姜懿納，陽松威，張 欣，羅林明，張 釗，陳乃宏

(1. 湖南中醫(yī)藥大學藥學院，湖南 長沙 410208；2. 北京協(xié)和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院藥物研究所，北京 100050；3. 山西中醫(yī)藥大學中藥學院，山西 太原 030619)

鐵死亡是一種新型的細胞死亡方式，它在形態(tài)、生物化學和基因水平上，均不同于目前已知的細胞凋亡、自噬、壞死、角化和其他形式的細胞死亡。Dixon等[1]在2012年提出，鐵死亡是一種具有鐵離子依賴性、氧化型的細胞死亡方式。研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡在神經(jīng)、腫瘤等疾病中參與疾病的發(fā)生發(fā)展，并起到重要作用。由于神經(jīng)細胞具有不可再生性，損傷機制相當復雜，治療手段十分有限，如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森綜合征(Parkinson’s disease，PD)、亨廷頓舞蹈病(Huntington’s disease，HD)、中風(stroke)及腦室周圍白質(zhì)軟化癥(periventricular leukomalacia，PVL)等，因此，神經(jīng)疾病的診斷治療和機制研究仍處于不斷探索的狀態(tài)。介于兩者的機制研究發(fā)現(xiàn)，鐵離子失衡、氧化應激和谷氨酸的異常對鐵死亡和神經(jīng)疾病均有重要影響。在目前已知的鐵死亡機制研究中，常認為鐵死亡與鐵離子失衡、氧化應激和谷氨酸興奮性毒性相關。這3點相互作用，共同促進了鐵死亡的發(fā)生發(fā)展。鐵死亡與神經(jīng)疾病在機制上有著相似之處，目前的研究尚不深入，但鐵死亡可能在神經(jīng)疾病的發(fā)生發(fā)展中起到一定作用。

1 鐵死亡

鐵死亡是一種非典型的細胞死亡方式，與自噬、凋亡、壞死等在細胞死亡形態(tài)，以及誘發(fā)和抑制的生物學背景上有著很大的不同。在鐵死亡發(fā)生的細胞內(nèi)，胞質(zhì)和脂質(zhì)的活性氧明顯增多、線粒體體積變小以及膜密度增厚。

鐵死亡作為鐵依賴和氧化形式的細胞死亡方式，當谷胱甘肽的合成或谷胱甘肽依賴性的抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione-dependent antioxidant enzyme glutathione peroxidase 4，GPX4)在體內(nèi)外抑制時，即被觸發(fā)[2]。同時，鐵死亡也可以由致癌RAS選擇性致死(RAS selective lethal，RSL)的小分子所觸發(fā)。這種小分子又可分為兩類，其中“1類”鐵死亡誘導劑(ferroptosis-inducing compounds，F(xiàn)IN)，包括Ras、ST(Erastin)和其他system xc-的抑制劑；“2類”FIN包括RSL3以及其他可能阻斷谷胱甘肽(glutathione，GSH)合成以抑制GPX4功能的小分子化合物[3]。來自RAS家族中的小GTP酶(HRAS、NRAS、KRAS)、Erastin和RSL3，可以促進細胞中致癌突變RAS蛋白表達，從而導致細胞死亡。

1.1鐵和鐵死亡作為鐵依賴性的機制，鐵在鐵死亡中起到重要作用。如果具有生物可利用形式的鐵，或鐵結合的轉(zhuǎn)鐵蛋白生長培養(yǎng)基，可加速由Erastin誘導的鐵死亡，而其他金屬及其共軛物未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。鐵代謝功能障礙是鐵死亡的誘因之一，此外，鐵代謝功能障礙還能導致包括脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和致死活性氧(reactive oxygen species，ROS)的積累[4]，在一定程度上促進了鐵死亡的發(fā)生。鐵螯合劑明顯抑制這些反應，并且在細胞中發(fā)生膜穿透。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor, TFRC)能阻滯由Erastin或Cys2剝奪引發(fā)的鐵死亡。鐵代謝的主要轉(zhuǎn)錄因子——鐵反應元件結合蛋白2(iron responsive element binding protein 2, IREB2)的RNAi抑制可以抑制由Erastin觸發(fā)的鐵死亡，增加鐵代謝相關的基因表達。與鐵死亡抗性細胞相比，鐵蛋白(ferritin light polypeptide-1，F(xiàn)TL)的表達在具有Ras突變的鐵死亡敏感性細胞中明顯降低，而鐵死亡同時也將導致鐵離子過量，引起鐵攝取增加和儲存減少。

1.2氧化應激與鐵死亡目前研究中幾乎所有鐵死亡的相關機制均與ROS相關。細胞中ROS的積累是誘發(fā)鐵死亡的直接原因之一。ROS的積累是由Fenton反應、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)依賴性脂質(zhì)過氧化和GSH缺失引起的。溶血磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶3(lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3)和酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4(acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4)作為脂質(zhì)代謝的基因，誘發(fā)的鐵死亡是由“2類”FINs(如RSL3和DPI7)所引起[5]。

雖然鐵離子加速鐵死亡的機制不清楚，但鐵螯合劑已被證實可抑制鐵離子捐贈電子到氧氣以形成ROS。親脂性鐵螯合劑和去鐵胺(deferoxamine，DFO)因其在鐵死亡中的靶點不同而在鐵螯合劑中受到關注。脂氧合酶(lipoxygenase，LOX)家族作為鐵依賴性的L-ROS的通道，可以抑制GSH或GPX4降解，阻斷鐵死亡[7]。氧化性多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)是LOX的重要組成元件，其促進PUFAs氧化成其氫過氧化物中間體，如HPETE氧化形式AA[8]?？扇苄曰蛑|(zhì)自由基的形成將導致PUFA起始斷裂或擴增，ROS可通過與脂質(zhì)膜中的PUFA反應，誘導脂質(zhì)過氧化，同時PUFA的水平與脂質(zhì)過氧化反應成反比?；谟H脂性鐵螯合劑的膜滲透性和螯合鐵池能相互作用，PUFA可在細胞內(nèi)游離的具有“氧化還原活性”的鐵池中產(chǎn)生，并可被親脂性鐵螯合劑抑制[6]。

與親脂性鐵螯合劑不同的是，DFO作為膜不滲透性的鐵離子螯合劑，在溶酶體中螯合鐵離子。由于溶酶體中的鐵離子對鐵死亡無直接作用，研究人員懷疑DFO是將鐵離子從溶酶體轉(zhuǎn)運到與L-ROS累積相關的另一位置，從而發(fā)揮作用。致死性ROS來自鐵依賴性的代謝過程，它能被DFO及脂質(zhì)過氧化抑制劑(包括Ferrostatin-1和Liproxstatin-1)等鐵螯合劑所阻斷。

核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor erythroid 2 p45 related factor 2，Nrf2)由NFE2L2基因編碼，是轉(zhuǎn)錄因子和亮氨酸拉鏈(bZIP)蛋白，能夠調(diào)節(jié)人類抗氧化蛋白的表達。除了抵抗氧化應激，還有文獻報道其在抗鐵死亡中的作用?？寡趸鞍缀丸F代謝蛋白，這些鐵死亡的重要蛋白在Nrf2的蛋白上調(diào)時，可以加速轉(zhuǎn)錄基因編碼。當Nrf2和其靶向的基因敲除時，還能促進Erastin或Sorafenib在HCC細胞中誘導的鐵死亡[9]。此外，在GPX4-/-的肝臟，Nrf2基因明顯上調(diào)并誘發(fā)了鐵死亡。

1.3谷氨酸與鐵死亡System xc-作為鐵死亡抑制劑Erastin和鐵死亡之間的作用通路，是一種異二聚體細胞表面的胱氨酸-谷氨酸反轉(zhuǎn)運蛋白，在由Erastin觸發(fā)的鐵死亡中受到抑制。System xc-是由特異性輕鏈及重鏈xCT(跨膜轉(zhuǎn)運蛋白SLC7A11)和4F2(跨膜調(diào)節(jié)蛋白SLC3A2)組成的雙鏈橋。在這個作用通道中，1個胞內(nèi)的谷氨酸出胞，同時1個細胞外的Cys2進胞。GSH作為大腦中主要的神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)源性抗氧化劑，在正常濃度范圍內(nèi)可以調(diào)節(jié)正常的生理功能，當其含量過高時，將導致神經(jīng)興奮毒性作用。胞外谷氨酸可以通過System xc-抑制胱氨酸攝取，一旦System xc-在體內(nèi)功能失調(diào)，細胞外的谷氨酸明顯增加，細胞內(nèi)的GSH明顯減少，將引起細胞死亡。體外System xc-的機制則可能依賴于氧化死亡(oxytosis)，也稱為氧化性谷氨酸毒性，它通過促進細胞內(nèi)GSH消耗，引起細胞死亡，并且導致細胞內(nèi)過氧化物積累，以及激活12-脂肪氧合酶和環(huán)鳥苷酸(cGMP)依賴的鈣通道。

谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidases，GPxs)是一類與系統(tǒng)發(fā)育相關的酶，GPX4是GPxs家族的一員。在哺乳動物中，GPX4是一種在催化中心具有硒代半胱氨酸(Sec)的硒蛋白。GPxs將GSH作為還原劑，催化H2O2和有機氫過氧化物，并還原為水和相應的醇。當GPX4的功能被抑制時，GPX4作為抗氧化酶，在細胞中能明顯降低L-ROS的積累，同時cGPx4可以在誘導型cGPx4-KO小鼠中抵消12,15-LOX的活性[10]。小鼠GPX4缺失胚胎致死，但GPx其他成員并不會引起，表明GPX4除抗氧化之外，在生長過程中也起到了重要作用?；瘜W蛋白質(zhì)組學研究驗證了RSL是GPX4的親和試劑，并推測RSL3觸發(fā)鐵死亡可能取決于其親和性。RSL3介導GPX4阻斷劑的活性，是RSL3觸發(fā)的鐵死亡的原因之一[11]。然而，RSL3和其他“2類”FIN對GPX4的具體機制尚不清楚。

2 AD

AD是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，在臨床上常表現(xiàn)為記憶認知功能障礙、語言執(zhí)行能力下降等，嚴重影響老年人社交、生活工作。流行病學研究顯示，AD在65歲以上人群中發(fā)病率高達10%以上。目前，臨床上常認為AD的主要病理標志為胞外β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積形成的老年斑、tau蛋白異常磷酸化引起的神經(jīng)原纖維纏結、突觸功能異常以及神經(jīng)元死亡等。目前，AD確切的發(fā)病機制尚不清楚。臨床上常用的膽堿酯酶抑制劑、腦血管擴張劑、情緒調(diào)節(jié)藥物等只能在一定程度上減輕疾病的發(fā)生，無法從根本上逆轉(zhuǎn)疾病進程。

Aβ作為AD的一個典型的病理產(chǎn)物，是淀粉樣蛋白前體(amyloid precursor protein，APP)的正常的代謝產(chǎn)物。體內(nèi)Aβ的生成與清除處于動態(tài)平衡過程，當生成增加而清除不足時，Aβ將在腦內(nèi)積聚，促進AD的發(fā)病。APP基因突變會促進APP蛋白水解的β-以及γ-分泌酶增加，使得Aβ生成增加；還能促進Aβ進一步聚集成淀粉樣纖維，加速AD的病理進程。APP可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元中鐵離子轉(zhuǎn)運通道膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白(ferroportin)的水平，促進鐵離子輸出。當APP膜功能受損時，鐵離子輸出阻滯，將導致神經(jīng)元內(nèi)鐵離子含量升高。血漿銅藍蛋白(ceruloplasmin，Cp)是一種具有4個活性銅離子的多銅氧化酶，可以將鐵離子從二價氧化成三價狀態(tài)，同時將氧還原為水。Cp的基因突變及蛋白功能障礙是AD發(fā)病的重要誘因之一。Cp參與轉(zhuǎn)鐵蛋白與鐵離子的結合，及其在血漿中的轉(zhuǎn)運。Cp基因缺失的患者體內(nèi)，中樞神經(jīng)及外周鐵離子紊亂[12]。

谷氨酸興奮性毒性也是AD重要發(fā)病機制，研究顯示，AD患者體內(nèi)谷氨酸升高與System xc-功能異常相關，而鐵死亡中谷氨酸的異常也基于System xc-功能異常[13]。此外，胰蛋白酶可結合蛋白酶激活受體2(protease-activated-receptor 2，PAR-2)，激活AD小鼠皮層神經(jīng)元細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinase，ERK)，拮抗谷氨酸興奮毒性。而鐵離子誘導劑Erastin在腫瘤中作用于促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路，給藥后能夠引起磷酸化的ERK1/2明顯升高[14]。

此外，作為神經(jīng)退行性疾病中不可忽視的誘因，氧化應激與AD、PD、HD等幾種主要神經(jīng)病變都有重要的聯(lián)系。ROS在正常生理濃度下，能夠參與調(diào)節(jié)細胞周期、吞噬作用、酶活化等幾種信號通路，但是過量的ROS也將導致包括DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)損傷在內(nèi)的損害，而這些損害是引起疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因。不僅是AD，在PD、HD以及腫瘤和糖尿病患者體內(nèi)的氧化指標較健康人群相比，都明顯偏高。而鐵死亡作為一種氧化型的細胞死亡方式，可能通過氧化應激過程，參與AD、PD、HD等疾病的發(fā)生發(fā)展。

3 PD

PD是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中常見的疾病之一，以黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征[15]。PD發(fā)展過程緩慢，發(fā)病原因復雜，常表現(xiàn)為靜止性震顫、齒輪樣肌強直、運動遲緩和姿勢性反射障礙，同時也有便秘、抑郁、疼痛以及睡眠障礙等伴隨癥狀。在中國，65歲以上人口中約有1.7%的發(fā)病率，在家族性遺傳的PD研究中，發(fā)現(xiàn)與其相關的Parkin、α-synuclein、PINK1、DJ-1、LRRK2等十多種基因，并呈現(xiàn)一定的相關性。臨床上常用復方左旋多巴制劑、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑等藥物，同時也可借助神經(jīng)核團毀損術或腦深部電刺激手術輔助治療。

鐵死亡作為一種新的細胞死亡方式，在PD的相關研究中也有報道。臨床研究表明，PD患者的黑質(zhì)中的鐵離子含量明顯升高。而鐵離子升高可以引起羥基自由基升高以及多巴胺氧化，造成一個氧化的環(huán)境，從而導致黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的損傷。此外，腦部鐵離子代謝相關的基因損傷也是PD的常見病因。

目前的研究表明，與鐵離子攝取和轉(zhuǎn)出的相關蛋白異常與PD存在著一定的聯(lián)系。轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin)作為神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)鐵離子攝取的關鍵蛋白，在PD患者體內(nèi)存在異常，導致神經(jīng)細胞內(nèi)鐵離子過度攝入，從而造成了胞內(nèi)鐵離子聚集；而TFR2的突變則可能通過降低功能性的鐵離子攝取，從而起到PD的保護作用[16]。此外還有研究表明，體內(nèi)存在APP和Cp突變，也將明顯增加PD的發(fā)生風險[17]。在給予PD患者去鐵酮治療后，能夠明顯延緩患者運動障礙，增加患者腦脊液GPxs活性，減輕患者前期至發(fā)病后18個月的運動障礙[18]。吡格列酮(glitazones)能夠抑制促細胞凋亡磷脂生物合成的基因ACSL4，在與鐵離子抑制劑Liproxstatin-1協(xié)同作用下，能夠抑制鐵死亡的發(fā)生。同時，吡格列酮在縱向研究中發(fā)現(xiàn)能夠明顯降低PD患者的發(fā)病率[19]。這些研究表明，給予PD患者鐵死亡抑制劑可能是PD患者潛在的治療手段。而基于PD患者的臨床治療，也進一步驗證了鐵死亡與PD的發(fā)生發(fā)展之間的潛在可能性。

根據(jù)現(xiàn)有研究報道，鐵死亡在PD發(fā)展中的作用機制可能與多巴胺能神經(jīng)細胞相關。人源的多巴胺能神經(jīng)元細胞系LUHMES細胞，對鐵死亡十分敏感。在給予鐵死亡誘導劑Erastin后，表現(xiàn)出明顯的鐵死亡特征[20]。LUHMES細胞中Erastin和多巴胺的毒性作用能夠被鐵離子清除劑所阻斷，不能被自噬或凋亡的阻斷劑所阻斷。此外，在體實驗中，給予離體腦片培養(yǎng)Erastin，能引起紋狀體神經(jīng)元明顯減少，鐵離子阻斷劑能夠明顯降低MPTP對腦片的損傷[21]。

4 其他神經(jīng)疾病

HD臨床常表現(xiàn)為不自主的舞蹈樣動作、癡呆、情緒障礙等，是一種罕見的遺傳性疾病。在HD的前期研究中，發(fā)現(xiàn)HD患者體內(nèi)谷氨酸鹽、GSH和鐵離子含量異常，脂質(zhì)過氧化物積累和神經(jīng)細胞非凋亡性死亡[22]。在HD大鼠紋狀體離體腦片模型中轉(zhuǎn)染具有致病性重復的mN90Q73亨廷頓(Htt)外顯子1，再給予鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1后，能夠通過抑制脂質(zhì)過氧化，明顯減輕離體腦片中神經(jīng)細胞的死亡情況。

中風是由于血液異常流入大腦引起細胞死亡而導致的疾病，可分為缺血性中風和溢血性中風。研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡也參與溢血性腦中風。體外原代細胞模型中，細胞的線粒體出現(xiàn)鐵死亡樣皺縮。Erastin引誘的鐵死亡在腫瘤MAPK信號通道中，磷酸化ERK1/2在中風模型中也明顯升高。在腦內(nèi)由血紅素引起的細胞死亡，能夠被典型的鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1、谷胱甘肽前體N-acetylcysteine、鐵離子清除劑DFO、脂質(zhì)過氧化物抑制劑Trolox、ERK1/2抑制劑U0126等所阻斷。

PVL是一種繼發(fā)性腦白質(zhì)病。缺血缺氧性的腦實質(zhì)損傷，引起少突膠質(zhì)細胞(oligodendrocytes，OLs)等神經(jīng)損傷，從而致使腦室周圍白質(zhì)軟化，導致肢體癱瘓和智力低下。研究表明，OLs死亡是鐵離子依賴性死亡。在PVL患者體內(nèi)，脂質(zhì)ROS水平也明顯升高。而鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1能明顯提高OLs在無胱氨酸條件下的細胞存活率[23]。這些研究均表明在PVL病情發(fā)展中，鐵死亡可能發(fā)揮一定作用。

5 結語

細胞死亡是細胞停止執(zhí)行其功能的狀態(tài)，可能是老細胞的自然過程死亡和被新細胞替代的結果，或者可能由諸如疾病、局部損傷或細胞從組織脫離所引起的生物死亡。正確的細胞死亡可以維持正常的體內(nèi)平衡、代謝和生理功能，反之將誘導并參與各種疾病[24]。神經(jīng)疾病被認為是不可治愈的病癥，其主要影響人類大腦中的神經(jīng)元，導致神經(jīng)結構和功能的喪失，并最終導致神經(jīng)細胞的死亡。目前的研究對于神經(jīng)疾病仍處于認知階段，大部分的神經(jīng)疾病作用機制仍不清楚、診治方法仍存在缺陷。因此，對神經(jīng)疾病進一步深入的機制研究，對于全面認識和治療疾病有著重要的幫助。

鐵死亡作為一種新型的細胞死亡方式，通過鐵離子水平升高、氧化應激和谷氨酸興奮性毒性作用等，參與神經(jīng)、腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展過程。作為一種非典型細胞死亡作用方式，鐵死亡參與疾病的過程，其所涉及的通道和機制在不斷明確中?，F(xiàn)有的研究表明，鐵死亡抑制劑在一定程度上能夠延緩疾病的進程，或減輕疾病的病情。這對于神經(jīng)疾病而言，在基礎的機制研究和臨床應用上有著重要意義，并可能作為一個切入點，在神經(jīng)疾病的預防及治療上發(fā)揮關鍵作用。但鐵死亡不同于其他的細胞死亡，其自身誘發(fā)及抑制的機制尚未完全闡明，在體內(nèi)發(fā)生的病灶區(qū)也有待研究確認。鐵死亡在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的機制及通路，以及鐵死亡抑制劑在疾病中的作用及功效，仍有待于進一步的探究。目前，在鐵死亡上仍存在許多未知，這亟需大量的研究工作來探索闡明，以求對細胞死亡認知更加深入，對神經(jīng)疾病的預防治療更加全面。

[1] Dixon S J, Lemberg K M, Lamprecht M R, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death[J].Cell, 2012,149(5):1060-72.

[2] Kim D G, Hong Y H, Shin J Y, et al. Pattern of respiratory deterioration in sporadic amyotrophic lateral sclerosis according to onset lesion by using respiratory function tests[J].ExpNeurobiol, 2015,24(4):351-7.

[3] Woo J H, Shimoni Y, Yang W S, et al. Elucidating compound mechanism of action by network perturbation analysis[J].Cell, 2015,162(2):441-51.

[4] Wan S Y, Stockwell B R. Synthetic lethal screening identifies compounds activating iron-dependent, nonapoptotic cell death in oncogenic-RAS-harboring cancer cells[J].CellChemBiol, 2008,15(3):234-45.

[5] Xie Y, Hou W, Song X, et al. Ferroptosis: process and function[J].CellDeathDiffer, 2016,23(3): 369-79.

[6] Siddiq A, Aminova L R, Troy C M, et al. Selective inhibition of hypoxia-inducible factor (HIF) prolyl-hydroxylase 1 mediates neuroprotection against normoxic oxidative death via HIF- and CREB-independent pathways[J].JNeurosci, 2009,29(27):8828-38.

[7] Eling N, Reuter L, Hazin J, et al. Identification of artesunate as a specific activator of ferroptosis in pancreatic cancer cells[J].Oncosci, 2015,2(5): 517-32.

[8] Yang W S, Stockwell B R. Ferroptosis: death by lipid peroxidation[J].TrendsCellBiol, 2015,26(3):165-76.

[9] Chang C F, Cho S, Wang J. (-)-Epicatechin protects hemorrhagic brain via synergistic Nrf2 pathways[J].AnnClinTranslNeurol, 2014,1(4):258-71.

[10] Barayuga S M, Pang X, Andres M A, et al. Methamphetamine decreases levels of glutathione peroxidases 1 and 4 in SH-SY5Y neuronal cells: protective effects of selenium[J].Neurotoxicology, 2013,37(1):240-6.

[11] Chen L, Hambright W S, Na R, et al. Ablation of the ferroptosis inhibitor glutathione peroxidase 4 in neurons results in rapid motor neuron degeneration and paralysis[J].JBiolChem, 2015,290(47): 28097-106.

[12] Johannesson T, Kristinsson J, Torsdottir G, et al. Ceruloplasmin (Cp) and iron in connection with Parkinson’s disease (PD) and Alzheimer’s disease (AD)[J].Laeknabladid, 2012,98(10):531-7.

[13] Lewerenz J, Maher P. Chronic glutamate toxicity in neurodegenerative diseases——what is the evidence[J]?FrontNeurosci, 2015,9(469):1-20.

[14] Yagoda N, von Rechenberg M, Zaganjor E, et al. RAS-RAF-MEK-dependent oxidative cell death involving voltage-dependent anion channels[J].Nature， 2007，447(7146):864-8.

[15] 姜懿納, 婁鈺霞, 張 釗,等. Parkin相關疾病的研究進展[J]. 中國藥理學通報, 2016,32(4):455-8.

[15] Jiang Y N, Lou Y X, Zhang Z, et al. Some diseases caused by Parkin[J].ChinPharmacolBull, 2016,32(4):455-8.

[16] Rhodes S L, Buchanan D D, Ahmed I, et al. Pooled analysis of iron-related genes in Parkinson’s disease: association with transferrin[J].NeurobiolDis, 2014,62:172-8.

[17] Ayton S, Lei P, Hare D J, et al. Parkinson’s disease iron deposition caused by nitric oxide-induced loss of β-amyloid precursor protein[J].JNeurosci, 2015,35(8):3591-7.

[18] Devos D, Moreau C, Devedjian J C, et al. Targeting chelatable iron as a therapeutic modality in Parkinson’s disease[J].AntioxidRedoxSignal, 2014,21(2):195-210.

[19] Brauer R, Bhaskaran K, Chaturvedi N, et al. Glitazone treatment and incidence of Parkinson’s disease among people with diabetes: a retrospective cohort study[J].PLoSMed, 2015,12(7):e1001854.

[20] Hare D J, Lei P, Ayton S, et al. An iron-dopamine index predicts risk of parkinsonian neurodegeneration in the substantia nigra pars compacta[J].ChemSci, 2014,5(6):2160-9.

[21] Do Van B, Gouel F, Jonneaux A, et al. Ferroptosis, a newly characterized form of cell death in Parkinson’s disease that is regulated by PKC[J].NeurobiolDis, 2016,94:169-78.

[22] Johnson W M, Wilson-Delfosse A L, Mieyal J J. Dysregulation of glutathione homeostasis in neurodegenerative diseases[J].Nutrients, 2012,4(10):1399-440.

[23] Skouta R, Dixon S J, Wang J, et al. Ferrostatins inhibit oxidative lipid damage and cell death in diverse disease models.[J].JAmChemSoc, 2014,136(12):4551-6.

[24] 宋修云, 胡金鳳, 陳乃宏. 神經(jīng)細胞凋亡與腦缺血疾病[J]. 中國藥理學通報, 2012,28(3):307-10.

[24] Song X Y, Hu J F, Chen N H. Neurons apoptosis and cerebral ischemia[J].ChinPharmacolBull, 2012,28(3):307-10.