韓連奎 高樹庚 譚鋒維 趙自然 宋朋

中國的流行病學調(diào)查顯示，肺癌在各種腫瘤中的發(fā)生率及死亡率均占據(jù)首位[1]。多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancer, MPLC）是指在同一患者肺內(nèi)同時或先后發(fā)生兩個或兩個以上的原發(fā)性惡性腫瘤，若兩個肺部惡性腫瘤的診斷間隔時間在6個月之內(nèi)，則稱同時性多原發(fā)肺癌（synchronous MPLC, sMPLC）。隨著多層螺旋計算機斷層掃描（computed tomography, CT）廣泛應(yīng)用于肺癌術(shù)前檢查，肺結(jié)節(jié)包括sMPLC的病例數(shù)逐漸增多，本文回顧性分析2017年1月-2017年12月中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院胸外科收治的經(jīng)手術(shù)治療并經(jīng)術(shù)后病理確診的31例同時性多原發(fā)肺癌，對患者的一般資料、臨床特點、影像學特征、手術(shù)方式、術(shù)后病理進行回顧性分析和討論，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 患者一般資料 分析2017年1月-2017年12月在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院胸外科手術(shù)治療并經(jīng)術(shù)后病理確診的同時性多原發(fā)肺癌的31例的患者臨床及病理資料。31例患者中男性13例（41.9%），女性18例（58.1%）；發(fā)病年齡32歲-65歲，中位發(fā)病年齡52歲；吸煙者12例（38.7%），不吸煙者19例（61.3%）；肺癌家族史陽性8例（25.8%）；個人既往有惡性腫瘤病史4例（12.9%），病例的篩選參考Martini和Melamed（M-M）于1975年建立的DPLC診斷標準[1]，包括：sMPLC：①病灶位于不同部位，互相獨立；②組織學類型不同；③組織學類型相同時需滿足以下條件：位于不同的肺段、肺葉或雙側(cè)肺，且起源于不同的原位癌，共同的淋巴引流部位無癌，診斷時無肺外轉(zhuǎn)移。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病部位 31例患者中共發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)81個，病變位置同側(cè)肺23例（74%）：其中相同肺葉6例，同側(cè)不同肺葉17例；不同側(cè)肺8例（26%）；周圍型病灶78個（94%），中央型者3個（6%）。

2.2 CT資料 周圍型病灶形態(tài)呈圓形或類圓形占50.6%（41/81），不規(guī)則形占49.4%（40/81）；邊緣見毛刺占74.0%（60/81），胸膜牽拉占43.2%（35/81）。組織學類型以腺癌最多見，占80.6%（25/31），非腺癌組病灶均表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)。腺癌組以不規(guī)則形多見，非腺癌組分葉征多見。

2.3 組織學類型 組織病理類型相同者19例（61.2%），其中腺癌-原位腺癌3例（15.7%），腺癌-腺癌13例（68.4%），鱗癌-鱗癌3例（15.7%）。組織學類型不同者12例（31.6%），腺癌-鱗癌 5例（41.6%），腺鱗癌-腺癌5例（41.6%），腺癌-大細胞癌1例（8.3%），腺癌-小細胞癌1例（8.3%）。根據(jù)腺癌的最新病理分型，將腺癌結(jié)節(jié)亞分型統(tǒng)計為，非典型腺瘤樣增生2個，原位腺癌3個，微浸潤腺癌2個，浸潤性腺癌63個，其中附壁樣生長方式為主的亞型14個，腺泡樣生長方式為主的亞型40個，乳頭狀生長方式為主的亞型9個。

2.4 術(shù)式選擇 本研究的31例患者均行胸腔鏡手術(shù)治療。其中同時性同側(cè)多原發(fā)肺癌中均行同期手術(shù)。而同時性雙側(cè)多原發(fā)肺癌中則均行分期手術(shù)，手術(shù)間隔平均3個月。由于每例患者均存在多個病灶，根據(jù)每個病灶的大小、密度、術(shù)前影像學良惡性的預(yù)估、術(shù)中冰凍病理診斷，綜合考慮其他病灶的情況和患者的一般情況，采取了不同的術(shù)式。包括肺葉切除、楔形切除、肺段切除等。病變位于相同肺葉時采用肺葉切除+淋巴結(jié)清掃，共6例（19.4%）。病變位于不同肺葉時，采用肺葉+亞肺葉切除（包括肺葉切除+楔形切除、肺葉切除+肺段切除、肺葉切除+楔形切除+楔形切除）+淋巴結(jié)清掃者共21例（67.7%），各病灶均行亞肺葉切除（包括楔形切除+楔形切除、肺段切除+楔形切除、肺段切除+肺段切除）者共4例（12.9%）。所有病例均行胸腔鏡手術(shù)治療，無中轉(zhuǎn)開胸，無手術(shù)死亡病例。

3 討論

隨著年代的不同，以非小細胞肺癌為主的肺癌的臨床特征及診療方式已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化，表現(xiàn)為從"中心型"病變向"周圍型"病變的轉(zhuǎn)變、鱗癌向腺癌的轉(zhuǎn)變、單發(fā)病灶向多發(fā)病灶的轉(zhuǎn)變。肺既是容易發(fā)生原發(fā)癌，也是容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官，在診斷sMPLC的過程中，先要排除肺轉(zhuǎn)移的情況：一種是一個為原發(fā)灶其他為轉(zhuǎn)移灶；另一種是原發(fā)灶在肺外器官，肺內(nèi)病灶均為轉(zhuǎn)移瘤。因為sMPLC與肺轉(zhuǎn)移癌的臨床治療及其預(yù)后完全不同。后者基本無手術(shù)機會，遠期生存率低。而sMPLC大多為早期癌，術(shù)后5年生存率較高。多原發(fā)肺癌，最初由Beyreuther[2]在1994年提出，以往認為sMPLC是一種較少見的疾病，但據(jù)近些年國內(nèi)外的研究報道，其發(fā)病率呈不斷上升趨勢[3,4]。因而sMPLC成為胸外科臨床醫(yī)師必須面對的問題，MPLC的診斷和治療，特別是sMPLC的診斷和治療，尚有一定難度，因此，對該類疾病的研究具有重要的臨床價值。

MPLC發(fā)病率和檢出率在不斷提高，可能與以下因素有關(guān)：①隨著國人生活水平的不斷提高，醫(yī)療水平及就診體檢意識的增強, 檢測手段如纖支鏡、CT、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission tomographycomputed tomography, PET-CT）等的普及應(yīng)用；此外電視胸腔鏡、縱隔鏡等先進的胸外科微創(chuàng)技術(shù)的廣泛開展，使以前有腫瘤手術(shù)病史，尤其是有胸部手術(shù)史或心肺功能等一般條件不能耐受常規(guī)開胸探查術(shù)的患者也得到了確診的機會，其多原發(fā)癌的檢出率也在不斷提高。②隨著醫(yī)療衛(wèi)生水平的提高，人的平均壽命得以延長，與此同時也為腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供了時間長度。隨著肺癌早期檢出率的提高，微創(chuàng)胸外科的發(fā)展以及新化療藥物的出現(xiàn)、多維放療的應(yīng)用，提高了初發(fā)癌患者的療效，一方面這些措施使腫瘤患者生存期有所延長，另一方面同時也使多原發(fā)癌中的肺癌的發(fā)生幾率有所增大。有文獻報道惡性腫瘤患者在生存期超過3年以上，發(fā)生重復癌的概率是10%-25%[5]。初發(fā)癌術(shù)后化/放療的應(yīng)用，使本身免疫力就較低的腫瘤患者的腫瘤防御能力更為降低，已有文獻報道化/放療本身也具有遠期致癌的可能[6]。③每個原發(fā)腫瘤都有其自身發(fā)展過程，雖是"同時"發(fā)現(xiàn)，但可能處于不同的發(fā)展階段，只是同時發(fā)現(xiàn)而已，其組織學類型也可能會有所不同。惡性腫瘤患者本身具有多發(fā)癌的傾向，在發(fā)病機制上多數(shù)學者支持"多中心性起源"的概念，有研究[7]證明已發(fā)生惡性腫瘤的個體再次發(fā)生新的原發(fā)腫瘤的危險是正常人的1.29倍，兩者之間的關(guān)系有待進一步的研究。④Strong等[8]首次把MPLC的區(qū)域性癌化假說運用到呼吸系統(tǒng)疾病。這一學說認為，整個呼吸系統(tǒng)中，支氣管肺泡上皮廣泛異型增生，可能與致癌原介導的DNA改變有關(guān)，某些高級別異型增生的細胞先癌變，隨時間的推移，其他不同部位處于不同級別的異型增生細胞相繼基因突變，形成所謂具有獨立且不同克隆來源的多原發(fā)肺癌可能。另外臨床醫(yī)生對多原發(fā)癌的認識不斷提高，當腫瘤病人再發(fā)現(xiàn)腫瘤時，不僅僅考慮轉(zhuǎn)移的可能，也重視了多原發(fā)癌的診斷。

對于MPLC的診斷標準，20世紀多參照Martini-Melamed診斷標準[9,10]。同時性肺內(nèi)多原發(fā)性癌（synchronous MPLC, sMPLC）的診斷標準是：①雙肺同時發(fā)生或在間隔6個月以內(nèi)發(fā)生病變；②經(jīng)病理診斷證實是惡性腫瘤，其組織學類型不同。組織學類型相同時：位于不同肺段、肺葉，不同側(cè)肺，由不同的原位癌起源，肺癌共同的淋巴引流部位無癌腫，確立診斷時無肺外轉(zhuǎn)移；③除外復發(fā)和轉(zhuǎn)移。異時性多原發(fā)肺癌（metachronous MPLC, mMPLC）：①組織學類型不同；②組織學類型相同時：無瘤間期至少2年，或均由不同的原位癌起源，或第二原發(fā)癌位于不同肺葉或不同側(cè)肺時，肺癌共同的淋巴引流部位無癌腫，確立診斷時無肺外轉(zhuǎn)移。而各個腫瘤具有獨特的病理形態(tài)特征為診斷MPLC的要點。隨后研究[11,12]相繼對M-M標準進行了修訂，主要的更改是將無瘤間期由2年延長為4年，各個修訂版本都強調(diào)，相對于判斷新發(fā)病灶是原發(fā)還是轉(zhuǎn)移，更為重要的是判斷其是否能接受治愈性的治療方式。但是僅依靠上述標準診斷多原發(fā)病灶依舊存在一定的困難，缺乏分子生物學理論的支撐。進入21世紀后，美國胸科醫(yī)師聯(lián)盟（American College of Chest Physicians,ACCP）再次對M-M標準進行了修訂，引入了分子基因診斷作為標準，提出利用不同的分子遺傳學特點對相同病理類型的多發(fā)病灶加以鑒別[13]。

鑒于MPLC以肺腺癌居多，2013年ACCP推薦利用肺腺癌的組織學亞型鑒別MPLC與肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，還提出了另外一種鑒別手段——分子遺傳學分析，即利用特異的分子標志物或基因突變位點加以鑒別[14]。研究者們開始試圖利用不同的分子遺傳學指標來協(xié)助MPLC的診斷，基因拷貝數(shù)[15]、雜合性丟失（loss of heterozygosity, LOH）[16]、EGFR/Kras突變狀態(tài)、微衛(wèi)星標記等位基因變異等，但是上述研究的樣本量均較小，且實施具有一定的技術(shù)難度，尚沒有哪種方法得到廣泛的認可。因此ACCP指南建議仍需綜合考慮臨床特點及影像學特征鑒別MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。也就是說目前尚無診斷MPLC的金標準，以上標準僅供參考。MPLC需要多學科綜合診斷，包括:放射科、腫瘤內(nèi)科、胸外科、病理科醫(yī)師共同參與，如條件許可，可進行病灶活檢。MPLC的診斷需考慮以下因素：組織學類型、遺傳學特點、影像學特征以及臨床表現(xiàn)。

MPLC的影像學特點：PET-CT在發(fā)現(xiàn)肺部腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移方面有其獨特的優(yōu)勢，但并非對所有的肺部小結(jié)節(jié)都有診斷價值。對同時性多原發(fā)肺癌的病灶，術(shù)后的病理類型多為腺癌，其中有很大一部分在影像學上表現(xiàn)為磨玻璃樣結(jié)節(jié)。對于這一類不含實性成分的結(jié)節(jié)，通常很少有代謝增高及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以PET對多原發(fā)肺癌的診斷意義不大。多層螺旋CT具有很好的空間分辨力及密度分辨力，有利于觀察結(jié)節(jié)內(nèi)部及周圍的細節(jié)征象，對鑒別診斷很有幫助。目前臨床上術(shù)前對SMPLC的診斷及鑒別主要仍依賴于胸部CT，MPLC的各癌灶大多具有原發(fā)性肺癌的典型CT表現(xiàn)，多為孤立的，如邊緣毛刺、胸膜牽拉、分葉、血管集束征、密度混雜（如磨玻璃樣或?qū)嵭裕⒃鰪姶翱梢姀娀?，并且腫瘤倍增時間較長。轉(zhuǎn)移癌則常表現(xiàn)為邊緣光滑、密度較均勻的球形陰影，少見毛刺及分葉征，多位于肺周圍的淺表層，腫瘤倍增時間較短。另外，CT的隨訪觀察也是對初次影像表現(xiàn)難以定性診斷者的重要方法，Lee等[16]研究認為良性病灶在短期內(nèi)CT復查一般有明顯的變化，除局灶性肺間質(zhì)纖維化以外，良性病灶一般在3個月內(nèi)部分吸收或完全吸收，原因在于良性病灶常是炎癥、局灶性出血、肺水腫等，能夠自發(fā)吸收或經(jīng)抗炎或激素治療后吸收。腫瘤或局灶性肺間質(zhì)纖維化經(jīng)過長期隨訪后可以長期存在，不會變小或吸收。若隨訪過程中，病灶增大、大小無變化但密度增高、內(nèi)部出現(xiàn)實性成分或?qū)嵸|(zhì)性成分增多，則提示惡性幾率明顯增大，需要及早手術(shù)。因此對于CT掃描檢出的病灶，初診不能定性的，嚴格的影像隨訪，密切觀察病灶變化是十分必要的。sMPLC，即使是周圍型較小的非實性結(jié)節(jié)、部分實性結(jié)節(jié)及實性結(jié)節(jié)，也大多具有典型原發(fā)肺癌的影像表現(xiàn)如邊緣帶毛刺、片狀磨玻璃樣影伴胸膜牽拉等。而肺單發(fā)或多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤多為圓形和橢圓形，邊緣一般較光整，很少具有毛刺和胸膜牽拉征象，病情進展迅速，患者一般情況較差[17]。具有肺外原發(fā)腫瘤病史，特別是結(jié)直腸癌，骨骼軟組織肉瘤等，肺內(nèi)單發(fā)結(jié)節(jié)為肺轉(zhuǎn)移瘤的幾率增大，可達54.7%[18]，因此詳細全面的病史對于正確診斷有重要價值。

目前，關(guān)于多原發(fā)肺癌的治療還沒有權(quán)威指南，但大多數(shù)肺癌中心的報道認為積極的手術(shù)切除依然是治療多原發(fā)肺癌最有效的方法[19]，如Mun等[18]報道I期sMPLC 5年生存率可高達75.8%，遠高于晚期肺癌的生存率，故對肺多原發(fā)癌應(yīng)盡量爭取及時手術(shù)切除以求獲得最佳療效。目前的外科治療原則：與單發(fā)肺癌一樣，手術(shù)應(yīng)遵循腫瘤外科治療的兩大基本原則，即最大限度地切除腫瘤組織，同時最大限度地保留正常肺組織。同時性多原發(fā)肺腺癌因涉及多個病灶的治療策略是：①在無手術(shù)禁忌證的情況下盡可能手術(shù)治療；②盡可能完整有效地切除腫瘤；③盡可能多地保留健康肺組織；④術(shù)后應(yīng)采取多學科綜合治療，以提高生存率。外科術(shù)式的選擇：（1）同一肺葉雙原發(fā)或多原發(fā)：同期手術(shù)多采用肺葉切除；不同肺葉單發(fā)病灶：位于同側(cè)不同肺葉單發(fā)病灶:若患者肺功能允可，可采取同期手術(shù)，一般較大病灶所在的肺葉行肺葉切除術(shù)，小病灶采取肺楔切；若兩病灶較小，可采用不同肺葉局部切除。（2）當病灶分別位于兩側(cè)肺葉時，大多數(shù)情況選擇分期進行切除。遵循的手術(shù)原則是：①先切除中央型、進展較快、病灶較大或伴有縱隔、肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病灶，后切除周圍型、進展較慢、病灶較小或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病灶。②先切除對預(yù)后影響較大的病灶：如病灶較大、密度較高、實性成分比重較大、惡性征象明顯、分期較晚的病灶。③兩次手術(shù)間隔時間太短不利于患者初次手術(shù)后的恢復，增加了二次手術(shù)的風險；而間隔時間太長則會增加未切除側(cè)病灶播散和轉(zhuǎn)移的風險，一般兩次手術(shù)的時間間隔應(yīng)在3個月-4個月。（3）關(guān)于淋巴結(jié)清掃：無論采取何種手術(shù)方式，系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃都是必要的，它對延長腫瘤局部控制時間、提高治愈率及完善診斷分期均具有重要意義。（4）目前的腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期系統(tǒng)并不能正確地反映MPLC的生存和預(yù)后。應(yīng)該將多發(fā)病灶單獨分期，分期較高者作為患者最終分期。Kocaturk等[20]研究表明根據(jù)腫瘤分期采取術(shù)后輔助放化療預(yù)后較好，全肺切除患者預(yù)后較差。MPLC預(yù)后較肺內(nèi)轉(zhuǎn)移好，5年生存率高達30% -50%。對于MPLC患者，建議對病理標本做基因突變檢測，為術(shù)后輔以靶向治療提供應(yīng)用指證。（5）雙肺多發(fā)病灶：內(nèi)科治療為主，先剖胸探查獲取病理及基因檢測結(jié)果，根據(jù)EGFR突變狀態(tài)選取治療措施，如EGFR敏感突變，則選擇靶向治療或化療，若為EGFR野生型則以化療為主。

隨著CT肺癌篩查項目的普及和對多原發(fā)肺癌認識的提高，多灶肺癌的檢出率逐漸上升。通過分子遺傳學檢測將有助于多原發(fā)肺癌與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的鑒別，從而為多灶肺癌的診斷和分期及治療做出貢獻。目前，大多數(shù)肺癌中心的報道認為積極的手術(shù)切除依然是治療多原發(fā)肺癌最有效的方法，可以預(yù)期，隨著MPLC研究的廣泛展開和不斷深入，將會有更加合理規(guī)范的指南以引導臨床實踐。