徐麗華 張?zhí)旌?陳剛 魏燕燕王繼軍

Omega-3多不飽和脂肪酸 （omega-3 polyunsaturated fatty acids,ω-3 PUFAs）是指第1個不飽和鍵位于碳鏈末端（甲基端）第3位碳原子上的多不飽和脂肪酸，在哺乳動物體內不能合成，或合成有限，不能滿足機體需要，而必須由飲食獲得，因而被稱為“必需脂肪酸”。其結構最簡單的是 α-亞麻酸 （α-linolenic acid,ALA;18：3ω-3），ALA 在體內可代謝轉化為二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid,EPA;C20：5ω-3）、二十二碳五烯酸（docosapentaenoic acid,DPA;C22：5ω-3）、二十二碳 六烯酸 （docosahexaenoic acid,DHA;C22：6ω-3）等。 ω-3 PUFAs可通過血腦屏障，對大腦神經的形成、發(fā)育，以至退行過程起著關鍵性作用[1]，在精神科臨床應用具有一定的神經保護效應[2]。因此，本文將從理論層面簡要說明ω-3 PUFAs干預精神分裂癥發(fā)展進程的生物學基礎，并主要從臨床應用層面綜述相關研究進展。

1 ω-3 PUFAs干預精神分裂癥發(fā)展進程的生物學基礎

ω-3 PUFAs是機體維持正常功能不可或缺的物質，其中，DHA與EPA對大腦尤其重要。此類脂肪酸主要發(fā)揮兩種功能：首先是調節(jié)細胞質膜的組成與結構，影響細胞膜的完整性與流動性；其次，磷脂及其脂肪酸組分在大多數(shù)細胞信號系統(tǒng)中起著重要作用。另外，EPA還是類二十烷酸產物的母體化合物。類二十烷酸是一種脂質介質家族，具有多種生物學活性，尤其是在炎癥反應中，通過調節(jié)不同節(jié)點的細胞活化而影響免疫調節(jié)[3]。

有關精神分裂癥的膜假設理論強調，細胞膜合成減少、降解增加及其所致的信號傳導異常等，是精神分裂癥發(fā)生發(fā)展的病理生理基礎[4]。磁共振成像研究顯示精神分裂癥患者大腦磷脂分解速率增加[5]，另有研究表明患者紅細胞膜磷脂中DHA與EPA水平降低[6]。胞內磷脂酶A2（intracellular phospholipase A2,inPLA2）是調節(jié)磷脂代謝轉換的酶系，屬于催化脂肪酸自磷脂裂解的酶系家族。inPLA2是維護膜磷脂的“管家酶”，但有研究還發(fā)現(xiàn)這一家族酶系與細胞損傷、免疫及氧化應激等有關[7]。SMESNY等[7]的研究顯示，inPLA2活性與精神癥狀持續(xù)時間有關，而補充ω-3 PUFAs不僅可以增加紅細胞膜ω-3 PUFAs成份，還可以降低inPLA2的活性，提示補充ω-3 PUFAs一方面為維護神經細胞膜的可塑性提供磷脂原料，另一方面也減弱興奮性中毒與氧化應激對大腦神經的損傷。

精神分裂癥屬于多基因遺傳疾病，還受各種環(huán)境因素的影響，包括炎性感染。如ALLSWEDE等[8]研究顯示產前母體存在非特異性病毒和細菌感染與后代成人精神分裂癥發(fā)病有關。表觀遺傳學研究揭示環(huán)境與遺傳之間復雜的相互作用在精神分裂癥發(fā)生發(fā)展方面有重要影響，而表觀基因潛在可修飾性也為干預措施開辟了新的途徑[9-10]。BASIL等[10-11]給產前小鼠注射病毒類似物Poly IC，其后代小鼠下丘腦DNA長散在核元件 （long interspersed element 1,LINE1）部位與甲基CpG結合蛋白 2（methyl CpG binding protein 2,MeCP2）的啟動子區(qū)域出現(xiàn)明顯低甲基化現(xiàn)象，表明暴露于炎癥環(huán)境可誘導表觀遺傳變異；然而，在給產前小鼠注射Poly IC同時給予富含ω-3 PUFAs的食物，其后代小鼠則未出現(xiàn)DNA低甲基化現(xiàn)象，提示由炎癥誘導的低甲基化效應可能受到早期ω-3 PUFAs飲食的限制?？梢姡?3 PUFAs干預精神疾病發(fā)展進程有其一定的生物學基礎。

2 ω-3 PUFAs干預精神分裂癥發(fā)生發(fā)展的臨床應用

早期即有研究報道精神分裂癥患者大腦皮層與紅細胞膜脂肪酸組成有異于正常人群。正常人群大腦中富含ω-3 PUFAs，尤其是DHA；而在精神疾病患者，尸檢發(fā)現(xiàn)某些特定的腦區(qū)脂肪酸缺乏[12]。鑒于此，有研究就指出補充ω-3 PUFAs可預防精神分裂癥的發(fā)生，或至少能夠改善癥狀、延緩病程進展。

2.1 ω-3 PUFAs干預精神分裂癥的發(fā)展PAWELCZYK等[13]的研究納入71例住院首發(fā)精神分裂癥患者（16～35周歲），并將其隨機分為兩組，一組補充富含ω-3 PUFAs的濃縮魚油（相當于每天2.2 g ω-3 PUFA），另一組給予橄欖油（主要含有單不飽和脂肪酸）作為對照，干預6個月（26周），結果顯示ω-3 PUFAs干預組陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）減分率高于對照組，且PANSS減分率達到50%者占有更高比例，而且ω-3 PUFAs干預可以改善患者的一般癥狀、抑郁癥狀及總體功能水平。ROBINSON等[14]研究也表明，以ω-3 PUFAs進行輔助治療，不僅有助于緩解患者的精神病性癥狀，還能明顯改善患者的抑郁與焦慮情緒，并減輕與藥物相關的副作用。另有影像研究顯示，ω-3 PUFAs作為增效劑可預防首發(fā)精神分裂癥患者左側頂枕葉皮層厚度減少[15]。然而，有關ω-3 PUFAs干預精神分裂癥發(fā)展的研究還存在不一致結果。FUSAR-POLI等[16]對EPA干預精神分裂癥研究進行meta分析，納入7項雙盲、隨機、安慰劑對照研究，其中有5項以慢性精神分裂癥患者為研究對象，余2項為首發(fā)精神分裂癥患者，結果發(fā)現(xiàn)，EPA對于抗精神病藥物治療精神分裂癥并無增效作用。

CHEN等[17]對ω-3 PUFAs干預相關的雙盲、隨機、安慰劑對照研究進行meta分析，結果顯示：在精神病臨床高危綜合征組，ω-3 PUFAs明顯緩解癥狀的嚴重程度，也降低了轉化為精神病性障礙的概率；對于首發(fā)精神分裂癥組，在低劑量抗精神病藥物治療的基礎上，ω-3 PUFAs不僅緩解非精神病性癥狀，還提高早期治療的反應性；在病情穩(wěn)定的慢性精神分裂癥組，僅有部分患者能從ω-3 PUFAs輔助治療中獲益；而對于急性發(fā)作或是因中斷服藥而致病情復發(fā)的慢性精神分裂癥患者，不僅沒有明顯的療效，還可能導致患者的精神病性癥狀進一步惡化。該項meta分析提示ω-3 PUFAs對于精神分裂癥早期患者 （包括精神病臨床高危綜合征與首發(fā)精神分裂癥）具有重要的臨床應用價值。

2.2 ω-3 PUFAs預防精神分裂癥的發(fā)生為預防或延緩精神分裂癥的發(fā)生，將干預時間窗提前到疾病發(fā)生前的階段，已成為當前研究熱點。精神病臨床高危綜合征（clinical high risk of psychosis,CHR）這一概念由此誕生。處于精神分裂癥前期這一階段的群體，不僅體驗到弱化陽性癥狀，還有神經認知功能下降[18]。CHR在2年內轉化為精神分裂癥譜系障礙的風險概率約為30%[19]，其轉歸不確定性更加突顯出干預的重要性。因此，早在2010年AMMINGER等[20]報道以ω-3 PUFAs對CHR進行雙盲、隨機、安慰劑對照干預研究，干預組 （服用1.2 g/d ω-3 PUFAs，持續(xù)12周）與對照組（服用椰子油膠囊）各38例完成該項研究，結果顯示ω-3 PUFAs不僅緩解高危患者的陽性癥狀、陰性癥狀以及一般癥狀，同時也提高了總體功能指標，而且干預組轉化為精神病性障礙的人數(shù)明顯低于對照組，兩組轉化率的差異為22.6%。之后，對該項研究中的被試進行近7年隨訪，結果顯示干預組與對照組間累積轉化率的差異進一步增加至30.2%[21]。然而，MCGORRY等[22]進行的多中心研究納入304例CHR，其中153例接受ω-3 PUFAs干預，另151例作為對照，結果并未發(fā)現(xiàn)ω-3 PUFAs干預組與對照組間的臨床癥狀及轉化率存在顯著差異。但與AMMINGER等[20]研究不同的是，該項研究中兩組被試均接受了認知行為案例管理，可能影響對主要結局指標的觀察[23]。

CADENHEAD等[24]在進行ω-3 PUFAs干預研究之前，對113例CHR進行體格檢查、代謝監(jiān)測，以及飲食習慣調查等，結果顯示CHR在服用抗精神病藥物之前即已存在代謝異常，諸如血糖、血脂、體重指數(shù)等代謝指標異常及低ω-3 PUFAs飲食，且與高危群體的前驅期癥狀存在顯著相關。而補充ω-3 PUFAs能夠顯著降低甘油三酯水平[25]。此外，ω-3 PUFAs在精神病高危群體中的接受度也較高。VAN DER GAAG等[26]進行的meta分析顯示與藥物治療、心理治療，以及兩者聯(lián)合治療的研究相比較，以ω-3 PUFAs干預的研究脫落率最低。盡管各研究結果不盡相同，但綜觀從不同視角進行探索的多項研究報道，目前仍支持ω-3 PUFAs干預精神分裂癥發(fā)展進程具有積極作用。

3 ω-3 PUFAs干預精神分裂癥進程的展望

抗精神病藥物治療是控制精神病性癥狀的一線治療方案。然而，多數(shù)精神分裂癥患者對藥物治療的依從性差，拒絕服藥或不規(guī)律服藥，以致病情遷延不愈。另外，CHR群體以癥狀非特異性及轉歸不確定性為特征[27]，近70%個體并未發(fā)展至精神分裂癥譜系障礙[28]，是否使用抗精神病藥物治療至今仍存在爭議[29]。SARRIS等[30]曾指出，飲食在精神病學中的重要性尤如在心臟病學、內分泌學、胃腸病學中的作用。采取營養(yǎng)療法，一方面有望增強抗精神病藥物的療效，另一方面可提高患者的治療依從性，而且對于CHR群體，更是一種易于接受的干預方式。ω-3 PUFAs發(fā)揮神經保護效應的生物學基礎足以支持其在精神科臨床上的應用前景，而且已有大量研究證實ω-3 PUFAs的臨床應用價值。盡管當前仍存在不一致的研究結果，但不同研究間的差異可能會受到多種因素影響，如研究對象的入組情況、合并使用的其他治療方案等，都可能會影響研究最終結果[23]。在今后的研究中，一方面需要進行如KANE等[23]提出的重復性研究，另一方面還需要借助于生物學標記進行亞組分析，以更進一步補充ω-3 PUFAs對精神分裂癥干預作用的證據(jù)。