李旭光，方蓮花，杜冠華

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京市藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

黃酮(flavonoids)是廣泛存在于自然界中的一大類低分子生物活性化合物。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為黃酮類(如芹菜素、紅橘素)、黃酮醇(如槲皮素、楊梅素、山奈酚)、黃烷酮(如柚皮素、橙皮素)、黃烷-3-醇(如兒茶素、表兒茶素)、異黃酮(如染料木素、大豆苷元)、花青素(如矢車菊素、飛燕草素)等。近年來，多項(xiàng)研究證明黃酮類化合物對(duì)心血管系統(tǒng)具有良好的保護(hù)作用。黃酮類化合物可通過直接清除自由基、抑制產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)相關(guān)的酶，增加細(xì)胞分泌抗氧化介質(zhì)如維生素E和谷胱甘肽，從而減少氧化應(yīng)激。此外，黃酮類化合物還可以發(fā)揮抗炎作用，主要是通過清除自由基，下調(diào)環(huán)氧合酶(cyclooxygenase, COX)及脂氧合酶(lipoxygenase, LOX)活性，上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)活性，以及改變相關(guān)基因的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。

黃酮類化合物還可以抑制血栓形成，其抗血小板聚集機(jī)制復(fù)雜。首先，通過可逆性拮抗血栓素A2受體，還可抑制凝血酶刺激的血清素釋放。其次，黃酮類化合物具有舒張血管和保護(hù)內(nèi)皮功能的作用，主要是通過內(nèi)皮細(xì)胞和NO依賴的信號(hào)途徑參與介導(dǎo)。此外，黃酮類化合物還可影響脂質(zhì)過氧化和調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，有益于改善代謝綜合征患者的血脂譜。本文查閱國(guó)內(nèi)外最新研究文獻(xiàn)，總結(jié)了近年來黃酮類化合物在心血管保護(hù)方面重要的作用及其機(jī)制，簡(jiǎn)要概括為以下5個(gè)方面。

1 減少氧化應(yīng)激

正常生理情況下，機(jī)體內(nèi)氧化和抗氧化之間維持著動(dòng)態(tài)平衡，一旦平衡被打破，則有可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)生ROS和活性氮，導(dǎo)致大量自由基和非自由基形成，進(jìn)而損傷細(xì)胞。自由基干擾細(xì)胞功能的機(jī)制和內(nèi)在聯(lián)系尚不完全清楚，但脂質(zhì)過氧化在其中起到關(guān)鍵的作用，其可導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷，進(jìn)而引起細(xì)胞凈電荷和滲透壓的改變，細(xì)胞腫脹并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[1]。

幾乎每一種黃酮類化合物都具有抗氧化活性。據(jù)報(bào)道，類黃酮和兒茶素是對(duì)抗ROS，保護(hù)機(jī)體最強(qiáng)大的黃酮類化合物[1]。其廣泛的抗氧化作用引起了研究者對(duì)其在心血管保護(hù)方面的興趣。由于黃酮類化合物的抗氧化和螯合特性，可以使ROS失活，從而抵消血漿低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)氧化和改善血管內(nèi)皮炎癥。此外，它還可以降低黃嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶和LOX的活性，減少ROS生成。

在多種天然黃酮化合物對(duì)缺氧/復(fù)氧損傷乳鼠心肌細(xì)胞的保護(hù)作用的比較實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)黃芩苷、黃芩素及槲皮素具有較好的心肌細(xì)胞保護(hù)作用，可能與其強(qiáng)抗氧化活性相關(guān)，而染料木黃酮、柚皮素、芹菜素等抗氧化活性較弱，可能與其抗氧化活性的構(gòu)效關(guān)系有關(guān)[2]。此外，某些黃酮類化合物還可以抑制LOX活性，并清除LDL氧化過程中的自由基，從而保護(hù)心肌功能。

黃酮類化合物也是各種氧化反應(yīng)的清除劑，如超氧陰離子、羥基自由基和過氧自由基。某些黃酮能直接清除超氧離子，某些黃酮如染料木素和大豆苷元?jiǎng)t能清除過氧亞硝基陰離子。表兒茶酸和蘆丁有很強(qiáng)的羥基自由基的清除作用，比甘露醇高約100～300倍，并抑制在次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶反應(yīng)中超氧陰離子的產(chǎn)生[3]。通過清除自由基，黃酮類化合物能抑制LDL在體外氧化，保護(hù)低密度脂蛋白顆粒，這可能有助于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病。

黃酮類化合物也可以通過影響基因表達(dá)發(fā)揮抗氧化作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞間信息傳遞發(fā)生改變。其可通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)信號(hào)通路調(diào)節(jié)IκBα蛋白，使得NF-κB直接結(jié)合于DNA，從而發(fā)揮抗氧化作用。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，橙皮苷可以通過增加Nrf2的表達(dá)，提高抗氧化防御能力，對(duì)衰老大鼠心肌具有一定的保護(hù)作用。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中得到相似的結(jié)果，柚皮素能明顯抑制阿霉素誘導(dǎo)的衰老模型中β-半乳糖苷酶的生成[3]?？梢姡@些信號(hào)分子所介導(dǎo)的信號(hào)通路為進(jìn)一步確定黃酮類化合物抗氧化機(jī)制的直接作用靶點(diǎn)提供有力依據(jù)。

2 減少炎癥信號(hào)分子的表達(dá)

乳酸脫氫酶和總膽固醇升高可以導(dǎo)致嚴(yán)重的氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化，引起血管壁脂肪堆積、丙二醛產(chǎn)生以及炎癥介質(zhì)的釋放，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)損傷。許多小分子都可以引起炎癥反應(yīng)，包括細(xì)胞因子(IL-6、IL-1、TNF)、ROS和黏附分子(ICAM-1、VCAM-1)等。研究表明，黃酮醇、黃烷酮、異黃酮等黃酮類化合物都具有良好的抗炎作用。其機(jī)制主要是通過清除ROS，下調(diào)COX、脂肪氧化酶的活性，上調(diào)eNOS的活性和改變相關(guān)基因的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

炎癥可以引起大量的氧自由基產(chǎn)生，氧自由基形成又促進(jìn)炎癥進(jìn)一步發(fā)展，因此，維持體內(nèi)ROS平衡，清除多余的ROS被認(rèn)為是最直接有效的方法。研究發(fā)現(xiàn)，玉米須黃酮可以明顯降低丙二醛含量，增強(qiáng)超氧化物歧化酶的活性，可以有效緩解局部炎癥引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)[4]。COX和脂肪氧化酶是花生四烯酸代謝所必需的酶，也是前列腺素(prostaglandin，PG)、白三烯、血栓素合成必需的酶，它們都可以加重炎癥反應(yīng)。黃酮類化合物抑制COX-1的作用較弱，但可以明顯抑制COX-2在炎癥反應(yīng)中的過度表達(dá)。例如，低濃度的柚皮素可以減少PGE2的生成，降低COX-2的表達(dá)，而高濃度的柚皮素則可以抑制NF-κB的活化，從而減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生[5]。此外，黃酮醇(山奈酚、槲皮素、桑色素、楊梅黃酮)也是LOX的抑制劑，抑制白三烯的產(chǎn)生、減輕炎癥反應(yīng)。黃芩莖葉總黃酮能夠調(diào)節(jié)花生四烯酸的代謝，抑制白三烯的合成，其中以黃芩素和黃芩苷作用最強(qiáng)，且存在量效關(guān)系。在兔動(dòng)脈粥樣硬化模型中，山奈酚可以明顯下調(diào)ICAM-1、VCAM-1及單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)，表明山奈酚能通過減輕血管炎癥，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[6]。

除此之外，黃酮類化合物能夠降低促炎性細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α的表達(dá)，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)。主要機(jī)制是下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、抑制NF-κB核易位，以及抑制κB蛋白的同步降解[7]。此外，黃酮類化合物也可以通過影響NF-κB通路，調(diào)節(jié)p65亞基或NF-κB與DNA結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，櫻花素可以抑制p65-NF-κB的表達(dá)，降低IL-1β及TNF-α水平，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[8]。淫羊藿總黃酮可以抑制MAPK/NF-κB信號(hào)通路，減輕自然衰老大鼠腦組織的炎癥反應(yīng)[9]。在大鼠心肌缺血/再灌注損傷實(shí)驗(yàn)中，牛舌草總黃酮能降低IL-1β、IL-6及TNF-α 的水平，其機(jī)制可能與上調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路，從而抑制細(xì)胞炎癥有關(guān)[10]?？梢姡煌狞S酮類化合物可分別或同時(shí)作用于炎癥反應(yīng)的特定階段，通過減少炎癥信號(hào)分子的表達(dá)，起到抗炎作用。但由于其種類繁多，炎癥疾病機(jī)制復(fù)雜以及缺乏結(jié)構(gòu)優(yōu)化的有效劑型，因此，更深層次的研究與開發(fā)仍需進(jìn)行。

3 擴(kuò)張血管及降壓作用

血管內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)血管張力和心血管穩(wěn)態(tài)方面占據(jù)主導(dǎo)地位， 這是由于其分泌的多種因子不僅影響血管收縮功能(如內(nèi)皮素-1)，也影響舒張功能(如NO、前列環(huán)素2、內(nèi)皮源性超極化因子)。然而，一旦兩者之間平衡被打破，則有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管疾病，如高血壓、心臟衰竭等。

內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致NO的產(chǎn)生和/或生物利用度下降。當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和缺血/再灌注損傷發(fā)生時(shí)，eNOS和神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)的表達(dá)及活性降低。此外，NO影響并維持著血管內(nèi)微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，因此，調(diào)節(jié)其生成是一個(gè)重要的心血管系統(tǒng)藥物靶點(diǎn)。多項(xiàng)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，黃酮類化合物能明顯影響這一過程[11-14]。

體外研究表明，許多黃酮類化合物具有血管舒張活性，其機(jī)制與內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放有關(guān)。一項(xiàng)經(jīng)典的研究發(fā)現(xiàn)，用去氧腎上腺素預(yù)收縮大鼠主動(dòng)脈后，槲皮素、白藜蘆醇及蘆丁仍然可以引起有效的血管舒張，而且可被NOS抑制劑完全阻斷[11]。其它黃酮類化合物在多種不同的血管床實(shí)驗(yàn)中也具有相似的作用，如豬冠狀動(dòng)脈和兔肺動(dòng)脈環(huán)。臨床中，許多新的方法已經(jīng)證實(shí)食用含黃酮豐富的食品可以增加循環(huán)中NO水平[12]。在離體血管或體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中，許多黃酮類化合物如染料木黃酮、槲皮素和表兒茶素可以直接或間接地調(diào)節(jié)NO的產(chǎn)生，發(fā)揮舒血管活性[13]。

黃酮類化合物促進(jìn)NO增加的另一機(jī)制是誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞PI3K/Akt信號(hào)通路的活化。研究發(fā)現(xiàn)，花青素可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞PI3K/Akt通路的激活，引起eNOS磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)NO的產(chǎn)生[14]。此外，黃酮類化合物也可以通過內(nèi)皮源性超極化因子誘導(dǎo)超極化，擴(kuò)張血管平滑肌。研究發(fā)現(xiàn)，山奈酚可以作為平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮依賴性超極化介質(zhì)調(diào)控血管張力[15]。

雖然大多數(shù)研究集中在黃酮類化合物誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，但是部分研究也發(fā)現(xiàn)其可直接影響血管平滑肌細(xì)胞的舒縮，主要是通過調(diào)節(jié)鈣離子、氯離子、鉀離子等離子通道，減少鈣離子內(nèi)流，引起血管松弛[12]。這些研究表明，黃酮類化合物的多途徑、多靶點(diǎn)的舒張血管作用，為黃酮類化合物的降壓機(jī)制研究提供新的思路。

4 抑制血小板聚集

血小板活化后聚集被認(rèn)為是心血管、腦和外周血管疾病中非常重要的因素。多種研究表明，黃酮類化合物可以有效抑制血小板聚集，從而降低血栓的形成。在ADP誘導(dǎo)的大鼠體外實(shí)驗(yàn)中，7種黃酮類化合物均表現(xiàn)出抑制血小板聚集的作用，且作用大小槲皮素>蘆丁>異槲皮素>橙皮素>橙皮苷>柚皮素>柚皮苷[16]。此外，鈣對(duì)于血小板聚集也有促進(jìn)作用，黃酮類化合物可以通過激活Ca2+-ATP酶和抑制磷脂酶C及肌醇三磷酸，導(dǎo)致纖維蛋白原GPIIb/IIIa之間的結(jié)合被抑制，從而發(fā)揮抗血小板作用。膠原誘導(dǎo)的血小板聚集與鈣離子的增加和激活也有關(guān)。黃酮類化合物如槲皮素和兒茶素能明顯減少膠原誘導(dǎo)的氧化損傷，從而抑制血小板聚集[17]。

研究發(fā)現(xiàn)，血清素也參與血小板聚集過程，橙皮素可以抑制花生四烯酸分泌血清素，抗血小板聚集。橙皮素和橙皮苷對(duì)凝血的影響也可能是通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞血栓素A2合成酶和血栓素B2合成酶基因表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的[18]。而且將橙皮苷涂抹在不銹鋼材料表面，檢測(cè)其血液相容性，發(fā)現(xiàn)其可以延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間、部分促凝血酶原激酶時(shí)間和凝血酶時(shí)間值，這些結(jié)果提示黃酮類化合物可能會(huì)作為心臟植入物的潛在天然涂層[19]?？梢姡S酮類化合物可以通過不同靶點(diǎn)參與胞內(nèi)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，發(fā)揮抗血小板聚集的作用。但是仍然需要更多的研究去確定這些化合物的初始靶點(diǎn)，從而了解活性物質(zhì)與細(xì)胞信號(hào)分子及通路的直接關(guān)系。

5 對(duì)脂質(zhì)代謝的影響

脂肪酸、甘油三酯和膽固醇是體內(nèi)維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)非常重要的物質(zhì)，它們共同維持體內(nèi)脂質(zhì)水平的動(dòng)態(tài)平衡。脂質(zhì)代謝一旦出現(xiàn)異常，可能引起脂質(zhì)堆積和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管疾病。多項(xiàng)研究表明，黃酮類化合物能夠改善血脂異常，對(duì)心血管疾病具有良好的預(yù)防、緩解，甚至治療作用[20-25]。黃酮類化合物對(duì)脂質(zhì)代謝的影響體現(xiàn)在多個(gè)方面，主要是通過減少脂質(zhì)吸收，下調(diào)乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase, ACC)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase, FAS)的活性，減少脂質(zhì)合成，調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。

黃酮類化合物可能影響脂質(zhì)吸收與排泄，逆轉(zhuǎn)不利作用的發(fā)生。首先，黃酮類化合物可以影響小腸和膠束增溶脂的脂質(zhì)吸收，導(dǎo)致脂質(zhì)吸收減少。此外，槲皮素和芹黃素可以通過調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞刷狀緣膜上特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制膽固醇的吸收，呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性，同時(shí)它也會(huì)增加糞便中膽固醇的釋放[20]。有趣的是，柚皮素一方面可以促進(jìn)LDL和甘油三酯減少，另一方面，還可以增加HDL-C并改善抗氧化防御系統(tǒng)，下調(diào)引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)基因[21]。在ApoE基因敲除小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，陳皮、山楂和葛花組成的復(fù)方總黃酮可以減少胸主動(dòng)脈斑塊的形成，提高HDL-C及超氧化物歧化酶水平，對(duì)小鼠早期動(dòng)脈粥樣硬化具有良好的保護(hù)作用[22]。

研究表明，染料木黃酮可以通過下調(diào)FAS及ACC基因的表達(dá)，抑制膽固醇的合成，導(dǎo)致胞內(nèi)膽固醇水平降低。此外，可以通過固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP1)的活化，下調(diào)脂質(zhì)合成相關(guān)酶的基因表達(dá)，從而抑制脂肪酸和膽固醇的合成[23]。其他黃酮類化合物如橙皮素也可能調(diào)節(jié)SREBPs，但機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

此外，黃酮類化合物可通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)途徑，調(diào)節(jié)脂肪酸的利用，增加脂聯(lián)素和過氧化物酶體增殖劑激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)在肝、肌肉、腎及棕色脂肪組織中的活性，上調(diào)脂肪酸分解代謝酶類的合成，如肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶、乙酰輔酶A氧化酶等[24]。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，某些黃酮類化合物可以影響脂質(zhì)代謝相關(guān)miRNA表達(dá)，葡萄籽中含有的花青素可以逆轉(zhuǎn)肥胖大鼠肝臟中miR-33和miR-122的過表達(dá)，改善肥胖引起的代謝綜合征。槲皮素也可以通過相似的機(jī)制降低膽固醇含量，改善脂質(zhì)代謝作用[25]。這些研究都為黃酮類化合物的降脂機(jī)制研究提供新的視角。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，黃酮類化合物以其天然低毒的特點(diǎn)和廣泛的藥理活性倍受矚目，可通過多種機(jī)制、不同途徑防治心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。另一方面，由于黃酮類化合物作用靶點(diǎn)較多且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，對(duì)疾病缺乏特異性和選擇性，限制了對(duì)其進(jìn)一步的開發(fā)與應(yīng)用，有待深入的研究和探討?？傊?，目前這些數(shù)據(jù)表明了黃酮類化合物作為天然心血管保護(hù)劑具有很大的潛力，為以黃酮為藥效成分的新藥開發(fā)和臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

[1] Panche A N, Diwan A D, Chandra S R. Flavonoids: an overview [J].JNutrSci, 2016,5: e47.

[2] 郭 晶, 袁天翊, 方蓮花, 等. 天然黃酮對(duì)缺氧/復(fù)氧損傷乳鼠心肌細(xì)胞的保護(hù)作用及抗氧化作用比較[C]. 中國(guó)藥理學(xué)會(huì)補(bǔ)益藥藥理專業(yè)委員會(huì)成立大會(huì)暨人參及補(bǔ)益藥學(xué)術(shù)研討會(huì)會(huì)議論文集, 昆明, 2011: 14-5.

[2] Guo J, Yuan T Y, Fang L H, et al. Comparison of the protective effects of natural flavones on cardiomyocytes damaged by hypoxia/reoxygenation in rats [C]. Proceedings of the Symposium on pharm and pharm of China pharmacological Association Specialized Committee and the Symposium on ginseng and tonic med, Kunming,2011: 14-5.

[3] Da Pozzo E, Costa B, Cavallini C, et al. The Citrus Flavanone Naringenin protects myocardial cells against age-associated damage [J].OxidMedCellLongev, 2017,2017: 9536148.

[4] Peng K Z, Yang X, Zhou H L, et al. Safety evaluation,invitroandinvivoantioxidant activity of the flavonoid-rich extract from Maydis stigma [J].Molecules, 2015,20(12): 22102-12.

[5] Testai L, Calderone V. Nutraceutical value of Citrus flavanones and their implications in cardiovascular disease [J].Nutrients, 2017,9(5): 502.

[6] Kong L, Luo C, Li X, et al. The anti-inflammatory effect of kaempferol on early atherosclerosis in high cholesterol fed rabbits [J].LipidsHealthDis, 2013,12:115.

[7] Yang J H, Choi M H, Yang S H, et al. Potent anti-inflammatory and antiadipogenic properties of Bamboo (Sasa coreana Nakai) leaves extract and its major constituent flavonoids [J].JAgricFoodChem, 2017,65(31): 6665-73.

[8] Taguchi L, Pinheiro N M, Olivo C R, et al. A flavanone from Baccharis retusa (Asteraceae) prevents elastase-induced emphysema in mice by regulating NF-kappaB, oxidative stress and metalloproteinases [J].RespirRes, 2015,16: 79.

[9] 宋來新, 張長(zhǎng)城, 王 婷, 等. 淫羊藿總黃酮通過抑制MAPK/NF-κB信號(hào)通路減輕自然衰老大鼠腦組織炎癥反應(yīng)[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2017,33(1): 84-9.

[9] Song L X, Zhang C C, Wang T, ea al. Total flavonoids of Epimedium attenuate aging-related inflammation in rat brain by inhibiting MAPK/NF-κB signaling pathway [J].ChinPharmacolBull, 2017,33(1): 84-9.

[10] 徐曉娜, 牛子冉, 王守寶, 等. 牛舌草總黃酮抗大鼠心肌缺血/再灌注損傷的作用及機(jī)制[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2014,49(6): 875-81.

[10] Xu X N, Niu Z R, Wang S B, et al. Effect and mechanism of total flavonoids of bugloss on rats with myocardial ischemia and reperfusion injury [J].ActaPharmSin, 2014,49(6): 875-81.

[11] Ajay M, Gilani A U, Mustafa M R. Effects of flavonoids on vascular smooth muscle of the isolated rat thoracic aorta [J].LifeSci, 2003,74(5): 603-12.

[12] Almeida Rezende B, Pereira A C, Cortes S F, et al. Vascular effects of flavonoids [J].CurrMedChem, 2016,23(1): 87 -102.

[13] Jimenez R, Lopez-Sepulveda R, Romero M, et al. Quercetin and its metabolites inhibit the membrane NADPH oxidase activity in vascular smooth muscle cells from normotensive and spontaneously hypertensive rats [J].FoodFunct, 2015,6(2): 409-14.

[14] Kaufeld A M, Pertz H H, Kolodziej H. A chemically defined 2,3-trans procyanidin fraction from willow bark causes redox-sensitive endothelium-dependent relaxation in porcine coronary arteries [J].JNatProd, 2014,77(7): 1607-14.

[15] Xu Y C, Leung S W, Leung G P, et al. Kaempferol enhances endothelium-dependent relaxation in the porcine coronary artery through activation of large-conductance Ca2+-activated K+channels [J].BrJPharmacol, 2015,172(12): 3003-14.

[16] 郭一萌, 郭春梅, 劉淑清, 等. 黃酮抑制血小板聚集及其構(gòu)效的研究[J]. 大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2012,34(5): 424-7.

[16] Guo Y M, Guo C M, Liu S Q, et al. Structure-function study of flavonoid phytochemicals on platelet aggregation [J].JDalianMedUniv, 2012,34(5): 424-7.

[17] Faggio C, Sureda A, Morabito S, et al. Flavonoids and platelet aggregation: a brief review [J].EurJPharmacol, 2017,807:91-101.

[18] Yamamoto M, Jokura H, Suzuki A, et al. Effects of continuous ingestion of hesperidin and glucosyl hesperidin on vascular gene expression in spontaneously hypertensive rats [J].JNutrSciVitaminol(Tokyo), 2013,59(5): 470-3.

[19] Roohbakhsh A, Parhiz H, Soltani F, et al. Molecular mechanisms behind the biological effects of hesperidin and hesperetin for the prevention of cancer and cardiovascular diseases [J].LifeSci, 2015,124: 64-74.

[20] Nekohashi M, Ogawa M, Ogihara T, et al. Luteolin and quercetin affect the cholesterol absorption mediated by epithelial cholesterol transporter niemann-pick c1-like 1 in caco-2 cells and rats [J].PLoSOne, 2014,9(5): e97901.

[21] Orhan I E, Nabavi S F, Daglia M, et al. Naringenin and atherosclerosis: a review of literature [J].CurrPharmBiotechnol, 2015,16(3): 245-51.

[22] 祝曉慶, 楊 潔, 邵 娟, 等. 復(fù)方總黃酮對(duì)ApoE基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的影響[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2017,33(2): 180-4.

[22] Zhu X Q, Yang J, Shao J, et al. Effect of compound flavonoids on atherosclerosis in ApoE-/-mice [J].ChinPharmacolBull, 2017,33(2): 180-4.

[23] Nambiar D K, Deep G, Singh R P, et al. Silibinin inhibits lipid metabolism by primarily targeting the master regulator sterol response element binding protein 1 (SREBP1) in prostate cancer cells [J].Oncotarget, 2014,5(20): 1073-80.

[24] Kou X H, Zhu M F, Chen D, et al. Bilobetin ameliorates insulin resistance by PKA-mediated phosphorylation of PPARalpha in rats fed a high-fat diet [J].BrJPharmacol, 2012,165(8): 2692-706.

[25] Baselga-Escudero L, Pascual-Serrano A, Ribas-Latre A, et al. Long-term supplementation with a low dose of proanthocyanidins normalized liver miR-33a and miR-122 levels in high-fat diet-induced obese rats [J].NutrRes, 2015,35(4): 337-45.