慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種不完全可逆氣流受限的慢性疾病。細(xì)胞因子干擾素(IFN)- γ、腫瘤壞死因子(TNF)- α是由Th1細(xì)胞分泌的,白介素(IL)- 4、IL- 10是由Th2細(xì)胞分泌的。近年來,Th1/Th2失衡被認(rèn)為與COPD密切相關(guān)[1]?；钚跃S生素D具有免疫調(diào)節(jié)的作用,在許多疾病的治療中發(fā)揮巨大的作用[2]。本研究選擇穩(wěn)定期的老年COPD病人,服用骨化三醇6個(gè)月及12個(gè)月后,觀察骨化三醇對肺功能及Th1/Th2分泌細(xì)胞因子的影響。

1 材料和方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2015年12月在昆山市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科及老年醫(yī)學(xué)科門診就診的穩(wěn)定期COPD病人124例,男83例,女41例;年齡 63～88歲,平均(73.68±7.68)歲。研究對象均為COPDⅡ～Ⅳ級的穩(wěn)定期病人,符合慢性阻塞性肺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:即用支氣管舒張劑后同時(shí)滿足第一秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%和第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)<80%;近期無急性加重、治療方案無特殊改變。排除合并其他影響肺通氣疾病者以及對骨化三醇過敏的病人。所有研究對象均簽署知情同意書。研究過程中如出現(xiàn)失訪或急性加重,立即終止研究。124例老年COPD病人中共有45例完成本研究。

1.2 方法

1.2.1 研究方法:收集研究對象的一般資料(如年齡、性別),測定肺功能及外周血中IFN- γ、TNF- α、IL- 4、IL- 10的濃度;隨后給予骨化三醇(美國羅氏公司) 0.25 μg/d口服,并于給藥后6個(gè)月及12個(gè)月后重復(fù)測定肺功能以及細(xì)胞因子的濃度。

1.2.2 肺功能測定:所有研究對象吸入沙丁胺醇200 μg ，20 min后采用Chest- 25F 肺功能儀(日本捷斯特公司)測定肺功能參數(shù),即FEV1、FVC、FEV1/FVC。

1.2.3 細(xì)胞因子檢測:晨起抽取空腹肘靜脈血5 ml(肝素抗凝),2000 r/min離心5 min后取血清置于-80 ℃冰箱保存,待測。采用細(xì)胞因子微球檢測技術(shù)(Cytometric Bead Array, CBA)檢測病人血清中IFN- γ、TNF- α、IL- 4、IL- 10的濃度,測定儀器為FACSCalibur流式細(xì)胞儀(美國BD公司)。

2 結(jié)果

2.1 骨化三醇對肺功能的影響 服用骨化三醇6個(gè)月后,病人肺功能無明顯改善;服用12個(gè)月后,與治療前相比,FEV1%pred以及FEV1/FVC均增加,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 骨化三醇對肺功能的影響(,n=45)

注:與治療前比較,*P<0.05

2.2 骨化三醇對Th1/Th2分泌細(xì)胞因子濃度的影響 與治療前相比,骨化三醇治療6個(gè)月后血清IFN- γ、TNF- α水平降低,IL- 4和IL- 10的水平上升,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療12個(gè)月后,IFN- γ和TNF- α水平進(jìn)一步降低,IL- 4和IL- 10水平近一步升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 骨化三醇治療前后血清炎性因子水平的變化

注:與治療前比較,*P<0.05;與治療后6個(gè)月比較,△P<0.05

3 討論

COPD是由不同炎癥細(xì)胞及炎性因子共同參與的一種氣道慢性炎癥,其中最主要的炎性因子包括IL- 6、TNF- α[4- 6]。Th前體細(xì)胞Th0在一定條件下會向Th1細(xì)胞以及Th2細(xì)胞分化,Th1細(xì)胞分泌IL- 1、IFN- γ、TNF- α、IL- 2、IL- 12,主要參與細(xì)胞免疫和遲發(fā)性超敏性炎癥反應(yīng),與炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān);Th2細(xì)胞則分泌IL- 4、IL- 5、IL- 6、IL- 10、IL- 13,主要參與體液免疫應(yīng)答,與感染的持續(xù)狀態(tài)及慢性化有關(guān),可以抑制機(jī)體的免疫狀態(tài),減少免疫性損傷?？傊?在COPD的發(fā)病過程中,Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫對機(jī)體起保護(hù)作用,而Th2細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫則可削弱機(jī)體抗感染能力。因此,Th1/Th2失衡是導(dǎo)致慢性COPD病人肺功能惡化的重要因素之一。本研究選取Th1細(xì)胞的特征性細(xì)胞因子IFN- γ、TNF- α以及Th2的特征性細(xì)胞IL- 4、IL- 10作為評估老年COPD病人Th1/Th2失衡的指標(biāo)。

維生素D是調(diào)節(jié)鈣磷代謝和機(jī)體生理功能的重要激素。人體維生素D中95%由紫外線照射皮膚合成,部分通過飲食攝入和維生素D補(bǔ)充獲得。其發(fā)揮重要作用的形式是1,25- (OH)2D3,即活性維生素D。美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查報(bào)告指出,校正年齡、性別、身高、種族、吸煙史等變量,血清維生素D水平與肺功能密切相關(guān)。近年來研究顯示，COPD病人普遍存在維生素D缺乏的現(xiàn)象,且維生素D缺乏的嚴(yán)重程度與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。維生素D參與了COPD慢性氣道炎癥過程,其缺乏會導(dǎo)致呼吸道感染增加,降低肺功能。因此,維生素D的缺乏與COPD的發(fā)生發(fā)展及嚴(yán)重程度密切相關(guān)[7- 9]。

維生素D作為一種類固醇激素,在肺部被活化而發(fā)揮作用;在固有免疫反應(yīng)中,維生素D可作用于單核- 巨噬細(xì)胞,增強(qiáng)宿主防御功能。維生素D缺乏可誘導(dǎo)單核- 巨噬細(xì)胞分泌IL- 6、TNF- α等炎性因子,也能抑制TNF- α對角蛋白細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶的誘導(dǎo)作用。COPD急性加重期和穩(wěn)定期維生素D及細(xì)胞因子表達(dá)亦不同[10- 11]。

改善肺功能對于延緩COPD的進(jìn)展,降低COPD的死亡率有著十分重要的意義[12]。本研究結(jié)果顯示,服用骨化三醇6個(gè)月并不能有效改善肺功能,但服用骨化三醇12個(gè)月后,老年COPD病人的肺功能得到了明顯的改善。另外,服用骨化三醇12個(gè)月也使得老年COPD病人的Th1型細(xì)胞因子IFN- γ、TNF- a表達(dá)降低,而Th2型細(xì)胞因子IL- 4、IL- 10的表達(dá)增加。由此可見,長期服用維生素D能通過調(diào)節(jié)老年COPD病人的Th1/Th2失衡的狀態(tài)而起到改善肺功能的目的。

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