，，

一氧化氮(NO)是一種機體內(nèi)源性產(chǎn)生，具有局部作用的氣體，在慢性心力衰竭(CHF)發(fā)展過程中起保護作用[1]。目前發(fā)現(xiàn)，在哺乳動物體內(nèi)至少存在三種形式一氧化氮含酶(NOS)，分別為神經(jīng)元型一氧化氮含酶(nNOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮含酶(iNOS)和內(nèi)皮型(eNOS)，其中eNOS是催化血管內(nèi)皮細胞合成NO和參與血壓調(diào)節(jié)主要的NOS；nNOS主要表達于神經(jīng)細胞和骨骼肌細胞，但這二者許多細胞的表達水平都很低[2]；iNOS在正常狀態(tài)下主要表達于白細胞內(nèi)，但炎癥或其他應(yīng)激信號誘導(dǎo)下可在多種細胞內(nèi)表達[1]。胞漿內(nèi)Ca2+增加時，eNOS和nNOS可產(chǎn)生NO，iNOS始終處于活性狀態(tài)[1]。eNOS是血管內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶的主要形式，其產(chǎn)生NO通過擴散到鄰近平滑肌細胞調(diào)節(jié)血管張力，NO激活腺苷酸環(huán)化酶(cGMP)，促進cGMP生成，進而激活cGMP依賴的蛋白激酶或蛋白激酶G(PKG)，PKG可磷酸化一系列胞內(nèi)靶目標，引起平滑肌松弛及血流增加[1]。隨著NO生成增加，PKG對磷酸二酯酶5(PDE5)磷酸化增強，引起PDE5型磷酸二酯酶對cGMP的降解增加，這代表NO-cGMP-PKG信號通路的一個負反饋機制[3]。

心力衰竭病程中，激動劑作用或應(yīng)對血管剪切力時，冠脈或全身血管舒張作用減弱，這是由于NO生物活性的降低[4]。NO-cGMP的信號通路調(diào)節(jié)其他血管功能，包括血管新生、內(nèi)皮細胞的增殖、血小板聚集和損傷的修復(fù)，NO生物活性的降低在高血壓、冠脈疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病及腎功能不全中均起重要作用，而這一系列疾病均可加速心力衰竭進程。底物L-精氨酸的利用度、NOS的數(shù)量與質(zhì)量、NOS的細胞與亞細胞分布、四氫生物蝶呤(NOS二聚化重要的輔因子)、內(nèi)源性NOS抑制劑[非對稱二甲基精氨酸(ADMA)]及二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)的活性均可調(diào)節(jié)NO的產(chǎn)生[5]，L-NMMA又叫L-單甲基精氨酸，與ADMA相似，是一種NOS抑制劑，ADMA和L-NMMA可通過抑制三種形式的NOS減少NO的生成[6]。本文綜述DDAH1和ADMA在心力衰竭進程和NO產(chǎn)生中的作用。

1 NO/cGMP/PKG信號通路與心力衰竭

NO除維持正常的心血管功能外，還抑制高齡、心肌梗死、壓力超負荷等作用下心肌重塑及功能紊亂[7]，與野生小鼠比較，eNOS基因敲除小鼠中，心肌肥大、間質(zhì)纖維化、左心室擴大與功能的失代償在心肌梗死后幸存心肌中呈進行性加重，但在轉(zhuǎn)基因小鼠過表達eNOS時，eNOS在心肌梗死誘導(dǎo)的心室重塑、心臟性死亡、心力衰竭發(fā)展過程中起到保護作用[8]，在主動脈結(jié)扎誘導(dǎo)的血壓超負荷模型中，eNOS敲除同樣加速左心功能的失代償，但在eNOS敲除小鼠中，eNOS的恢復(fù)可逆轉(zhuǎn)因主動脈誘導(dǎo)的心肌重塑的發(fā)展過程[9]，表明NO在維持心臟功能方面作用巨大。與野生小鼠比較，eNOS過表達可減輕心肌梗死誘導(dǎo)的代償性肥大和左心功能不全。NOS的保護性效應(yīng)很大程度上歸功于cGMP的產(chǎn)生及PKG的激活，PKG可抑制參與心肌收縮、肥大、重塑的靶蛋白。

通過增加PKG產(chǎn)生，NO通過s-亞硝基作用促進翻譯后修飾調(diào)節(jié)心血管功能，如心肌梗死后小鼠L型鈣通道的亞硝基化，可降低室性心律失常的發(fā)病率和死亡率[10]。魚尼丁受體的s-亞硝基作用可減少舒張期鈣離子的外流，s-亞硝基還可調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體信號通路[11]及PDE5的穩(wěn)定性[12]，PDE5是可降解cGMP而加速心力衰竭的一種酶，因此，NOS通過NO-cGMP和NO依賴的s-亞硝基作用來調(diào)節(jié)心臟應(yīng)對壓力時的適應(yīng)過程。

活性狀態(tài)的eNOS和nNOS通常認為具有心血管保護作用，這可能是由于能產(chǎn)生足夠NO，而iNOS通常認為是對人體不利的[13]，可能與iNOS解偶連產(chǎn)生的超氧化物有關(guān)，這些超氧化物在心力衰竭的炎癥過程中可導(dǎo)致過氧硝酸鹽形成，造成組織損傷，過量NO也可通過異常s-亞硝基化作用促進凋亡或心臟功能紊亂。在某些特定條件下，如氧化應(yīng)激(輔因子四氫生物蝶呤的數(shù)量減少時)或L-精氨酸生物活性不足時，正常NOS的保護性效應(yīng)可被NOS解偶聯(lián)破壞，最適條件下，NOS與輔因子四氫生物蝶呤結(jié)合形成二聚體，并以精氨酸為底物生成NO，在氧化應(yīng)激條件下，四氫生物蝶呤可減少NOS解偶聯(lián)，NOS單體產(chǎn)生過氧化物而不是NO，發(fā)現(xiàn)在主動脈結(jié)扎導(dǎo)致心力衰竭的野生小鼠中，iNOS和eNOS單體數(shù)量增加，這與心臟產(chǎn)生過多的超氧化物有關(guān)[14]，此外，iNOS基因缺失或1 400W可保護主動脈結(jié)扎誘導(dǎo)的心力衰竭及氧化應(yīng)激時心臟，1 400W是一種選擇性iNOS抑制劑。

由于心力衰竭時NO信號通路受損，因此很多藥物通過藥理性激活鳥苷酸環(huán)化酶促進cGMP產(chǎn)生[15]。通過特異性磷酸二酯酶抑制劑減少cGMP降解，作為潛在的治療方法治療心力衰竭[16]。雖然動物實驗中這些方法都取得滿意效果，但在人體試驗中這些方法效果仍未知[17]，因此，闡明NO/cGMP/PKG信號通路可開辟心力衰竭治療的新途徑。

2 ADMA和L-NMMA對心力衰竭及其常見病因的作用

內(nèi)源性ADMA和L-NMMA通過與L-精氨酸競爭性結(jié)合NOS減少NO生成[18]，由于ADMA含量較L-NMMA更多，因此大部分生物或臨床研究關(guān)注于ADMA的生理及病理性作用。通過抑制L-精氨酸與NOS結(jié)合，ADMA不僅減少NO的生成，還促進超氧化物生成，這與損耗L-精氨酸作用類似。

ADMA水平與心力衰竭發(fā)展和導(dǎo)致心力衰竭的常見病因密切相關(guān)，如在高血壓、冠狀動脈疾病、心臟瓣膜病[19]、特發(fā)性心肌病、先天性心臟病、腎衰、糖尿病、房顫等疾病中均可見ADMA累積，ADMA水平升高與心絞痛、心肌梗死、心臟性死亡的危險性增加密切相關(guān)，血漿ADMA水平是心肌梗死后病人死亡率強烈的預(yù)測因子，也是社區(qū)全因死亡率的預(yù)測因子[20]。有研究顯示，心室期前收縮導(dǎo)致心力衰竭的狗[21]和大鼠[22]體內(nèi)注射ADMA后，內(nèi)皮依賴的血管舒張功能減弱，在正常受試人體內(nèi)，也發(fā)現(xiàn)心搏量減少。慢性ADMA累積可能是通過以下兩點起作用，一是直接加速心力衰竭的進展，二是通過增加高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、冠脈疾病、腎衰等心血管危險因子發(fā)揮作用。

由于血漿L-精氨酸水平超過ADMA的水平，ADMA并未達到與L-精氨酸競爭抑制NOS程度，盡管血漿內(nèi)L-精氨酸水平高于ADMA，當ADMA在細胞內(nèi)濃度累積到一定程度時可抑制NOS活性[18]。有報道稱緩慢注射ADMA可引起血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、氧化應(yīng)激、血管損傷增加，提示ADMA部分通過調(diào)整氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管損傷的；在eNOS缺乏和野生小鼠內(nèi)緩慢注射ADMA可引起類似血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、氧化應(yīng)激、血管損傷增加，提示ADMA的不利作用不僅通過干擾eNOS生成的NO完成[23]。目前，心力衰竭時慢性ADMA積累是否是引起或加速心肌功能紊亂尚不清楚。

在各種病理過程ADMA增加的分子機制尚不清楚，仍有一些證據(jù)表明ADMA累積可能來自DDAH1表達或活性的抑制，或來自DDAH1基因多態(tài)性功能缺失、DDAH1轉(zhuǎn)錄或翻譯后修飾(比如DDAH1蛋白的氧化)減少。Valkonen等[24]驗證一種DDAH1的突變種，可引起血漿ADMA增加，冠狀動脈疾病危險性及高血壓發(fā)病率的增加。氧化低密度脂蛋白和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內(nèi)皮細胞內(nèi)高水平同型半胱氨酸、糖尿病小鼠高血糖可抑制DDAH1活性。有研究表明，人工支持的左心輔助裝置能明顯減少炎癥前一系列細胞因子，并增加嚴重左心力衰竭病人左室組織DDAH1的mRNA與蛋白的表達，表明心力衰竭心臟中機械壓力調(diào)節(jié)心肌DDAH1蛋白的表達[25]。

3 DDAH在心血管疾病中的作用

DDAH包括2種亞型，分別為DDAH1和DDAH2。現(xiàn)廣泛接受的觀點是DDAH1在降解ADMA過程中起主要作用。通過降解一氧化氮抑制劑ADMA和L-NMMA，DDAH1在調(diào)節(jié)心血管功能與心血管疾病危險因素方面發(fā)揮重要作用。因此，DDAH1缺乏引起血漿與組織內(nèi)ADMA增加，繼而導(dǎo)致NO生成減少、輕度高血壓、內(nèi)皮功能紊亂[26]。DDAH1缺失時可減少血管新生及血管損傷后的修復(fù)[27]。相反，過表達DDAH1可引起血漿與組織ADMA減少，可引起全身血壓降低、胰島素敏感性增加、血管新生增加、高脂飲食誘導(dǎo)的動粥樣硬化減弱[28]。這些發(fā)現(xiàn)表明，內(nèi)源性ADMA可改變血管彈性及其他組織功能，在心力衰竭及其他心血管疾病中，通過增加DDAH1活性加速ADMA的清除，可能成為恢復(fù)NO功能和增加NO生物學活性的有意義方法。

4 結(jié) 語

研究表明，NO/cGMP/PKG信號通路通過調(diào)節(jié)心臟灌注、心肌收縮性、心臟能量效率可減弱心力衰竭發(fā)展過程。ADMA可減少心血管系統(tǒng)中NO生物學活性，且DDAH1通過降解ADMA保持NO/cGMP/PKG信號通路的穩(wěn)定，血清ADMA水平升高不僅是心肌梗死或心力衰竭病人死亡率的強烈預(yù)測因子，而且是高血壓、冠心病、糖尿病和腎功能不全等影響心力衰竭發(fā)生發(fā)展疾病的獨立危險因素。

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