王文睿，張國(guó)建，王雪梅

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050)

近年來，冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease, CAD)的治療率有所提高，但患者死亡率卻不降反升，原因可能在于冠狀動(dòng)脈微血管病變(coronary microvascular disease, CMVD)，且后者無法被心臟造影發(fā)現(xiàn)。CMVD常表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙、血管重塑、全身炎癥、血管密度和血液黏度變化共同導(dǎo)致的血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve, CFR)受損[1]。定量測(cè)定CFR對(duì)指導(dǎo)心血管疾病治療、改善患者癥狀及預(yù)測(cè)預(yù)后有重要意義。本文就CFR在CMVD中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 微血管結(jié)構(gòu)及生理功能

冠狀動(dòng)脈微血管由微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微靜脈組成，直徑小于200 μm，廣泛分布于冠狀動(dòng)脈樹末端，是心肌血流量及代謝調(diào)控的主要部位；其內(nèi)血液容量占冠狀動(dòng)脈血管的95%，以維持心肌的血液供應(yīng)和需求[2]。冠狀動(dòng)脈微血管的首要功能是肌源性調(diào)控，即血管平滑肌上的牽張感受器通過感受管腔內(nèi)壓力變化而做出反應(yīng)；另一功能是代謝性調(diào)控：心肌耗氧量增加時(shí)，血流量增加，主要與小動(dòng)脈舒張有關(guān)，如心肌耗氧量下降，則小動(dòng)脈收縮，血流隨之減少，使血流量與心肌耗氧量的變化相匹配[3]。

2 病理分型

2.1 不伴CAD及心肌病的CMVD[4]①X綜合征：即微血管性心絞痛，常由冠狀動(dòng)脈微血管異常收縮、血管器質(zhì)性狹窄或血管擴(kuò)張能力降低引起，心理和精神因素也可能是其發(fā)生的主要影響因素[5]；②冠狀動(dòng)脈慢血流：休息時(shí)微血管阻力異常增高，表現(xiàn)為休息性心絞痛；血管造影顯示冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端血流灌注延遲；有學(xué)者[6]提出微血管管腔變小和血流減慢與血管內(nèi)皮功能失調(diào)、細(xì)胞水腫、毛細(xì)血管損傷相關(guān)；③ST段抬高型心肌梗死：通常有一過性血栓形成，隨后形成微栓塞，進(jìn)而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈造影正常而微血管功能障礙的心肌梗死；目前尚不清楚微血管功能障礙在其中的作用[7]。

2.2 心肌病相關(guān)CMVD 多種疾病與CMVD相關(guān)，如肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、主動(dòng)脈瓣狹窄、左心室肥大及淀粉樣心肌病等，但對(duì)其因果關(guān)系目前尚無定論[8-10]。

2.3 合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD 穩(wěn)定型心絞痛、血管痙攣性心絞痛(誘導(dǎo)心外膜冠狀動(dòng)脈痙攣)及缺血性ST段改變等均可能合并CMVD[11-12]。

2.4 醫(yī)源相關(guān)性CMVD 20%～30%心絞痛患者冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建成功后仍表現(xiàn)出持續(xù)性胸痛，原因可能在于不完全血運(yùn)重建、無法識(shí)別的殘余阻塞性疾病、冠狀動(dòng)脈痙攣和CMVD，血管造影可未見明顯阻塞性CAD[13]。

3 診斷技術(shù)

3.1 評(píng)價(jià)指標(biāo) CFR為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張至最大程度時(shí)與靜息狀態(tài)下的心肌血流量(myocardial blood flow, MBF)的比值。冠狀動(dòng)脈狹窄程度增加時(shí)，CFR逐漸減低，而靜息MBF仍可保持正常；當(dāng)狹窄>85%時(shí)，靜息MBF減低。CFR可顯示血管功能的早期異常改變，是測(cè)量冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)儲(chǔ)備功能的整體指標(biāo)。心外膜冠狀動(dòng)脈明顯狹窄可致CFR下降，但若冠狀動(dòng)脈造影未見明顯狹窄而CFR降低，則提示微血管功能異常。正常人CFR為4～5，因檢測(cè)方式不同而在參考范圍內(nèi)波動(dòng)，但如果CFR<2.0，則為異常，故以CFR=2.0作為判斷微血管功能障礙的臨界值[14]。有學(xué)者[15]認(rèn)為CFR<2.0患者的心血管不良事件發(fā)生率高于CFR≥2.0者，并提出CFR可作為預(yù)測(cè)無心肌灌注缺損胸痛患者預(yù)后的獨(dú)立因子。

3.2 有創(chuàng)性技術(shù)

3.2.1 溫度稀釋法 將已知容量和溫度的溶液經(jīng)導(dǎo)管注入冠狀靜脈竇的遠(yuǎn)心端，通過導(dǎo)管壁上的熱敏電阻(位于冠狀靜脈竇的近心端)可測(cè)量目標(biāo)部位血液溫度降低的程度，而冠狀靜脈竇的血流量與單位時(shí)間內(nèi)熱稀釋的程度呈正比，故可測(cè)得單位時(shí)間內(nèi)的平均血流量，即MBF；CFR則為充血狀態(tài)與基線狀態(tài)時(shí)的MBF之比[16]。此法的不足是受壓力、溫度、生理鹽水注射劑量和速度以及與血液混合不均等因素影響，測(cè)量結(jié)果可存在偏倚。

3.2.2 冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲 通過多普勒血流導(dǎo)絲可進(jìn)行血管內(nèi)超聲檢查，利用聲波的多普勒效應(yīng)測(cè)量血流速度及CFR，即冠狀動(dòng)脈最大流速(給予血管擴(kuò)張劑后)與基礎(chǔ)流速的比值[17]。此法可準(zhǔn)確測(cè)量各支冠狀動(dòng)脈的血流速度及CFR，探測(cè)微循環(huán)完整性及功能狀況，是目前測(cè)量CFR的“金標(biāo)準(zhǔn)”[18]；不足是血流頻譜的準(zhǔn)確性易受血流動(dòng)力學(xué)、導(dǎo)絲在管腔中的位置、注射血管擴(kuò)張劑后管腔面積的變化等影響。

3.3 無創(chuàng)性技術(shù)

3.3.1 經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖(transthoracic Doppler echocardiography, TTDE)[19]于靜息期間和腺苷灌注期間通過脈沖波多普勒記錄冠狀動(dòng)脈流速分布，并記錄靜息和充血期間平均舒張期血流速度曲線，CFR為腺苷負(fù)荷期與靜息期峰值速度之比。此法具有無創(chuàng)、省時(shí)、可床旁檢查、費(fèi)用較低及可重復(fù)測(cè)量等優(yōu)勢(shì)，但依賴于聲窗；其評(píng)價(jià)左前降支微血管功能的可靠性較好，而對(duì)后降支的檢查成功率僅為54%～86%，對(duì)左旋支的成功率則更低，易漏診輕度冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙。

3.3.2 心臟磁共振(cardiovascular MR, CMR) CMR通過高速靜脈注射釓對(duì)比劑及延遲顯像反映心肌微循環(huán)狀態(tài)。MR延遲增強(qiáng)掃描時(shí)，正常心肌隨釓對(duì)比劑首過信號(hào)強(qiáng)度均勻上升，而病變微血管使對(duì)比劑滲透緩慢，致缺血部位表現(xiàn)為肉眼可見的相對(duì)低信號(hào)區(qū)域，也可通過繪制ROI的強(qiáng)度曲線，測(cè)量靜息及充血狀態(tài)的MBF[ml/(min·g)][20]；但扭曲的冠狀動(dòng)脈和心肺運(yùn)動(dòng)均會(huì)影響CMR結(jié)果，對(duì)于細(xì)小的微血管效果尚不理想，且存在體內(nèi)有磁性金屬物體者為MR檢查絕對(duì)禁忌證的問題。

3.3.3 核素心肌灌注顯像(myocardial perfusion imaging, MPI) MPI通過觀察負(fù)荷和靜息狀態(tài)下心肌細(xì)胞攝取顯像劑的量評(píng)估心肌細(xì)胞缺血和功能障礙，可反映冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備及心肌細(xì)胞活性，包括PET/CT和SPECT/CT技術(shù)。目前MPI已成為探索微血管病變患者病理生理學(xué)及心功能變化的重要影像學(xué)手段之一，是定量測(cè)定局部MBF及CFR的重要顯像技術(shù)，對(duì)負(fù)荷誘發(fā)的心肌血流灌注異常和左心室功能改變的靈敏度和特異度均較高。

4 MPI定量分析技術(shù)在CMVD中的應(yīng)用與進(jìn)展

4.1 PET/CT心肌灌注顯像 經(jīng)靜脈注入正電子核素標(biāo)記物(13N-NH3和82銣)后，PET/CT記錄顯像劑通過血液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入心肌的全過程，并測(cè)定心肌攝取顯像劑的量，利用動(dòng)脈輸入函數(shù)及顯像劑在血液中藥代動(dòng)力學(xué)的房室模型計(jì)算獲得MBF；以血管擴(kuò)張劑使冠狀動(dòng)脈充分?jǐn)U張后的MBF與靜息狀態(tài)MBF的比值即CFR，可檢測(cè)局部冠狀動(dòng)脈微血管血流[21]。

PET/CT目前已成為公認(rèn)的無創(chuàng)性測(cè)定MBF及CFR的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其準(zhǔn)確性和可重復(fù)性均已獲得證實(shí)[22]。有學(xué)者[23]采用負(fù)荷13N-NH3PET/CT心肌灌注顯像觀察42例疑診X綜合征患者，發(fā)現(xiàn)PET/CT可檢出X綜合征患者冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備明顯降低。有學(xué)者[24]對(duì)51例肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)患者行雙嘧達(dá)莫負(fù)荷13N-NH3PET/CT心肌灌注顯像，發(fā)現(xiàn)其雙嘧達(dá)莫負(fù)荷后心肌血流灌注量明顯低于對(duì)照組(P<0.001)，提示HCM患者的微血管功能受損；隨訪2.2～9.1年，16例出現(xiàn)不良事件，提示PET/CT心肌灌注顯像測(cè)定冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙嚴(yán)重程度可作為HCM患者長(zhǎng)期臨床惡化和心血管原因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。PET/CT可提供狹窄冠狀動(dòng)脈的病理生理信息，對(duì)探測(cè)缺血發(fā)生、評(píng)估療效和預(yù)后、危險(xiǎn)度分層及治療決策均有重大意義[25]。

4.2 SPECT/CT心肌灌注顯像 SPECT/CT利用201鉈或99m锝標(biāo)記的示蹤劑記錄靜息和負(fù)荷狀態(tài)下心肌放射活性，反映2種狀態(tài)下節(jié)段性心肌灌注減低、灌注缺損或灌注再分布，并通過SPECT采集獲得的時(shí)間放射活性曲線及組織房室模型獲得靜息和負(fù)荷狀態(tài)下MBF以及CFR[26]。隨著探測(cè)器靈敏度提升、軟件技術(shù)的發(fā)展以及新一代碲化鎘鋅半導(dǎo)體探測(cè)器光子檢測(cè)準(zhǔn)直器的應(yīng)用，SPECT/CT心肌灌注顯像的分辨率有所提高，結(jié)合衰減、散射物理效應(yīng)的有效校正，可與PET/CT一樣進(jìn)行定量分析[27]。SPECT/CT檢查費(fèi)用相對(duì)較低，無需加速器，且檢測(cè)心肌存活性的敏感度高于PET/CT，可廣泛用于臨床[28]。

有學(xué)者[29]分析SPECT/CT測(cè)量人體心肌血流的可行性，發(fā)現(xiàn)SPECT/CT靜息和負(fù)荷狀態(tài)下的MBF與以13N-NH3PET/CT所測(cè)值相差1.6～1.9倍，可能是2種不同藥物的特性和計(jì)算血流值時(shí)所用的生理數(shù)學(xué)模型不同所致，而所測(cè)CFR則與以13N-NH3PET/CT測(cè)值相似，提示CFR預(yù)測(cè)發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性、心肌病死亡率等的價(jià)值高于MBF。

5 小結(jié)

長(zhǎng)期冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙可引起心肌缺血反復(fù)發(fā)作和心肌細(xì)胞壞死，最終導(dǎo)致心肌纖維化、左心室重構(gòu)及心力衰竭，故及時(shí)診斷和治療CMVD有重要意義。PET/CT核素心肌灌注顯像可為心臟生理和病理生理學(xué)研究提供重要信息，為微血管病變的早期診斷、治療以及預(yù)后提供參考[30]，但高成本和程序復(fù)雜限制了其常規(guī)臨床應(yīng)用。SPECT/CT心肌灌注顯像評(píng)估CFR與PET/CT的一致性良好，尤其適用于無法取得正電子藥物的地區(qū)，應(yīng)用前景廣闊。