(rèn)識ACE2在早期預(yù)防或治療動脈粥樣硬化、高血壓或心律失常等心血管疾病中的作用，為研究ACE2是治療心血管疾病的治療靶點提供理論基礎(chǔ)。將會有更多的研究支持ACE2在人類心血管疾病中的作用，更加完善ACE2是治療心血管疾病乃至其他系統(tǒng)疾病的新熱點的思路。希望安全有效的ACE2刺激劑的研究，能開啟未來治療心血管疾病的新時代。

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