郭明皓 　陸穎理

口服降糖藥在糖尿病的治療中占有很重要的地位，目前已有的口服降糖藥包括雙胍類(lèi)、磺脲類(lèi)（SU）、格列奈類(lèi)、α-葡萄糖苷酶抑制劑類(lèi)（AGi）、噻唑烷二酮類(lèi)（TZD）、二肽基肽酶-4抑制劑類(lèi)（DPP-4i）、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑類(lèi)（SGLT-2i）。其中，DPP-4抑制劑的作用機(jī)制獨(dú)特，自2006年全球第一個(gè)DPP-4抑制劑上市以來(lái)，該類(lèi)藥物的研究和臨床應(yīng)用有了飛速的發(fā)展。

降糖原理

20世紀(jì)初，有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)攝入營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)后，從腸道分泌的某種激素可以刺激胰島素分泌，從而產(chǎn)生降低血糖的作用，這類(lèi)激素被命名為“腸促胰素”。20世紀(jì)80年代，腸促胰素胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）被發(fā)現(xiàn)，它具有葡萄糖依賴(lài)性的刺激胰島素的合成和分泌、抑制胰島B細(xì)胞凋亡、抑制胰高糖素分泌等生理作用。腸促胰素包括胰高血糖素樣肽-1（以下簡(jiǎn)稱(chēng)GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素分泌多肽（以下簡(jiǎn)稱(chēng)GIP），由腸道全天釋放，并且在進(jìn)餐后水平升高。當(dāng)血糖濃度正?；蛏邥r(shí)，GLP-1和GIP可增加胰島素的合成和釋放。GLP-1不獨(dú)立促泌，而是對(duì)葡萄糖的促泌起放大作用。具體而言，GLP-1與胰島B細(xì)胞表面的GLP-1 受體結(jié)合，依賴(lài)葡萄糖產(chǎn)生的三磷酸腺苷（ATP），轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷（cAMP），促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放鈣離子，從而促進(jìn)胰島素釋放。因此，葡萄糖濃度越高，三磷酸腺苷越多，GLP-1促進(jìn)的胰島素分泌越多，反之則少。GLP-1促泌與葡萄糖濃度直接相關(guān)，是真正的葡萄糖依賴(lài)性。此外，GLP-1還可以調(diào)節(jié)胰島A細(xì)胞分泌胰高糖素。

GLP-1和GIP的活性受到二肽基肽酶-4（以下簡(jiǎn)稱(chēng)DPP-4）酶的抑制，后者可以快速水解腸促胰素，產(chǎn)生非活性產(chǎn)物。DPP-4抑制劑通過(guò)抑制DPP-4酶的活性，減少腸促胰素的降解，從而增加活性GLP-1和GIP的血漿濃度。通過(guò)增加活性腸促胰素水平，DPP-4抑制劑能夠以葡萄糖依賴(lài)的方式增加胰島素釋放并調(diào)節(jié)胰高糖素水平，從而降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。

2006年10月，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了第一個(gè)DPP-4抑制劑西格列汀（商品名“捷諾維”）作為降糖藥物上市。后續(xù)全球陸續(xù)上市了維格列汀（商品名“佳維樂(lè)”，未獲美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)）、沙格列汀（商品名“安立澤”）、阿格列?。ㄉ唐访澳嵝滥恰保┖屠窳型。ㄉ唐访皻W唐寧”）等一系列DPP-4抑制劑。2009年，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)首個(gè)DPP-4抑制劑西格列汀在中國(guó)上市。

適應(yīng)證

DPP-4抑制劑的適應(yīng)證為：配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，單藥或聯(lián)用，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。除維格列汀未在美國(guó)上市之外，其他DPP-4抑制劑均已在美國(guó)、歐洲及中國(guó)上市。美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)上市的DPP-4抑制劑類(lèi)藥物的適應(yīng)證均為飲食、運(yùn)動(dòng)不能控制血糖的2型糖尿病，藥物說(shuō)明書(shū)提供單藥及多種聯(lián)合治療方案。我國(guó)的說(shuō)明書(shū)形式與歐盟的說(shuō)明書(shū)相近，需要分別批準(zhǔn)單藥或與其他降糖藥的聯(lián)合使用。

安全性

DPP-4抑制劑是一類(lèi)安全性和耐受性良好的降糖藥物，總體不良反應(yīng)發(fā)生率低。

低血糖 2017年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》指出，單獨(dú)使用DPP-4抑制劑不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑單用的低血糖風(fēng)險(xiǎn)僅為二甲雙胍單藥治療的44%，與二甲雙胍聯(lián)用也不會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。西格列汀單藥用于亞洲患者（中國(guó)、印度、韓國(guó)、日本），無(wú)低血糖事件報(bào)告。西格列汀單藥用于65～85歲的老年患者，有癥狀的低血糖發(fā)生率僅為0.8%。臨床研究顯示，DPP-4抑制劑與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，與胰島素單獨(dú)使用相比，總體低血糖事件和嚴(yán)重低血糖事件均減少。

對(duì)體重的影響 大量研究顯示，DPP-4抑制劑對(duì)于體重沒(méi)有太大影響。

胃腸道反應(yīng) 薈萃分析結(jié)果表明，與安慰劑相比，DPP-4抑制劑不會(huì)增加胃腸道的副作用。

心血管安全性 薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑整體心血管安全性良好，主要心血管事件（包括心血管死亡率、心肌梗死、腦卒中）的發(fā)生率均與安慰劑組相當(dāng)，無(wú)顯著性差異。西格列汀、沙格列汀、阿格列汀均已完成了心血管安全性研究，利格列汀的心血管安全性研究尚在進(jìn)行中，維格列汀尚無(wú)心血管安全性研究。SAVOR-TIMI-53研究評(píng)估了沙格列汀在高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者中的安全性，研究顯示，相對(duì)于對(duì)照組，沙格列汀不增加主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但心衰住院風(fēng)險(xiǎn)增加27%。亞組分析顯示，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)與患者有心衰史和腎功能不全有關(guān)。EXAMINE研究及其亞組分析顯示，相對(duì)于對(duì)照組，阿格列汀總體心血管安全性良好，但與未發(fā)生過(guò)非致死性心血管事件的患者相比，發(fā)生過(guò)非致死性心肌梗死、腦卒中和心衰所致住院的患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。西格列汀心血管終點(diǎn)研究（TECOS）顯示，相對(duì)于對(duì)照組，西格列汀不增加主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，不增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。將TECOS研究的21個(gè)因素（包括患者是否有充血性心衰史、心衰嚴(yán)重程度、心肌梗死史、冠心病史、高血壓史等高危風(fēng)險(xiǎn)）進(jìn)行亞組分析，西格列汀在這些亞組人群中也不增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)胰腺的影響 在上市后經(jīng)驗(yàn)中，有服用DPP-4抑制劑的患者出現(xiàn)急性胰腺炎的報(bào)告。由于這些報(bào)告是自發(fā)提交的，且報(bào)告發(fā)生的人群數(shù)量不確定，難以精確評(píng)估其發(fā)生頻率或確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。如果患者出現(xiàn)胰腺炎，則應(yīng)停止使用DPP-4抑制劑和其他可疑的藥物。2014年美國(guó)食品和藥物管理局與歐洲藥物管理局對(duì)于腸促胰素類(lèi)藥物的胰腺安全性做出了評(píng)估，認(rèn)為GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑均不增加胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)骨骼的影響 DPP-4抑制劑對(duì)骨骼沒(méi)有太大影響。薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑不會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。TECOS研究亞組分析顯示，與安慰劑相比，西格列汀不增加全因骨折、重要骨質(zhì)疏松性骨折以及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)。

其他不良反應(yīng) DPP-4抑制劑的主要不良反應(yīng)有鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等。其他一些很少見(jiàn)的不良反應(yīng)有超敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、肝酶升高、腹瀉、咳嗽、淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)降低等。

應(yīng)用禁忌和注意事項(xiàng)

對(duì)藥物中任何成分過(guò)敏者禁用。DPP-4抑制劑不得用于治療糖尿病酮癥酸中毒。國(guó)內(nèi)外尚未批準(zhǔn)DPP-4抑制劑用于1型糖尿病患者，但有研究顯示，對(duì)于成人1型糖尿病，西格列汀可顯著降低餐后2小時(shí)血糖、平均血糖及24小時(shí)血糖曲線(xiàn)下面積，能使糖化血紅蛋白降低0.27%，還能使餐時(shí)胰島素劑量和全日總胰島素劑量降低。

DPP-4抑制劑機(jī)制獨(dú)特，療效確切持久，安全性良好，使用方便，且對(duì)胰島B細(xì)胞有潛在的保護(hù)作用，適用于廣泛的2型糖尿病人群。DPP-4抑制劑可以單獨(dú)使用，也可以與各種口服藥或胰島素聯(lián)合使用。合理把握用藥時(shí)機(jī)，早期使用，可以更好地發(fā)揮這類(lèi)藥物的優(yōu)勢(shì)。

DPP-4抑制劑尤其適合以下幾種2型糖尿病患者：二甲雙胍治療不達(dá)標(biāo)的患者，老年患者，使用胰島素治療血糖控制不佳的患者，二甲雙胍不耐受的患者，以及依從性較差的患者。

（陸穎理主任每周二上午有專(zhuān)家門(mén)診，周三上午有特需門(mén)診）