吳 偉，沈青青，徐玲燕，杜 娟，江振洲，2，張陸勇，黃 鑫

（中國(guó)藥科大學(xué)1.江蘇省新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，2.江蘇省藥效研究與評(píng)價(jià)服務(wù)中心，3.藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210009；4.廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院新藥篩選與藥效學(xué)評(píng)價(jià)中心，廣東廣州 510006）

炎癥是機(jī)體對(duì)傷害性刺激、組織損傷以及感染等的防御反饋，能引起炎癥反應(yīng)的物質(zhì)主要包括促炎細(xì)胞因子和炎癥誘導(dǎo)物。大量文獻(xiàn)報(bào)道，促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β），IL-6和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）能使肝、腎和腸等臟器相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和活性發(fā)生改變［1］。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和松油脂等炎癥誘導(dǎo)物也能改變機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，從而影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排瀉等處置過(guò)程［2］。炎癥性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）、肝炎和腎炎的發(fā)生發(fā)展通常會(huì)對(duì)機(jī)體轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和活性產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響藥物吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，導(dǎo)致藥物的療效減弱或毒性增強(qiáng)。目前，關(guān)于炎癥性疾病對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體影響的相關(guān)綜述較少。本綜述旨在闡明炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的變化，這對(duì)于理解炎癥疾病發(fā)生機(jī)制、尋找治療藥物的新靶標(biāo)、指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要的價(jià)值。

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體是介導(dǎo)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的一類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄具有重要的作用。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體根據(jù)底物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方向分為溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體（solute carrier，SLC）和 ATP 結(jié)合盒（ATP-binding cassette，ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)體，在內(nèi)外源物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及清除過(guò)程中發(fā)揮重要作用。SLC是一類攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體，對(duì)藥物的吸收具有重要作用，主要包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（organic anion trans?porting polypeptides，OATP）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic anion transporter，OAT）、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic cation transporter，OCT）、鈉依賴性?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)體多肽（Na+-taurocholate cotrans?porting polypeptides，NTCP）和頂端鈉依賴性膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體（apical sodium dependent bile acid trans?porter，ASBT）。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體是一類外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要影響藥物的清除過(guò)程，包括膽酸鹽外排泵（bile salt export pump，BSEP）、多藥耐藥蛋白（multidrug resistance protein，MDR）、P糖蛋白（P-glyco?protein，P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（multi-drug resis?tance-associated protein，MRP）和乳腺癌耐藥蛋白等［3］。這些藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體特異地表達(dá)于各組織器官細(xì)胞中，影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，直接關(guān)系到藥物的有效性和安全性。因此，研究炎癥對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響對(duì)于監(jiān)測(cè)藥物的處置過(guò)程、指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義。

1 促炎細(xì)胞因子對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

炎癥發(fā)生時(shí)，IL-1β，IL-6和TNF-α等促炎細(xì)胞因子釋放增多，同時(shí)伴隨著多種轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)和活性的改變。在原代培養(yǎng)的人肝細(xì)胞中，IL-1β能顯著抑制CYP3A4和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B1，OATP1B3，OATP2B1，OAT2，NTCP，OCT1和BSEP mRNA的表達(dá)，但對(duì)外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp和乳腺癌耐藥蛋白卻無(wú)影響。吉伏珠單抗（gevokizumab）是一種IL-1β變構(gòu)調(diào)節(jié)抗體，在原代培養(yǎng)人肝細(xì)胞中能削弱IL-1β介導(dǎo)的CYP3A4和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的下調(diào)。因此，由其引起的藥物-藥物相互作用在抗炎治療的過(guò)程中必須被嚴(yán)格監(jiān)測(cè)［4］。臨床上慢性丙肝患者進(jìn)展至肝纖維化階段時(shí)，IL-1β，IL-6和TNF-α水平顯著上調(diào)，而藥物的肝排泄過(guò)程卻顯著減弱，提示促炎細(xì)胞因子的水平在一定程度上影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，且兩者的關(guān)系呈負(fù)相關(guān)［5］。研究表明，TNF-α和IL-6能使OATP1B1的mRNA和蛋白表達(dá)水平均顯著下調(diào)［6］。用TNF-α 100 μg·L-1或IL-610 μg·L-1處理人肝細(xì)胞 48 h，發(fā)現(xiàn) NTCP，OATP1B1，OATP1B3，OATP2B1，OCT1和OAT2的mRNA表達(dá)水平下調(diào)。聯(lián)用TNF-α和IL-6能下調(diào)細(xì)胞中乳腺癌耐藥蛋白、MRP2和MDR1的mRNA表達(dá)和NTCP，OATP1B1，MRP2和乳腺癌耐藥蛋白的表達(dá)，同時(shí)降低了NTCP，OATP和OCT1的轉(zhuǎn)運(yùn)活性，而聯(lián)用TNF-α和IL-6卻能上調(diào)MRP3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)［7］。上述結(jié)果在原代大鼠肝細(xì)胞的三明治培養(yǎng)模型中也得到了驗(yàn)證［8］，說(shuō)明TNF-α和IL-6能下調(diào)大部分肝SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因表達(dá)。

用人肝枯否細(xì)胞評(píng)價(jià)促炎細(xì)胞因子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響。發(fā)現(xiàn)用IL-1β和IL-6處理肝枯否細(xì)胞，能下調(diào) NTCP，OATP1B3和 OCT1的 mRNA 水平［9］。Miyake等［10］以雷巴匹特（rebamipide）為轉(zhuǎn)運(yùn)底物，研究了IL-6對(duì)Caco-2細(xì)胞外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，發(fā)現(xiàn)P-gp的轉(zhuǎn)運(yùn)活性降低，而MRP介導(dǎo)雷巴匹特的外排增加，解釋了其在IBD患者體內(nèi)的吸收未發(fā)生改變這一現(xiàn)象。

此外研究表明，用IL-1β和IL-6處理肝細(xì)胞-枯否細(xì)胞共培養(yǎng)模型，能顯著下調(diào)肝轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B3，NTCP和OCT1 mRNA的表達(dá)水平，且下調(diào)程度要遠(yuǎn)高于用IL-1β和IL-6處理單純的肝細(xì)胞所導(dǎo)致的上述轉(zhuǎn)運(yùn)體下調(diào)程度［9］。

2 炎癥誘導(dǎo)物對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

炎癥誘導(dǎo)物是指具有免疫原性并且能誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞活化和炎癥遞質(zhì)釋放，使機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的外源性物質(zhì)，以LPS和松油脂最為常見(jiàn)。大量研究表明，用LPS和松油脂在大鼠體內(nèi)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)能使大鼠肝內(nèi)大多數(shù)SLC和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)活性顯著下調(diào)。研究表明，松油脂能使腸道內(nèi)的攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)活性下調(diào)，而上述轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和活性發(fā)生改變能使經(jīng)肝腸轉(zhuǎn)運(yùn)的內(nèi)外源性物質(zhì)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.1 LPS誘導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

近年來(lái)研究表明，LPS誘導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)能使肝、腸絕大多數(shù)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體和SLC mRNA、蛋白表達(dá)及轉(zhuǎn)運(yùn)活性均出現(xiàn)不同程度地下調(diào)。Tomita等［11］給大鼠ip LPS，制備全身急性炎癥反應(yīng)模型。研究發(fā)現(xiàn)，LPS處理組大鼠回腸中MDR1a和MRP2的mRNA水平顯著降低，轉(zhuǎn)運(yùn)活性也相應(yīng)減弱。在回腸中用探針底物羅丹明123和5-羧基熒光素進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)這兩種化合物的外排減少，導(dǎo)致它們的吸收顯著增加，提示感染和炎癥性疾病可能通過(guò)改變腸道轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和活性影響藥物的生物利用度。Cherrington等［12］給SD大鼠ip LPS，6 h后發(fā)現(xiàn)肝中MRP2，MRP6，MDR1a，BSEP，OATP1，OATP2，OATP4，NTCP，OCT1 和 OAT3的mRNA水平顯著下調(diào)，MRP5和OAT2的mRNA水平保持不變，而MRP1，MRP3和MDR1b的mRNA水平卻上調(diào)。地塞米松是一種合成的糖皮質(zhì)激素，具有強(qiáng)大的抗炎作用。用地塞米松預(yù)處理后，能逆轉(zhuǎn)LPS給藥后MDR1a，OATP1，OATP2，OCT1和NTCP mRNA的下調(diào)，也能抑制LPS介導(dǎo)的MRP1，MRP3和MDR1b mRNA水平的上調(diào)。僅用LPS處理大鼠出現(xiàn)了肝外膽汁淤積的癥狀；用地塞米松預(yù)處理后，膽汁淤積癥狀緩解；提示LPS可能通過(guò)影響肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)進(jìn)而導(dǎo)致膽汁淤積［13］。

2.2 松油脂誘導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

松油脂作為另外一種誘導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)物，也能使肝、腸大多數(shù)轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和活性有不同程度地下調(diào)，進(jìn)而使肝、腸內(nèi)外源性物質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)行為紊亂，引發(fā)不良反應(yīng)。用松油脂在大鼠體內(nèi)誘導(dǎo)急性炎癥，能使非那西汀的吸收減弱，增加非那西汀在血漿中的分布，這可能與腸道內(nèi)攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)活性下調(diào)有關(guān)。但松油脂誘導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)對(duì)CYP1A2的活性并未產(chǎn)生影響，作為CYP1A2底物的非那西汀的消除過(guò)程并未受到影響［14-15］。Tous等［16］在動(dòng)脈粥樣硬化小鼠后肢用松油脂誘導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)MDR1b的mRNA表達(dá)下調(diào)，血漿中膽固醇濃度降低，能延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，說(shuō)明外排轉(zhuǎn)運(yùn)體MDR1b作為調(diào)節(jié)因子能影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，其表達(dá)減少能使膽固醇外排至腸道的量減少，進(jìn)而使腸道的吸收減少，最終使血液中的膽固醇含量降低，起到降血脂、緩解動(dòng)脈粥樣硬化的作用，提示MDR1b可能是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。

3 炎癥性疾病對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

炎癥性疾病是指在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中伴隨有炎癥發(fā)生的一類疾病，包括RA、IBD、肝炎和腎炎等。這些疾病的發(fā)生和發(fā)展通常會(huì)對(duì)機(jī)體轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和活性產(chǎn)生影響，影響藥物在體內(nèi)的處置過(guò)程和藥動(dòng)學(xué)行為，進(jìn)而影響藥物的有效性和安全性。

3.1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

RA在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中能釋放大量的促炎細(xì)胞因子入血，如IL-1β，IL-6和TNF-α，進(jìn)而使肝、腎和腸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)發(fā)生改變，導(dǎo)致抗炎藥物的吸收、分布、代謝和排泄紊亂，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。

在RA發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，RA滑膜成纖維細(xì)胞（rheumatoid arthritis synovial fibroblasts，RASF）是RA治療中的一個(gè)重要靶標(biāo)，多藥與毒素外排蛋白1（multidrug and toxin extrusion1，MATE1）作為一種新型的轉(zhuǎn)運(yùn)體主要在RASF細(xì)胞中表達(dá)，與OCT1類似，主要參與藥物的攝取轉(zhuǎn)運(yùn)；而在RA發(fā)生時(shí)MATE1的mRNA和蛋白表達(dá)水平均下調(diào)［17］，抗炎藥物攝取進(jìn)入hRASF細(xì)胞中的量減少，進(jìn)而減弱治療效果。在佐劑誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型中，肝內(nèi)OCT1，OATP4a1和MRP1及腎內(nèi)OATP2b1，MRP6和BSEP的mRNA表達(dá)顯著下調(diào)，腸道內(nèi)OCT1，MDR1a和MRP3的mRNA表達(dá)也有所下調(diào)［18］。Gandhi等［19］在佐劑誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型中發(fā)現(xiàn)，肝中P-gp的轉(zhuǎn)運(yùn)活性減弱。由此提示，RA發(fā)生時(shí)，肝、腎和腸內(nèi)攝取和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)幾乎均下調(diào)。腸道攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)下調(diào)會(huì)使口服抗炎藥物的吸收減弱，入血減少，降低藥物的生物利用度，減弱療效；而肝、腎轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的下調(diào)，會(huì)使藥物的肝、腎排泄減少，使藥物長(zhǎng)時(shí)間蓄積在體內(nèi)無(wú)法排出，引發(fā)肝、腎及外周系統(tǒng)毒性。Uno等［20］研究發(fā)現(xiàn)，佐劑造模7 d后，肝中除MDR1a以外的ABC和SLC mRNA水平均未發(fā)生顯著變化，MDR1a，MRP2和OATP等SLC的蛋白表達(dá)在造模21 d后顯著下調(diào)，而小腸中MRP2、乳腺癌耐藥蛋白、LAT2和OATP1a5的mRNA水平在造模7 d后顯著下調(diào)，21 d后卻無(wú)顯著性差異，說(shuō)明RA對(duì)不同臟器轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響存在差異，且在疾病的發(fā)展進(jìn)程中，不同臟器轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)也不盡相同。提示在RA的不同進(jìn)展階段，要考慮到不同臟器轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的異常，從而更好地指導(dǎo)臨床用藥，降低臟器毒性的發(fā)生率。

臨床上苯扎貝特和咪唑立賓（mizoribine）聯(lián)用治療RA時(shí)，能引起橫紋肌溶解癥。研究表明，苯扎貝特和咪唑立賓均是腎OAT1和OAT3的底物，苯扎貝特是經(jīng)腎通過(guò)原型排泄的藥物。藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明，當(dāng)上述兩藥合用時(shí)，苯扎貝特的AUC顯著增加，t1/2β顯著延長(zhǎng)，藥物清除率顯著降低，說(shuō)明咪唑立賓能抑制苯扎貝特的攝取，導(dǎo)致苯扎貝特的腎清除率減慢，進(jìn)而引起藥物-藥物相互作用。故臨床上應(yīng)用苯扎貝特和咪唑立賓時(shí)，要注意藥物-藥物相互作用的發(fā)生，適當(dāng)降低苯扎貝特的劑量，這對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義［21］。

3.2 炎癥性腸病對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

IBD主要影響口服藥物的吸收，在疾病進(jìn)程中伴隨著藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的變化，ASBT和BSEP是參與肝腸循環(huán)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，其表達(dá)下調(diào)使口服藥物的腸道吸收和膽道排泄發(fā)生紊亂。

ASBT和BSEP是參與膽汁酸腸肝循環(huán)的2種主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，前者主要參與腸道內(nèi)膽汁酸的再吸收，后者主要參與膽汁酸的肝排泄。用來(lái)自克羅恩?。–rohn’s disease，CD）患者和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）患者的腸道黏膜活檢標(biāo)本評(píng)估腸道轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA表達(dá)的變化。在CD患者活檢標(biāo)本的炎癥區(qū)內(nèi)，ASBT和BSEP的mRNA表達(dá)水平顯著低于健康人群；在CD恢復(fù)期的患者體內(nèi)，ASBT的mRNA表達(dá)水平也有下調(diào)，但炎癥發(fā)生期更明顯。在UC患者結(jié)腸中，ASBT和BSEP蛋白表達(dá)的下調(diào)最為明顯［22］，提示在IBD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，由于ASBT和BSEP表達(dá)下調(diào)，患者肝腸循環(huán)的穩(wěn)態(tài)被打破，隨之而來(lái)的是膽汁酸的肝腸循環(huán)減慢，有肝腸循環(huán)的藥物因此不能被腸道再吸收或再吸收緩慢，導(dǎo)致藥物作用時(shí)間縮短，藥效降低。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠和小鼠ASBT的功能和活性是在炎癥細(xì)胞因子的刺激下通過(guò)c-fos與ASBT啟動(dòng)子的直接作用而被抑制［23］。Kawauchi等［24］在大鼠皮下注射吲哚美辛構(gòu)建小腸潰瘍模型，發(fā)現(xiàn)外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp在大鼠肝的表達(dá)有下調(diào)趨勢(shì)。提示應(yīng)用非甾體抗炎藥吲哚美辛不僅能引發(fā)腸道炎癥，而且會(huì)影響藥物的肝排泄，導(dǎo)致肝內(nèi)藥物蓄積引發(fā)肝毒性。

甲氨蝶呤是一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有修復(fù)腸道黏膜的作用，是治療兒童CD的一線藥物［25］。研究表明，甲氨蝶呤和烏苯美司（ubenimex）均為腸道P-gp的底物，也是腎OAT1和OAT3的底物，當(dāng)兩者合用時(shí)，它們?cè)谘獫{中的AUC和Cmax均顯著增加，甲氨蝶呤的口服生物利用度增加21.17%，而腎24 h累積排泄量卻顯著減少。因此，兩者聯(lián)用時(shí)藥效會(huì)增強(qiáng)。但由于甲氨蝶呤的治療窗很窄，聯(lián)用時(shí)適當(dāng)減少甲氨蝶呤的用量，能減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生［26］。

3.3 肝炎對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

肝作為藥物代謝和排泄的主要器官，在藥物的解毒過(guò)程中發(fā)揮重要作用。肝炎發(fā)生時(shí)，肝中大多數(shù)轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和活性下調(diào)，進(jìn)而影響肝的解毒功能，產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)。

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）伴隨肝炎發(fā)生［27］。在斑馬魚(yú)模型中，異補(bǔ)骨脂素引起的DILI能顯著下調(diào)MDR1，MRP1和MRP2的mRNA表達(dá)，能顯著地抑制肝的外排功能［28］。此外研究發(fā)現(xiàn)，BSEP的轉(zhuǎn)運(yùn)活性受到抑制是DILI的一個(gè)關(guān)鍵因素［29］。

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染患者體內(nèi)因藥物代謝和分布發(fā)生了變化，需要通過(guò)肝活檢和實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)確定后續(xù)的治療方案。檢查發(fā)現(xiàn)，HCV感染患者肝內(nèi)NTCP，OATP-C和OCT1的mRNA表達(dá)顯著下調(diào)［5］。Billington等［30］研究了慢性HCV感染伴肝癌患者（HCV with hepatocellular carcinoma，HCV-HCC）肝癌癥組織（cancerous，C）和鄰近的非癌癥組織（non-cancerous，NC）的肝轉(zhuǎn)運(yùn)體的蛋白表達(dá)，主要包括NTCP、OATP、OCT1、BSEP、乳腺癌耐藥蛋白、MATE1、MRP和P-gp等。研究發(fā)現(xiàn)，與正常志愿者相比，HCV-HCC患者NC區(qū)域和C區(qū)域的上述膜蛋白的總量分別下調(diào)31%和67%；除NTCP，MRP2和MATE1外，其他轉(zhuǎn)運(yùn)體的蛋白表達(dá)分別下調(diào)38%～76%和56%～96%。在HCV-HCC患者的NC區(qū)域，NTCP的蛋白表達(dá)上調(diào)113%，MRP2未發(fā)生變化；而在HCV-HCC患者C區(qū)域，NTCP和MRP2的蛋白表達(dá)下調(diào)63%和56%，MATE1未發(fā)生變化。上述所提供的肝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)數(shù)據(jù)將有助于HCC的影像學(xué)診斷、HCV-HCC治療藥物的開(kāi)發(fā)及對(duì)經(jīng)由轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物的處置過(guò)程進(jìn)行預(yù)測(cè)。

3.4 腎炎對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

腎轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物排泄過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。腎炎發(fā)生時(shí)，相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和活性會(huì)發(fā)生一定程度地下調(diào)，進(jìn)而影響藥物的腎排泄，引發(fā)藥物不良反應(yīng)。Tan等［31］發(fā)現(xiàn)，腎病患者OATP功能減退。慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）使藥物的腎清除率降低，CRF對(duì)腎藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和CYP酶的表達(dá)和活性產(chǎn)生影響［32］。Küper等［33］將大鼠的腎切除5/6制備CRF模型，發(fā)現(xiàn)CYP1a，OAT1，OAT2，OAT3，OATP1和P-gp的mRNA和蛋白表達(dá)水平均顯著下調(diào)，MRP2，MRP3，MRP4，OATP2和OATP3的mRNA表達(dá)水平也顯著下調(diào)，而CYP3a的表達(dá)無(wú)變化。上述結(jié)論在與CRF大鼠血清共培養(yǎng)的人近端小管細(xì)胞系中得到了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)作為上述轉(zhuǎn)運(yùn)體底物的地高辛和青霉素的腎清除率分別降低了4和9倍。上述研究表明，CRF對(duì)腎藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和活性影響巨大，能使藥物在腎內(nèi)的清除率降低，導(dǎo)致藥物在腎蓄積引發(fā)腎毒性。用LPS處理Madin-Darby犬的腎細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)尿素轉(zhuǎn)運(yùn)體A1的表達(dá)下調(diào)。尿素轉(zhuǎn)運(yùn)體A1主要介導(dǎo)尿素在轉(zhuǎn)運(yùn)體中的重吸收，其表達(dá)下調(diào)會(huì)使血漿滲透壓降低，進(jìn)而導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)成分的丟失和組織缺水。

Joy等［34］探究了慢性腎疾病患者體內(nèi)藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，探討了非索非那定的藥動(dòng)學(xué)行為。研究發(fā)現(xiàn)，與正常志愿者相比，腎小球性腎炎患者體內(nèi)非索非那定的半衰期顯著延長(zhǎng)，腎清除率顯著降低。非索非那定是一種非特異性的底物，能被P-gp，OATP和MRP介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)，其腎清除率降低40%，這可能由肝、腎上述轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物排泄減少所致。故臨床上在治療慢性腎疾病的過(guò)程中，若治療藥物為轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，要相應(yīng)降低藥物的劑量，以免藥物在體內(nèi)蓄積引發(fā)毒性。

4 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體變化對(duì)藥物代謝的影響

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體與藥物代謝酶一般是通過(guò)協(xié)同作用影響藥動(dòng)學(xué)行為，進(jìn)而影響藥物的藥效和毒性。細(xì)胞色素CYP450是體內(nèi)最重要的藥物代謝酶，其中CYP1，CYP2和CYP3對(duì)藥物代謝有非常重要的影響，多數(shù)藥物的Ⅰ相代謝均與CYP3A4有關(guān)。CYP3A4是抗癌藥物代謝的關(guān)鍵酶，P-gp和CYP3A4通過(guò)協(xié)同作用以限制外源物質(zhì)的吸收［35］。某些抗癌藥物是P-gp和CYP3A4的共同底物，如4-羥基他莫昔芬，服用后會(huì)迅速在肝、腸等代謝和外排，降低了抗癌藥物的生物利用度，產(chǎn)生耐藥，但與異黃酮聯(lián)用時(shí)會(huì)使他莫昔芬的抗癌效果增強(qiáng)，因?yàn)楫慄S酮是P-gp和CYP3A4的抑制劑，抑制了4-羥基他莫昔芬的腸道外排和肝代謝，增加了藥物的生物利用度［36］。

5 炎癥調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)及活性的可能機(jī)制

目前，對(duì)炎癥調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)與活性的機(jī)制研究主要涉及促炎細(xì)胞因子通過(guò)炎癥相關(guān)的信號(hào)通路調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子和核受體，從而對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和活性產(chǎn)生影響。

Gandhi等［19］發(fā)現(xiàn)，感染、炎癥或PA 狀態(tài)下，促炎細(xì)胞因子或Toll樣受體釋放增加，與炎癥相關(guān)的信號(hào)通路如JNK通路和NF-κB通路被激活，使其下游的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和核受體的表達(dá)和活性受到抑制，從而導(dǎo)致藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和活性受到抑制。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子FXR參與了BSEP/Bsep的調(diào)控。研究表明，LPS，TNF-α和IL-1β均能顯著下調(diào)FXR的轉(zhuǎn)錄并抑制其與BSEP/Bsep啟動(dòng)子的結(jié)合，故炎癥狀態(tài)下，BSEP/Bsep mRNA水平下降極有可能是由于FXR的轉(zhuǎn)錄發(fā)生了下調(diào)所致。在炎癥導(dǎo)致大鼠膽汁淤積時(shí)，ntcp基因表達(dá)的下調(diào)是由核轉(zhuǎn)錄因子HNF1和RXR∶RAR與ntcp基因啟動(dòng)子的結(jié)合活性降低引起的；另一個(gè)主要原因是HNF1 mRNA和蛋白表達(dá)水平的下調(diào)，以及HNF1結(jié)合活性的降低［37］。許多研究證實(shí)，多種核受體如PXR，CAR，F(xiàn)XR和RAR介導(dǎo)了mrp2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。Mertens等［38］研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β通過(guò)阻斷IRF3與ISRE的結(jié)合，使MRP2的表達(dá)下調(diào)。

6 結(jié)語(yǔ)

炎癥誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)發(fā)生改變會(huì)影響藥物的處置過(guò)程，對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義。炎癥狀態(tài)下，機(jī)體各個(gè)臟器的轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)和活性幾乎均下調(diào)，由這些轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的一些底物藥物的組織吸收或肝、腎排泄均會(huì)減弱，進(jìn)而影響藥物的有效性和安全性。因此，在炎癥性疾病發(fā)生時(shí)，及時(shí)監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和活性的改變，合理調(diào)整給藥劑量和藥物配伍方式，對(duì)于降低臟器毒性發(fā)生率和增強(qiáng)藥物療效具有重要意義。然而，對(duì)炎癥影響轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的相關(guān)機(jī)制研究尚不夠深入，仍需繼續(xù)研究。