戴冬君　 周健

發(fā)明歷史與現(xiàn)狀

磺酰脲類藥物屬于胰島素促泌劑，可刺激機(jī)體分泌胰島素，降糖效果顯著，但發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高。為克服其缺陷，研究者們著手研究非磺酰脲類胰島素促泌劑，并于1985年合成了AGEE388，這就是格列奈類藥物的前身。1998年，作為胰島素促泌劑，首款非磺酰脲類（格列奈類）藥物瑞格列奈在美國(guó)上市，2000年在中國(guó)上市。瑞格列奈的同類藥物那格列奈和米格列奈隨后相繼進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)。

格列奈類藥物已上市多年，但它在國(guó)內(nèi)外2型糖尿病患者中的應(yīng)用情況并不一致。我國(guó)2型糖尿病患者胰島素分泌障礙特點(diǎn)明顯，而歐美2型糖尿病患者胰島素抵抗特點(diǎn)更明顯，因此，格列奈類藥物在我國(guó)的應(yīng)用更為廣泛。

格列奈類藥物作用機(jī)制

格列奈類藥物是通過(guò)與胰島B細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合，抑制鉀離子外流，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，促使含有胰島素的囊泡與細(xì)胞膜融合，通過(guò)胞吐作用向膜外釋放胰島素。因此，格列奈類藥物更適用于本身胰島功能尚可的2型糖尿病患者，而1型糖尿病患者因?yàn)橐葝u細(xì)胞已經(jīng)基本失去分泌功能則不適用。該類藥物與常用降糖藥磺酰脲類的作用機(jī)制有相同之處，但兩者所結(jié)合的具體位點(diǎn)并不相同，因此兩者的作用各具特點(diǎn)，格列奈類藥物具有“快開快閉”的特點(diǎn)，即吸收快、起效快以及失效快、發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。

格列奈類藥物的優(yōu)勢(shì)

起效快、效果好 口服瑞格列奈可被快速完全吸收，30～60分鐘血漿內(nèi)藥物濃度達(dá)到峰值，米格列奈的達(dá)峰時(shí)間更短（15分鐘左右），起效迅速。眾多臨床試驗(yàn)顯示，格列奈類藥物在降低餐后高血糖、減少日內(nèi)血糖波動(dòng)方面的作用毋庸置疑，在長(zhǎng)期血糖控制方面亦與經(jīng)典降糖藥二甲雙胍相當(dāng)。

不良反應(yīng)少 格列奈類藥物的常見不良反應(yīng)是低血糖和體重增加，但其低血糖癥的發(fā)生頻率比磺脲類藥物更低。此外，格列奈類藥物亦可引起上呼吸道感染、頭痛乏力、胃腸道癥狀、肝酶升高等，但很少見，且很少有不良反應(yīng)嚴(yán)重到需要患者停藥。

腎功能不全患者可使用 格列奈類藥物在體內(nèi)主要通過(guò)肝酶系統(tǒng)氧化代謝，隨膽汁排出體外，不增加腎臟負(fù)擔(dān)，亦不會(huì)因藥物在體內(nèi)蓄積而引起低血糖。在2型糖尿病合并腎病以及老年患者等腎臟功能下降的人群中，格列奈類藥物較為適合，特別是瑞格列奈。

格列奈藥物之間的差異

目前上市的格列奈類藥物有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，三者特色類似，但稍有差異。

降糖效果 瑞格列奈起效較慢，作用時(shí)間長(zhǎng)，除了餐后血糖外，對(duì)空腹血糖亦有影響;米格列奈起效最快，作用時(shí)間短，降低餐后血糖的作用明顯。

安全性 低血糖發(fā)生率由高到低是瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。

對(duì)體重的影響 三者對(duì)體重的影響均較小。

對(duì)受體的特異性 由于米格列奈對(duì)受體的特異性更高，心血管受到影響的可能性更低，米格列奈可能更適用于患有冠心病的2型糖尿病患者。

格列奈類藥物用法及禁忌證

格列奈類藥物需在餐前即刻服用以達(dá)到其降低餐后血糖的作用，即進(jìn)食服藥、不進(jìn)食不服藥。根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017版）》，它可以單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)用，但一般不與磺脲類藥物聯(lián)合使用。某些肝酶抑制劑或激活劑可能影響格列奈類藥物排泄。

由于格列奈類藥物的作用特點(diǎn)以及代謝特點(diǎn)等因素，它禁用于1型糖尿病患者、糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重肝功能不全以及對(duì)本類藥物過(guò)敏的患者。終末期腎病患者禁用那格列奈。

（周健主任醫(yī)師每周二下午有專家門診）