劉 娟 曹雪濤

(第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433)

劉 娟，副教授。2007年本科畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，同年師從曹雪濤院士攻讀免疫學(xué)專業(yè)研究生，分別于2010年、2012年獲得免疫學(xué)碩士、博士學(xué)位。主要研究方向?yàn)樘烊幻庖哒{(diào)控及自身免疫性疾病分子機(jī)制研究。以第一作者、共同第一作者或共同通訊作者在Nature Immunology、Immuni- ty、PNAS、Nature Communications、Journal of Autoimmunity、Natl Sci Rev和Cell Mol Immunol等雜志發(fā)表科研論文和綜述8篇。獲得國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金、中國(guó)科協(xié)“青年人才托舉工程”項(xiàng)目和上海市“晨光計(jì)劃”項(xiàng)目資助。獲得2014年教育部高校十大科技進(jìn)展、第四屆中國(guó)免疫學(xué)青年學(xué)者獎(jiǎng)、2013年全軍優(yōu)秀博士論文和2013年上海市優(yōu)秀博士論文。

曹雪濤，教授，中國(guó)工程院院士?，F(xiàn)任中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長(zhǎng)、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院校長(zhǎng)、第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，任亞大地區(qū)免疫學(xué)聯(lián)盟秘書(shū)長(zhǎng)、中國(guó)免疫學(xué)會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)、國(guó)務(wù)院學(xué)位評(píng)議委員會(huì)學(xué)科評(píng)議組基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)組召集人。任本刊名譽(yù)主編，《中國(guó)腫瘤生物治療雜志》主編,Cellular and Molecular Immunology共同主編，任Cell、Annu Rev Immunol、Sci Transl Med、eLife、Cell Res等雜志編委。從事天然免疫與炎癥基礎(chǔ)研究、腫瘤免疫治療應(yīng)用研究。以通訊作者在Cell、Nature、Science、Nature Immunology、Cancer Cell等發(fā)表SCI論文240余篇。論文被SCI他引1萬(wàn)余次。主編《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》本科生、研究生統(tǒng)編教材，培養(yǎng)的11名博士生獲得全國(guó)優(yōu)秀博士論文，獲得首屆中國(guó)研究生教育特等獎(jiǎng)(2014)、 Nature終身導(dǎo)師成就獎(jiǎng)(2015)、中國(guó)科學(xué)院陳嘉庚科學(xué)獎(jiǎng)(2016)。團(tuán)隊(duì)于2017年5月獲全國(guó)創(chuàng)新?tīng)?zhēng)先獎(jiǎng)牌。

過(guò)去的一年中，國(guó)內(nèi)外免疫學(xué)研究在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用多個(gè)分支領(lǐng)域取得令人激動(dòng)的新成果、新進(jìn)展，對(duì)于諸多免疫學(xué)科學(xué)問(wèn)題有了更加深入的本質(zhì)性認(rèn)識(shí)，在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)及免疫治療方面也取得重大進(jìn)展。國(guó)內(nèi)免疫學(xué)研究者近年來(lái)研究水平和創(chuàng)新能力不斷提高，涌現(xiàn)出一批受到國(guó)際同行認(rèn)可的創(chuàng)新性科研成果，成為國(guó)際免疫學(xué)研究的重要力量。此文中，我們梳理總結(jié)了2017年國(guó)內(nèi)外免疫學(xué)研究領(lǐng)域較為代表性的理論研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用新成果，與各位同行共同探討免疫學(xué)研究的最新前沿和重大挑戰(zhàn)。

能在辭舊迎新之時(shí)與免疫學(xué)同行共同總結(jié)與回顧本領(lǐng)域的最新前沿進(jìn)展是我們的榮幸，同時(shí)也是挑戰(zhàn)。免疫學(xué)內(nèi)涵豐富、外延廣博，各個(gè)研究領(lǐng)域和學(xué)派都有獨(dú)特的學(xué)術(shù)思想和特色的研究體系，文中難免有疏漏之處，敬請(qǐng)各位讀者和同行批評(píng)指正！

1 表觀遺傳與免疫功能調(diào)控

表觀遺傳機(jī)制通過(guò)改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和功能，對(duì)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)產(chǎn)生重要影響。DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA、染色質(zhì)重塑等表觀遺傳事件在免疫系統(tǒng)形成和功能中發(fā)揮著多樣的作用，受到免疫學(xué)研究領(lǐng)域廣泛關(guān)注。研究表明，免疫應(yīng)答的啟動(dòng)、活化及消退等環(huán)節(jié)伴隨著染色質(zhì)狀態(tài)的特征性改變，而多種染色質(zhì)修飾蛋白如調(diào)控DNA甲基化過(guò)程的DNMT和Tet蛋白、調(diào)控組蛋白修飾的HAT和HDAC蛋白、SET蛋白和Jmjc蛋白等均能夠通過(guò)影響DNA- 組蛋白、組蛋白- 組蛋白相互作用，調(diào)控染色質(zhì)功能和基因表達(dá)，從而調(diào)控免疫反應(yīng)和炎癥應(yīng)答。因而表觀遺傳學(xué)機(jī)制和免疫系統(tǒng)的交叉調(diào)控為我們認(rèn)識(shí)免疫應(yīng)答的具體機(jī)制提供了重要的視角。

最新研究顯示，DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶Dnmt3a介導(dǎo)的DNA重頭甲基化是CD8+T細(xì)胞耗竭及免疫檢查點(diǎn)阻斷療法失效的原因。Ghoneim等[1]發(fā)現(xiàn)，阻斷DNA甲基化使得功能耗竭的CD8+T細(xì)胞重新活化，恢復(fù)抗病毒能力。PD- 1阻斷療法過(guò)程中，T細(xì)胞中發(fā)生可遺傳的DNA甲基化程序?qū)е耇細(xì)胞耗竭，而化療藥物地西他濱(Decitabine)能夠逆轉(zhuǎn)這一程序從而促進(jìn)CD8+T細(xì)胞對(duì)PD- 1阻斷療法的反應(yīng)性。該研究從表觀遺傳的角度揭示了CD8+T細(xì)胞耗竭及免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的關(guān)鍵性控制因素，對(duì)于開(kāi)發(fā)腫瘤免疫治療新型聯(lián)合療法有重要的價(jià)值。

另外的研究揭示了T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控過(guò)程的染色質(zhì)改變及其相關(guān)的表觀遺傳機(jī)制。Placek等[2]報(bào)道，H3K4甲基化轉(zhuǎn)移酶MLL4通過(guò)染色質(zhì)環(huán)調(diào)控遠(yuǎn)端未結(jié)合的增強(qiáng)子的H3K4甲基化。MLL4不與Foxp3基因啟動(dòng)子和增強(qiáng)子結(jié)合，而是和Foxp3基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游8.5 Kb區(qū)域結(jié)合，從而通過(guò)染色質(zhì)環(huán)結(jié)構(gòu)調(diào)控Foxp3啟動(dòng)子的H3K4me1，最終促進(jìn)Foxp3表達(dá)及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cell，Treg細(xì)胞)分化。這提出了Treg細(xì)胞分化過(guò)程中MLL4通過(guò)染色質(zhì)環(huán)結(jié)構(gòu)調(diào)控遠(yuǎn)端未結(jié)合染色質(zhì)功能的新模式，而其他染色質(zhì)修飾酶是否采用相似的策略調(diào)控染色質(zhì)功能還有待進(jìn)一步研究。Ⅰ型Treg細(xì)胞(Type 1 regulatory T cells，Tr1 cells)是一種由IL- 27誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞亞群。Karwacz等[3]近期報(bào)道，轉(zhuǎn)錄因子IRF1和BATF通過(guò)調(diào)控Tr1特征性基因的染色質(zhì)可接近性和基因表達(dá)，促進(jìn)Tr1細(xì)胞分化。IRF1和BATF結(jié)合到IL- 10基因啟動(dòng)子，增強(qiáng)活化性組蛋白修飾如H3K9Ac和H3K4me3水平，而下調(diào)抑制性組蛋白修飾H3K27me3水平，繼而招募其他轉(zhuǎn)錄因子如c- Maf、AhR結(jié)合IL- 10基因啟動(dòng)子，促進(jìn)IL- 10表達(dá)。因而，轉(zhuǎn)錄因子IRF1和BATF依賴的染色質(zhì)修飾是Tr1細(xì)胞分化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。而轉(zhuǎn)錄因子如何與其他染色質(zhì)修飾酶發(fā)生動(dòng)態(tài)、有序的相互作用，共同調(diào)控Treg細(xì)胞不同亞群的分化和功能還值得進(jìn)一步探索。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA是一類長(zhǎng)度>200 bp、不具備蛋白編碼功能的RNA，通過(guò)與DNA、RNA、蛋白質(zhì)之間復(fù)雜的相互作用調(diào)控細(xì)胞信號(hào)和功能。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)了一系列在免疫細(xì)胞分化發(fā)育和功能活化中發(fā)揮關(guān)鍵作用的lncRNA。國(guó)內(nèi)學(xué)者在lncRNA的免疫調(diào)控功能方面取得突破性進(jìn)展。第二軍醫(yī)大學(xué)免疫所曹雪濤課題組發(fā)現(xiàn)lncRNA- ACOD1通過(guò)非干擾素機(jī)制調(diào)控代謝酶GOT2促進(jìn)病毒的復(fù)制[4]。他們發(fā)現(xiàn)，lncRNA- ACOD1敲除后影響一系列代謝相關(guān)基因和代謝分子表達(dá)。lncRNA- ACOD1結(jié)合代謝酶谷草轉(zhuǎn)氨酶GOT2并促進(jìn)GOT2的酶促活性。該研究發(fā)現(xiàn)了一條干擾素信號(hào)非依賴的機(jī)體抵抗病毒感染機(jī)制，解釋了病毒通過(guò)lncRNA影響宿主細(xì)胞代謝從而促進(jìn)其增殖的新途徑，為臨床病毒感染相關(guān)疾病提供了新的潛在靶標(biāo)。相關(guān)研究成果發(fā)表于Science雜志。此外，中國(guó)科學(xué)院生物物理所范祖森課題組報(bào)道lncKdm2b在天然淋巴細(xì)胞ILC3細(xì)胞的維持和功能上起到了關(guān)鍵作用[5]。他們發(fā)現(xiàn)，lncKdm2b高表達(dá)于ILC3細(xì)胞，通過(guò)招募染色質(zhì)組織因子Satb1和核重塑因子NURF復(fù)合物到Zfp292啟動(dòng)子，激活轉(zhuǎn)錄因子Zfp292表達(dá)，從而維持ILC3細(xì)胞及其功能。該研究揭示了lncRNA在ILC譜系生成和功能中的重要作用，研究成果發(fā)表于Nature Immunology雜志上。

2 RNA m6A修飾與免疫功能調(diào)控

mRNA修飾是基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的重要組成部分，包括N6- 甲基腺嘌呤(N6- methyladenosine，m6A)、5- 甲基胞嘧啶(5- methylcytosine，m5C)、假尿嘧啶核苷(Pseudouridine，ψ)等多種修飾。m6A是生物體內(nèi)最常見(jiàn)、含量最豐富的RNA修飾。m6A修飾由多個(gè)催化蛋白(Writer)如甲基化轉(zhuǎn)移酶METTL3、METTL14、WTAP等所誘導(dǎo)，相反地能被多個(gè)擦除蛋白(Eraser)如去甲基化酶FTO、ALKBH5等所解除。此外，多個(gè)m6A閱讀蛋白(Reader)能夠識(shí)別m6A修飾，從而影響發(fā)生修飾的mRNA的翻譯或穩(wěn)定。m6A對(duì)細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)發(fā)揮重要的調(diào)控作用，與眾多重要的生物學(xué)過(guò)程如細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生等密切相關(guān)。而最新的研究發(fā)現(xiàn)，m6A修飾對(duì)于免疫細(xì)胞的分化發(fā)育及功能調(diào)控也有重要影響。Li等[6]證實(shí)，在小鼠T細(xì)胞中條件性敲除m6A催化蛋白METTL3導(dǎo)致T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)紊亂、Th細(xì)胞的增殖和分化過(guò)程障礙，并因此引起對(duì)實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的抵抗。機(jī)制研究表明，SOCS家族成員包括SOCS1、SOCS3及CISH的mRNA均帶有m6A修飾。METTL3基因缺失導(dǎo)致上述基因的mRNA的衰減過(guò)程減慢，mRNA水平升高，蛋白水平升高，從而抑制了IL- 7介導(dǎo)的STAT5活化及T細(xì)胞增殖分化過(guò)程。因而，m6A修飾通過(guò)靶向IL- 7/STAT5/SOCS信號(hào)通路在控制T細(xì)胞免疫穩(wěn)態(tài)過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。

此外，研究證實(shí)m6A修飾在急性髓系白血病(AML)發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Li等[7]證實(shí)，m6A去甲基化酶FTO在特定的AML中表達(dá)升高，功能實(shí)驗(yàn)表明FTO通過(guò)靶向一系列基因(ASB2、RARA等)促進(jìn)白血病癌基因介導(dǎo)的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化和白血病發(fā)生。有意思的是，Vu等[8]報(bào)道與健康的HSPC細(xì)胞或其他類型的腫瘤細(xì)胞相比，AML細(xì)胞表達(dá)更高水平的m6A甲基化酶METTL3。在人造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞(Hematopoietic stem and progenitor cell，HSPC)中，METTL3能抑制細(xì)胞分化而促進(jìn)其增殖。在人髓系白血病細(xì)胞中，METTL3能抑制細(xì)胞分化和凋亡，從而促進(jìn)白血病發(fā)生。單細(xì)胞測(cè)序提示m6A促進(jìn)了人AML細(xì)胞系中癌基因c- MYC、BCL2和抑癌基因PTEN基因的翻譯。因而，m6A修飾催化過(guò)程中發(fā)揮相反作用的蛋白METTL3、FTO在髓系細(xì)胞腫瘤發(fā)生發(fā)展中均發(fā)揮關(guān)鍵性作用，他們對(duì)于腫瘤發(fā)生發(fā)展重要信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用存在怎樣的選擇性，是否依賴于特定的組織環(huán)境或時(shí)空誘導(dǎo)因素，與其他m6A調(diào)控蛋白存在怎樣的互補(bǔ)作用或者交叉調(diào)控值得進(jìn)一步深入探索。

國(guó)內(nèi)方面，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院免疫學(xué)系與免疫治療中心曹雪濤課題組揭示了m6A修飾在抗病毒天然免疫應(yīng)答中的重要作用[9]。他們發(fā)現(xiàn)，病毒感染后，DEAD- box解旋酶(DDX)家族成員DDX46與m6A去甲基化酶ALKBH5之間的結(jié)合顯著增強(qiáng)，使得與DDX46結(jié)合的抗病毒基因mRNA發(fā)生m6A去甲基化修飾而形成核滯留，從而下調(diào)這些基因的蛋白表達(dá)，最終負(fù)向調(diào)控Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生及抗病毒天然免疫應(yīng)答。本研究揭示了抗病毒基因mRNA上m6A修飾參與調(diào)控抗病毒天然免疫應(yīng)答的機(jī)制，為mRNA m6A修飾參與調(diào)控天然免疫應(yīng)答和炎癥揭示了一種新的機(jī)制，為控制病毒感染和炎癥性疾病提供了新的潛在靶標(biāo)。

3 染色質(zhì)不穩(wěn)定與免疫功能調(diào)控

通常情況下，染色質(zhì)限制于核內(nèi)，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄或者沉默。胞漿染色質(zhì)的出現(xiàn)可能誘發(fā)自身免疫和炎癥損傷，但這其中的具體機(jī)制一直不清楚。近期研究免疫系統(tǒng)如何識(shí)別和應(yīng)對(duì)在特殊情況下出現(xiàn)的染色質(zhì)不穩(wěn)定和胞漿染色質(zhì)取得突破。Mackenzie等[10]和Harding等[11]分別獨(dú)立報(bào)道了微核(Micronuclei)觸發(fā)的cGAS信號(hào)活化在免疫監(jiān)視中的重要作用。他們發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性和外源性DNA損傷誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生一種由細(xì)胞核包裹DNA而形成的特殊結(jié)構(gòu)——微核。微核的膜結(jié)構(gòu)破裂使其中的DNA暴露，進(jìn)而招募并活化cGAS，下游活化干擾素信號(hào)和炎癥反應(yīng)。此外，腫瘤細(xì)胞中存在大量微核，cGAS對(duì)微核的識(shí)別及其觸發(fā)的STING天然免疫應(yīng)答在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。上述研究證實(shí)了cGAS對(duì)微核的識(shí)別是一種重要的內(nèi)源性免疫監(jiān)視機(jī)制，賦予天然免疫系統(tǒng)感知并應(yīng)對(duì)基因組不穩(wěn)定的能力，對(duì)于從新的角度認(rèn)識(shí)腫瘤、自身免疫性疾病、炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制提供了重要線索。

細(xì)胞衰老是與基因組不穩(wěn)定密切相關(guān)的細(xì)胞生物學(xué)事件，該過(guò)程以細(xì)胞周期阻滯和炎癥反應(yīng)為主要特征。細(xì)胞衰老在機(jī)體組織修復(fù)、免疫監(jiān)視等過(guò)程發(fā)揮重要作用，而衰老調(diào)控的異常被證實(shí)可能引發(fā)纖維化、腫瘤、自身免疫性疾病、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等發(fā)生。然而細(xì)胞衰老誘導(dǎo)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)的具體機(jī)制尚不清楚。衰老細(xì)胞中含有大量染色質(zhì)溢出到胞漿而形成的胞漿染色質(zhì)片段(Cytoplasmic chromatin fragments，CCFs),并呈現(xiàn)衰老相關(guān)分泌表型(Senescence- associated secretory phenotype，SASP)。近期，Dou等[12]、Yang等[13]和Glück等[14]分別獨(dú)立報(bào)道了CCF通過(guò)cGAS信號(hào)促進(jìn)細(xì)胞衰老的重要功能。研究表明，胞漿dsDNA受體cGAS能夠聚集在衰老細(xì)胞中的CCF部位，從而活化cGAS/STING信號(hào)通路，觸發(fā)SASP產(chǎn)生。短期的CCFs- cGAS- STING信號(hào)能夠促進(jìn)免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除衰老細(xì)胞，而SASP觸發(fā)的長(zhǎng)期炎癥能夠引發(fā)病理?yè)p傷，導(dǎo)致組織破壞甚至腫瘤發(fā)生。上述研究揭示了cGAS- STING在識(shí)別細(xì)胞衰老引發(fā)的基因組DNA釋放、促進(jìn)機(jī)體免疫炎癥應(yīng)答中的重要作用，為深入探索細(xì)胞衰老、免疫及炎癥之間的關(guān)聯(lián)提供了重要基礎(chǔ)。而對(duì)CCF誘導(dǎo)的cGAS信號(hào)是否能夠觸發(fā)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生尚存在爭(zhēng)議，這可能依賴于不同的細(xì)胞模型或誘導(dǎo)條件。此外，其他DNA受體如IFI16、AIM2是否能夠識(shí)別CCF、細(xì)胞衰老過(guò)程是否伴隨胞漿RNA的釋放及相關(guān)信號(hào)的活化，這些問(wèn)題還有待進(jìn)一步研究。

4 蛋白質(zhì)翻譯后修飾與免疫功能調(diào)控

蛋白質(zhì)翻譯后修飾(Post- translational modifica- tion,PTM)是免疫信號(hào)活化及調(diào)控的重要影響因素，與信號(hào)受體、信號(hào)分子、轉(zhuǎn)錄因子等的活化、定位、剪切、聚合、組裝等過(guò)程密切相關(guān)。多種翻譯后修飾，如經(jīng)典的泛素化、磷酸化及非經(jīng)典的甲基化、乙?；UMO化等，越來(lái)越多地被發(fā)現(xiàn)參與關(guān)鍵性免疫信號(hào)通路的調(diào)控。尋找免疫應(yīng)答與調(diào)控中蛋白質(zhì)翻譯后修飾的變化及作用是免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。近期的代表性進(jìn)展包括：Fayngerts等[15]發(fā)現(xiàn)，肌醇磷脂轉(zhuǎn)移蛋白TIPE2是免疫細(xì)胞(骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞及骨髓來(lái)源中性粒細(xì)胞)極化和遷移的重要分子，其機(jī)制在于TIPE2促進(jìn)了磷酸肌醇依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞骨架actin聚合重塑；Babdor等[16]發(fā)現(xiàn)氨肽酶IRAP+內(nèi)體是控制TLR9信號(hào)早期活化的關(guān)鍵場(chǎng)所，IRAP將TLR9及其配體CpG綁架于內(nèi)體而阻滯他們進(jìn)入溶酶體進(jìn)行加工和活性剪切，從而防止TLR9信號(hào)過(guò)度活化。

國(guó)內(nèi)學(xué)者在蛋白質(zhì)PTM在天然免疫及適應(yīng)性免疫應(yīng)答中的調(diào)控機(jī)制方面取得突出成果。天然免疫調(diào)控方面，北京生命科學(xué)研究所邵峰課題組在Nature雜志發(fā)表兩篇論文，分別解析了Gasdermin E(GSDME)剪切引發(fā)細(xì)胞焦亡及鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白GBP泛素化降解抑制抗細(xì)菌天然免疫的重要作用。在Gasdermin E一文中，他們發(fā)現(xiàn)，Caspase- 3則可被腫瘤壞死因子TNF- α或化療藥物所激活，引起細(xì)胞凋亡，而GSDME則會(huì)使細(xì)胞從凋亡迅速轉(zhuǎn)入焦亡程序[17]?；熕幬锿ㄟ^(guò)促使Caspase- 3剪切GSDME形成具有膜穿孔功能的GSDME- N片段，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞焦亡。該研究發(fā)現(xiàn)了Caspase- 3介導(dǎo)的Gasdermin E剪切在細(xì)胞焦亡中的新功能，同時(shí)也解析了腫瘤化療的新機(jī)制。在GBP一文中，他們發(fā)現(xiàn)弗氏志賀菌(Shigella flexneri)表達(dá)的三型分泌系統(tǒng)IpaH9.8能夠誘導(dǎo)人GBP1蛋白發(fā)生K48連接的泛素化修飾及蛋白酶體降解，以抵御免疫系統(tǒng)抗細(xì)菌免疫、促進(jìn)細(xì)菌復(fù)制和感染[18]。該研究解析了細(xì)菌來(lái)源成分IpaH9.8與宿主蛋白GBP的相互作用及其在抗細(xì)菌天然免疫中的關(guān)鍵性作用。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院林欣課題組在Nature Medicine雜志報(bào)道了蛋白激酶JNK1負(fù)調(diào)抗真菌免疫反應(yīng)的分子機(jī)制[19]。他們發(fā)現(xiàn)，JNK1能夠抑制轉(zhuǎn)錄因子NFATc1活性，而NFATc1可結(jié)合到C型凝集素受體Cd23基因的啟動(dòng)子區(qū)上調(diào)其表達(dá)，因而JNK1通過(guò)抑制CD23表達(dá)而抑制抗真菌天然免疫。蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院周芳芳課題組在Nature Immunology雜志報(bào)道轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白YAP能夠負(fù)向調(diào)控抗病毒天然免疫[20]。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)YAP能夠阻擋轉(zhuǎn)錄因子IRF3二聚化及入核，從而抑制病毒感染。病毒活化的IKK能夠介導(dǎo)YAP的磷酸化和降解，從而解除YAP對(duì)抗病毒反應(yīng)的抑制作用。山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院高成江課題組在Nature Immunology雜志報(bào)道了泛素連接酶TRIM31通過(guò)K63位泛素化修飾促進(jìn)MAVS多聚化進(jìn)而調(diào)控抗RNA病毒免疫反應(yīng)[21]。病毒感染后，TRIM31定位于線粒體并與MAVS相互作用，促進(jìn)MAVS的K63連接的多聚泛素化及朊病毒樣的多聚化，從而促進(jìn)抗病毒天然免疫信號(hào)。

適應(yīng)性免疫調(diào)控方面，廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳蘭芬課題組在Nature Immunology雜志報(bào)道了Hippo信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄共激活因子TAZ在決定TH17/Treg細(xì)胞分化中的關(guān)鍵作用[22]。TAZ既能作為T(mén)H17細(xì)胞分化決定性轉(zhuǎn)錄因子RORγt的共活化因子促進(jìn)TH17細(xì)胞分化，又能降低Treg細(xì)胞決定性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的乙?；?、促進(jìn)其泛素化Foxp3降解從而抑制Treg細(xì)胞分化。

5 細(xì)胞代謝與免疫功能調(diào)控

在免疫細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞代謝不僅為細(xì)胞生長(zhǎng)與存活提供了重要的物質(zhì)與能量基礎(chǔ)，眾多代謝酶類亦廣泛參與免疫信號(hào)的活化和調(diào)控，影響巨噬細(xì)胞極化、樹(shù)突狀細(xì)胞活化、T細(xì)胞分化發(fā)育等多個(gè)重要免疫過(guò)程。多種代謝中間產(chǎn)物能夠作為表觀酶的底物、共因子或抑制因子，影響特定基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而在細(xì)胞的命運(yùn)決定與功能中發(fā)揮重要作用[23]。近來(lái)的研究進(jìn)一步揭示了代謝系統(tǒng)如何通過(guò)影響基因表達(dá)、表觀修飾、信號(hào)分子活化等多個(gè)環(huán)節(jié)決定免疫細(xì)胞的分化及效應(yīng)。

炎性復(fù)合體是一種介導(dǎo)IL- 1β剪切成熟、觸發(fā)炎癥反應(yīng)的大型蛋白復(fù)合體。Dang等[24]發(fā)現(xiàn)LPS活化的巨噬細(xì)胞通過(guò)表達(dá)25- HC抑制膽固醇合成及其介導(dǎo)的線粒體損傷，從而抑制AIM2炎性復(fù)合體過(guò)度活化。而膽固醇富集通過(guò)何種機(jī)制導(dǎo)致線粒體損傷，何種核酸內(nèi)容物引發(fā)了AIM2炎性復(fù)合體活化尚不清楚。在另外一種重要的天然免疫細(xì)胞——NK細(xì)胞中，Assmann等[25]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子Srebp通過(guò)增強(qiáng)糖酵解、氧化磷酸化以及檸檬酸- 蘋(píng)果酸穿梭，促進(jìn)NK細(xì)胞的IFN- γ生成和細(xì)胞殺傷活性。國(guó)內(nèi)方面，武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉勇課題組在Nature Immunology雜志報(bào)道了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感應(yīng)蛋白IRE1α通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞的極性活化與能量平衡，在肥胖與相關(guān)代謝疾病的發(fā)生發(fā)展中的重要調(diào)控功能[26]。

此外代謝通路在T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答及耐受過(guò)程中亦發(fā)揮重要調(diào)控作用。Xu等[27]發(fā)現(xiàn)AOA通過(guò)抑制aKG及其底物2- HG的生成進(jìn)而影響TH17和誘導(dǎo)性Treg(iTreg)細(xì)胞的分化平衡。AOA抑制2- HG在TH17細(xì)胞中的積累導(dǎo)致Foxp3位點(diǎn)的去甲基化和基因表達(dá)，進(jìn)而拮抗轉(zhuǎn)錄因子RORγt的功能及TH17細(xì)胞的分化，轉(zhuǎn)而向iTreg細(xì)胞分化。Yang等[28]報(bào)道肝激酶LKB1信號(hào)在維持Treg細(xì)胞中的信號(hào)及代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用。一方面，LKB1通過(guò)靶向β- catenin信號(hào)通路抑制Treg細(xì)胞的PD- 1表達(dá)及Treg細(xì)胞耗竭，從而維持Treg細(xì)胞對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cell，DC)介導(dǎo)的Th2型炎癥反應(yīng)的抑制作用；另一方面，LKB1能夠維持Treg細(xì)胞的線粒體功能及線粒體代謝?？梢?jiàn)代謝信號(hào)與免疫信號(hào)之間的互相調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)應(yīng)對(duì)內(nèi)外環(huán)境變化、維持免疫穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。

此外，還有許多問(wèn)題值得進(jìn)一步探索，如不同免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞的代謝變化及其與免疫效應(yīng)的關(guān)聯(lián)、功能特化的免疫細(xì)胞亞群如調(diào)節(jié)性DC的代謝基礎(chǔ)和意義、特定亞細(xì)胞器上代謝小分子與免疫信號(hào)的相互作用，尋找這些問(wèn)題的答案將有助于我們更深入認(rèn)識(shí)免疫應(yīng)答的效應(yīng)和調(diào)控機(jī)制。

6 干擾素信號(hào)調(diào)控

干擾素(Interferon，IFN)，包括Ⅰ型IFN(IFN- α、IFN- β)、Ⅱ型IFN(IFN- γ)及Ⅲ型IFN(IFN- λ)，是具有多重免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子。IFN信號(hào)異常與炎癥性疾病、感染性疾病、腫瘤等密切相關(guān)。因此，深入全面認(rèn)識(shí)IFN信號(hào)在機(jī)體免疫防御及免疫穩(wěn)態(tài)中的復(fù)雜作用具有重要意義。Nirschl等[29]近來(lái)證實(shí)，腫瘤微環(huán)境利用宿主IFN- γ促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。他們發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞中存在一套IFN- γ依賴的穩(wěn)態(tài)機(jī)制，維持其正常的分化發(fā)育以及向健康組織的分布。腫瘤細(xì)胞促進(jìn)IFN- γ介導(dǎo)的免疫穩(wěn)態(tài)，通過(guò)上調(diào)SOCS2蛋白逃避免疫系統(tǒng)的清除。當(dāng)關(guān)閉SOCS2基因時(shí)，DC介導(dǎo)的T細(xì)胞應(yīng)答及抗腫瘤免疫得以增強(qiáng)。因此，研究揭示了IFN- γ在調(diào)控機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)和抗腫瘤免疫中的關(guān)鍵性杠桿作用，提示了一種新的腫瘤免疫治療思路。

Ⅲ型IFN一般認(rèn)為與Ⅰ型IFN有著類似的表達(dá)特征、信號(hào)機(jī)制及抗病毒功能。近期的研究對(duì)Ⅲ型IFN的免疫學(xué)功能進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)了Ⅲ型IFN的獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)功能。Broggi等[30]報(bào)道了Ⅲ型IFN在炎癥性免疫應(yīng)答的作用。他們發(fā)現(xiàn)，Ⅲ型IFN(IFN- λ)能夠不依賴ISG活化及蛋白翻譯過(guò)程而直接作用于中性粒細(xì)胞信號(hào)活化通路，減弱中性粒細(xì)胞的ROS生成，從而抑制腸道炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，這提示了IFN除了誘導(dǎo)ISG應(yīng)對(duì)病毒感染之外，不依賴轉(zhuǎn)錄或翻譯過(guò)程的免疫調(diào)節(jié)功能。而Galani等[31]報(bào)道IFN- λ能夠在流感病毒感染局部發(fā)揮快速的抗病毒作用。他們發(fā)現(xiàn)，在流感病毒感染后，IFN- λ比IFN更早出現(xiàn)在感染上皮部位，且不依賴活化炎癥信號(hào)啟動(dòng)快速的抗病毒反應(yīng)。當(dāng)IFN- λ無(wú)法控制病毒感染時(shí)，繼而誘發(fā)IFN- α/β產(chǎn)生，下游促進(jìn)炎癥性反應(yīng)，一方面控制病毒感染，一方面導(dǎo)致炎癥損傷。因而不同類型的IFN在抗病毒免疫中有著復(fù)雜的動(dòng)態(tài)分工，在保護(hù)性免疫防御與病理性炎癥損傷之間也有著精密的平衡調(diào)節(jié)機(jī)制。

Ⅰ型干擾素是目前臨床用于治療乙型肝炎病毒HBV感染引起的慢性乙肝的常用藥之一，然而其總體效率低，治療效果亟待提高，因此解析干擾素信號(hào)的具體調(diào)控機(jī)制對(duì)于尋找病毒感染的有效防治方法具有重要意義。國(guó)內(nèi)方面，浙江大學(xué)免疫所曹雪濤課題組在干擾素抗病毒免疫機(jī)制方面取得重要進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2分子能夠直接催化IFN下游信號(hào)蛋白STAT1的甲基化，從而增強(qiáng)IFN信號(hào)，促進(jìn)機(jī)體的抗病毒免疫[32]。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)高通量RNA干擾篩選體系篩選了目前已報(bào)道的700余種表觀遺傳修飾相關(guān)基因，發(fā)現(xiàn)抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2分子的表達(dá)能顯著減弱IFN抵抗乙型肝炎病毒HBV的效應(yīng)。該研究揭示了甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2分子在促進(jìn)IFN信號(hào)中的重要功能，進(jìn)一步完善了IFN信號(hào)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，揭示了SETD2分子直接催化信號(hào)蛋白STAT1甲基化修飾的新機(jī)制，為臨床上研發(fā)新的抗病毒藥物提供了潛在的研究靶標(biāo)。研究成果發(fā)表于Cell雜志。

7 天然淋巴細(xì)胞功能調(diào)控

天然淋巴細(xì)胞(Innate lymphoid cells，ILC)在組織修復(fù)、炎癥應(yīng)答及代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，根據(jù)發(fā)育來(lái)源、細(xì)胞因子譜、功能特點(diǎn)等分為多個(gè)亞群，如ILC1、ILC2、ILC3等。對(duì)于不同ILC的分化機(jī)制及免疫效應(yīng)的研究是免疫學(xué)研究的又一熱點(diǎn)。

Weizman等[33]近期的研究發(fā)現(xiàn)，在病毒感染初始階段，ILC1是機(jī)體抗病毒免疫應(yīng)答的重要成分。他們發(fā)現(xiàn)，病毒感染早期，組織定居ILC1能快速分泌IFN- γ，抵抗病毒感染。組織定居X(jué)CR1+傳統(tǒng)DC(cDC1)通過(guò)STAT4依賴的途徑產(chǎn)生炎性因子IL- 12，促進(jìn)ILC1產(chǎn)生IFN- γ，從而在感染早期迅速激活抗病毒免疫應(yīng)答、控制病毒感染。因而，cDC1介導(dǎo)的ILC1活化是病毒感染部位早期免疫防御的關(guān)鍵成分。這一發(fā)現(xiàn)揭示了病毒感染早期、局部抗病毒免疫反應(yīng)的細(xì)胞及分子機(jī)制及其動(dòng)態(tài)變化，有助于深入認(rèn)識(shí)病毒感染性疾病的發(fā)病機(jī)制。另外的代表性工作還包括對(duì)NK細(xì)胞向ILC1細(xì)胞轉(zhuǎn)換過(guò)程的機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)此過(guò)程中受關(guān)鍵性調(diào)節(jié)蛋白SMAD4控制[34]，且在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用[35]。

另外一方面的重要進(jìn)展是揭示了神經(jīng)元和ILC相互作用以及ILC在調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中的作用。Cardoso等[36]、Klose等[37]和Wallrapp等[38]分別獨(dú)立報(bào)道了神經(jīng)介素U(Neuromedin U，NMU)在調(diào)控ILC2功能及Ⅱ型天然免疫中的重要作用。他們發(fā)現(xiàn)，ILC2高表達(dá)NMU受體1(Neuromedin U receptor 1，Nmur1)。腸道神經(jīng)元來(lái)源的NMU能夠通過(guò)Nmur1有效、快速促進(jìn)ILC2表達(dá)炎癥性細(xì)胞因子及組織修復(fù)因子，從而引發(fā)保護(hù)性Ⅱ型免疫應(yīng)答。該研究證實(shí)了神經(jīng)元和ILC相互作用在觸發(fā)高效的組織修復(fù)和保護(hù)性炎癥應(yīng)答的作用[39]。Kwong等[40]的研究表明，轉(zhuǎn)錄因子T- bet依賴的NKp46+ ILC在TH17細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中發(fā)揮重要作用。T- bet依賴的NKp46+ ILC定位于脊髓膜局部，表達(dá)炎性細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等觸發(fā)局部炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)TH17細(xì)胞浸潤(rùn)及EAE的發(fā)生發(fā)展。然而，NKp46+ ILC并不是一個(gè)單一的細(xì)胞亞群，包括NK細(xì)胞、ILC1細(xì)胞及NKp46+ ILC3細(xì)胞三群細(xì)胞，在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥過(guò)程中這三者是否發(fā)揮獨(dú)立或是疊加的作用還有待進(jìn)一步研究。

國(guó)內(nèi)方面，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所范祖森課題組在ILC分化機(jī)制和免疫功能取得重要進(jìn)展。他們鑒定了一群調(diào)節(jié)性ILC(ILCreg細(xì)胞)，發(fā)現(xiàn)ILCreg細(xì)胞在腸道炎癥性疾病中發(fā)揮的重要調(diào)節(jié)作用[41]。他們發(fā)現(xiàn)，ILCreg細(xì)胞定位于胃腸道、與其他ILC亞群或Treg細(xì)胞具有不同的基因表達(dá)特征、通過(guò)表達(dá)IL- 10抑制ILC1和ILC3的活化，減弱腸道炎癥、并通過(guò)表達(dá)TGF- β1以自分泌的方式維持自身的存活和擴(kuò)增。該發(fā)現(xiàn)是對(duì)ILC分化譜系的重要補(bǔ)充，提示了ILCreg在腸道的免疫耐受和穩(wěn)態(tài)維持中的重要作用，該研究成果發(fā)表于Cell雜志上。

8 濾泡輔助性T細(xì)胞功能調(diào)控

濾泡輔助性T細(xì)胞(T follicular helper cells，TFH細(xì)胞)定位于淋巴濾泡，在促進(jìn)生發(fā)中心成熟及B細(xì)胞應(yīng)答活化中發(fā)揮重要作用。對(duì)其分化機(jī)制、功能特點(diǎn)及免疫學(xué)效應(yīng)的研究近年來(lái)受到免疫學(xué)研究領(lǐng)域廣泛關(guān)注。近期，Papa等[42]提出了TFH細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞成熟活化的新模式——依賴神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺觸發(fā)的突觸形成。他們發(fā)現(xiàn)，TFH細(xì)胞與B細(xì)胞的相互作用與神經(jīng)突觸傳導(dǎo)系統(tǒng)有許多相似之處。TFH細(xì)胞受到B細(xì)胞提呈的抗原特異性信號(hào)活化后產(chǎn)生并釋放大量多巴胺，而多巴胺能夠促進(jìn)同源性B細(xì)胞表達(dá)膜ICOSL，從而反向增強(qiáng)TFH細(xì)胞CD40L及嗜鉻粒蛋白B顆粒聚集，最終促進(jìn)生發(fā)中心反應(yīng)及B細(xì)胞抗體應(yīng)答。該研究提出了生發(fā)中心內(nèi)TFH細(xì)胞依賴多巴胺與B細(xì)胞以突觸接頭的方式發(fā)生相互作用的新模式。有意思的是，該模型中多巴胺依賴的ICOSL上調(diào)僅發(fā)生在人生發(fā)中心內(nèi)，而不發(fā)生在小鼠生發(fā)中心內(nèi)。小鼠體系中是否存在其他的神經(jīng)遞質(zhì)能夠介導(dǎo)ICOSL(或共刺激信號(hào))的改變尚不清楚。此外，類似的神經(jīng)遞質(zhì)依賴的突觸活化是否存在于TFH細(xì)胞與生發(fā)中心其他細(xì)胞之間還有待進(jìn)一步研究。

TFH細(xì)胞的功能活化受到生發(fā)中心免疫微環(huán)境的復(fù)雜調(diào)控，進(jìn)而影響免疫應(yīng)答的整體平衡和炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展。近期的研究揭示了一系列TFH細(xì)胞功能活化的調(diào)控機(jī)制：如Kim等[43]發(fā)現(xiàn)DC中的轉(zhuǎn)錄因子Blimp- 1通過(guò)控制組織蛋白酶S分泌控制TFH細(xì)胞的TCR庫(kù)和抗原識(shí)別能力，最終控制自身免疫過(guò)程；Botta等[44]報(bào)道流感病毒感染過(guò)程中，細(xì)胞因子IL- 2通過(guò)Blimp- 1依賴的方式抑制濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T follicular regulatory cell，TFR細(xì)胞)反應(yīng)；Shan等[45]報(bào)道轉(zhuǎn)錄因子Runx3基因缺失能誘導(dǎo)CD8+CTL細(xì)胞表達(dá)TFH細(xì)胞特征性基因(Bcl6、Tcf7及Cxcr5)，該過(guò)程依賴于Runx3缺失導(dǎo)致的Tcf7基因的染色質(zhì)開(kāi)發(fā)和表達(dá)。而其他轉(zhuǎn)錄因子、表觀酶分子如何參與Runx3缺失導(dǎo)致的CTL細(xì)胞分化偏移尚不清楚，TFH細(xì)胞與其他T細(xì)胞亞群之間是否存在譜系可塑性也有待深入探索。

國(guó)內(nèi)方面，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院祁海課題組揭示了生發(fā)中心TFH細(xì)胞應(yīng)答調(diào)控的新機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，生發(fā)中心B細(xì)胞高表達(dá)肝配蛋白B1(Ephrin B1)，Ephrin- B1以接觸依賴的方式通過(guò)TFH細(xì)胞上表達(dá)的EphB6受體抑制抗原特異性的TFH細(xì)胞與B細(xì)胞相互作用，并通過(guò)EphB4受體促使生發(fā)中心TFH細(xì)胞產(chǎn)生IL- 21，最終抑制生發(fā)中心反應(yīng)[46]。該研究揭示了Ephrin- B1分子在抗體免疫應(yīng)答與生發(fā)中心反應(yīng)中的重要作用。此外，他們還發(fā)現(xiàn)生發(fā)中心TFH細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生IL- 9促進(jìn)記憶性B細(xì)胞的生成，并鑒定了記憶B細(xì)胞在生發(fā)中心的前體細(xì)胞(Germinal center- derived memory precursor,GC- MP)，揭示了生發(fā)中心免疫記憶的新機(jī)制[47]。上述研究成果分別發(fā)表于Science雜志和Nature Immunology雜志上。

9 腫瘤免疫治療

2017年腫瘤免疫治療領(lǐng)域在機(jī)制探索、技術(shù)革新、免疫治療臨床應(yīng)用等各方面取得了一系列重要進(jìn)展，對(duì)于尋找腫瘤診斷、治療及療效預(yù)判新型靶標(biāo)、建立新型聯(lián)合腫瘤免疫治療方法具有重要的意義。

PD- 1及其配體PD- L1通路活化是T細(xì)胞免疫耐受及重要機(jī)制。腫瘤細(xì)胞通過(guò)表達(dá)PD- L1抑制腫瘤特異性T細(xì)胞的免疫監(jiān)視作用，進(jìn)而逃避免疫系統(tǒng)攻擊。靶向PD- 1/PD- L1的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法廣泛應(yīng)用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤等多種癌癥，并取得良好療效。腫瘤細(xì)胞表面PD- L1的表達(dá)是預(yù)判PD- 1阻斷治療效果的重要指標(biāo)，然而目前對(duì)于腫瘤細(xì)胞PD- L1的表達(dá)調(diào)控機(jī)制尚不清楚。Burr等[48]和Mezzadra等[49]分別通過(guò)全基因組CRISPR- Cas9篩選和單倍體基因篩選發(fā)現(xiàn)了PD- L1的關(guān)鍵性調(diào)控蛋白CMTM6。此外，同一家族的CMTM4也具備調(diào)控PD- L1蛋白表達(dá)的功能。他們的工作共同證實(shí)，CMTM6廣泛表達(dá)于多種癌癥細(xì)胞中，能夠結(jié)合PD- L1并抑制PD- L1泛素化降解、維持PD- L1的穩(wěn)定和表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于進(jìn)一步明確靶向PD- L1的腫瘤免疫治療的分子機(jī)制、尋找靶向PD- L1通路、克服腫瘤免疫逃逸的新型治療方法具有重要意義。

尋找與鑒定免疫檢查點(diǎn)阻斷治療療效判定的新型生物標(biāo)記物是腫瘤免疫治療的重要突破口，對(duì)于預(yù)判腫瘤免疫治療的潛在獲益、優(yōu)化腫瘤治療總體方案具有重要指導(dǎo)意義。近期的研究在尋找免疫治療療效預(yù)判指標(biāo)方面取得重要進(jìn)展：Routy等[50]和Gopalakrishnan等[51]分別獨(dú)立報(bào)道了腸道微生物組能夠影響癌癥患者對(duì)PD- 1抗體治療的反應(yīng)性。他們發(fā)現(xiàn)對(duì)PD- 1抗體治療響應(yīng)的腫瘤患者和不響應(yīng)的腫瘤患者相比，腸道微生物菌群的多樣性和組成存在顯著性差異。對(duì)PD- 1抗體治療響應(yīng)的腫瘤患者來(lái)源的糞便移植能夠改善無(wú)菌小鼠或抗生素治療小鼠的抗腫瘤免疫應(yīng)答。某些特定的細(xì)菌種類(如Akkermansia muciniphila)的豐度與最佳的PD- 1阻斷臨床治療效果正相關(guān)。可見(jiàn)腸道微生物是影響免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的重要因素，是預(yù)后判斷的重要指標(biāo)，而腸道菌群如何作用于特定的免疫細(xì)胞和分子最終影響抗腫瘤免疫應(yīng)答，腸道菌群、上皮細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境之間存在怎樣的動(dòng)態(tài)相互作用還有待進(jìn)一步探索。

此外，對(duì)于腫瘤細(xì)胞突變與錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制在預(yù)判免疫治療療效中的意義也取得重要進(jìn)展。錯(cuò)配修復(fù)(Mismatch repair，MMR)是機(jī)體細(xì)胞維持基因組穩(wěn)定性、消除癌變細(xì)胞的重要機(jī)制，而MMR機(jī)制紊亂與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。研究表明，MMR缺陷型腫瘤與MMR健全型的腫瘤相比存在更高比例的基因突變。MMR缺陷型直腸癌患者對(duì)于PD- 1阻斷治療更為敏感[52]。近期，Le等[53]和Goswami等[54]在12種不同的MMR缺陷型腫瘤中進(jìn)行了PD- 1阻斷治療療效研究。他們發(fā)現(xiàn)，在這12種MMR缺陷型癌癥類型的患者中，53%的患者對(duì)PD- 1抑制劑Keytrudab治療做出了免疫治療應(yīng)答。這一成果證實(shí)了MMR這一遺傳標(biāo)志與檢查點(diǎn)阻斷免疫治療的廣泛性聯(lián)系，對(duì)于療效預(yù)判、治療標(biāo)準(zhǔn)的制定都有重要指導(dǎo)性意義。事實(shí)上，2017年5月23日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)將免疫藥物PD- 1抑制劑Keytrudab(pembrolizumab)用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI- H)或者錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)實(shí)體瘤患者，這是首個(gè)不針對(duì)腫瘤類型，而是針對(duì)腫瘤標(biāo)記物的癌癥治療方法，在腫瘤免疫治療發(fā)展史上具有重要意義。

由于單一腫瘤免疫治療在諸多方面的局限性(如適用的腫瘤類型、患者的個(gè)體差異、腫瘤本身- 免疫系統(tǒng)- 治療手段三者復(fù)雜的相互作用)，腫瘤免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于擴(kuò)大癌癥免疫療法的收益群體、提高腫瘤免疫治療療效具有重要意義。近期，研究人員在免疫治療聯(lián)合療法方面取得重要進(jìn)展。PD- 1抗體Keytruda與溶瘤病毒T- VEC聯(lián)合療法在21位晚期黑色素瘤患者中的總緩解率為62%，完全緩解率為33%，治療效果高于單獨(dú)使用其中任何一種療法。在聯(lián)合療法有效的患者中可觀察到溶瘤病毒注射局部CD8+T細(xì)胞增多、PD- L1蛋白表達(dá)升高、多種細(xì)胞IFN- γ基因表達(dá)升高等。因而，溶瘤病毒可能通過(guò)促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞免疫應(yīng)答、改變腫瘤免疫微環(huán)境來(lái)提高抗PD- 1抗體療效[55,56]。

對(duì)于某些具有特殊生物學(xué)行為、高侵襲性、易復(fù)發(fā)的腫瘤，聯(lián)合免疫療法也展現(xiàn)出明顯的治療優(yōu)勢(shì)。Nolan等[57]近期報(bào)道，抗PD- 1和抗CTLA4抗體聯(lián)合應(yīng)用對(duì)BRCA1突變的三陰性乳腺癌(Triple- negative breast cancers，TNBCs)治療有效。他們發(fā)現(xiàn)，BRCA1突變的TNBC具有更高的突變率，浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞表達(dá)更高水平PD- 1及CTLA4。順鉑與抗PD- 1和抗CTLA4抗體聯(lián)合應(yīng)用可明顯增強(qiáng)Brca1缺陷小鼠的抗腫瘤免疫應(yīng)答，并能抑制BRCA1突變型腫瘤生長(zhǎng)。該發(fā)現(xiàn)為開(kāi)展抗PD- 1和抗CTLA4聯(lián)合療法用于三陰性乳腺癌和BRCA2相關(guān)癌癥治療的臨床研究提供了重要依據(jù)。另一項(xiàng)研究找到了轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castration- resistant prostate cancer,mCRPC)的新型聯(lián)合治療方法。mCRPC對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療抵抗，Xin等[58]發(fā)現(xiàn)抗CTLA- 4和抗PD- 1抗體聯(lián)合使用靶向髓源抑制細(xì)胞(Myeloid- derived suppressor cells)的藥物可以達(dá)到抑制mCRPC的功效，該研究為mCRPC的臨床治療帶來(lái)了新的希望。

值得一提的是，2017年8月30日，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)了CAR- T療法Kymriah上市，用于治療治療復(fù)發(fā)性或難治性兒童、青少年B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。之后CAR- T療法Yescarta也被批準(zhǔn)上市，用于治療在接受至少2種其他治療方案后無(wú)響應(yīng)或復(fù)發(fā)的特定類型的大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。這標(biāo)志著CAR- T細(xì)胞治療進(jìn)入新的階段，代表著腫瘤免疫治療對(duì)人類健康做出的重要貢獻(xiàn)。最新臨床試驗(yàn)報(bào)道，抗CD19 CAR- T療法誘導(dǎo)了一例難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuselarge- B- cell lymphoma，DLBCL)腦轉(zhuǎn)移的完全緩解[59]。在該例患者中，當(dāng)CAR- T治療兩個(gè)月后一處皮下腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，活檢后顯示CAR- T細(xì)胞自發(fā)地重新擴(kuò)增，腫瘤再次進(jìn)入緩解。初次CAR- T治療后，CAR- T細(xì)胞何以在體內(nèi)重新擴(kuò)增并再次發(fā)揮抗腫瘤效力尚不清楚，尋找其潛在機(jī)制將為克服CAR- T療法耐藥、改善CAR- T治療效果提供重要思路[60]。

10 結(jié)語(yǔ)

可以看出，伴隨免疫學(xué)與生命科學(xué)多學(xué)科的交叉融合及借助高通量、高精度、多維度檢測(cè)手段的不斷革新，免疫學(xué)研究呈現(xiàn)出蓬勃的發(fā)展勢(shì)頭。豐富的組學(xué)技術(shù)(基因組、表觀基因組、表觀轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、微生物組、代謝組)、動(dòng)態(tài)可視化技術(shù)、體內(nèi)微環(huán)境模擬技術(shù)、單細(xì)胞分離和測(cè)序技術(shù)、高精度成像和操控技術(shù)等為系統(tǒng)、精準(zhǔn)地解析免疫系統(tǒng)與內(nèi)外環(huán)境的相互作用提供了強(qiáng)大支撐[61,62]。當(dāng)然，在技術(shù)手段日新月異的今天，免疫學(xué)研究者更應(yīng)不忘初心，集中力量攻克免疫學(xué)關(guān)鍵性、根本性科學(xué)問(wèn)題，為實(shí)現(xiàn)重大理論的創(chuàng)新與突破，闡明免疫相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制并為促進(jìn)疾病的診斷治療做出更大貢獻(xiàn)。

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