廖彬池，茅群霞（1.國家食品藥品監(jiān)督管理總局高級研修學院，北京100073；2.國家衛(wèi)生計生委科學技術研究所，北京 100081）

圍絕經(jīng)期子宮異常出血，即圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血，是一類常見的婦科病。該病好發(fā)年齡為40～55歲，約50%的圍絕經(jīng)期婦女可能患該病。其主要原因是由于卵巢功能衰退導致的異常子宮出血，主要表現(xiàn)為月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長、周期紊亂等，并導致不同程度的貧血，嚴重者甚至可能出現(xiàn)休克。該病的治療原則包括止血、調(diào)節(jié)周期、減少經(jīng)量，使患者平穩(wěn)度過絕經(jīng)期。治療措施包括診斷性刮宮（以下簡稱“診刮”）和服用性激素，如孕激素、雌激素、抗雄激素等。診刮可明確子宮內(nèi)膜有無病變，但不能有效預防復發(fā)；服用孕激素容易發(fā)生突破性出血等不良反應，故現(xiàn)有的治療方法效果均欠理想。近年來多項研究發(fā)現(xiàn)，小劑量米非司酮治療該病有一定效果，相當部分圍絕經(jīng)期患者服藥3～6個月后出現(xiàn)永久絕經(jīng)[1-49]，但各研究樣本量偏小，所得結論參考價值有限，且其使用劑量、有效性和安全性等仍未得到統(tǒng)一。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了米非司酮治療我國婦女圍絕經(jīng)期異常子宮出血的有效性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），不限定是否采用盲法，文獻限定為中文核心期刊發(fā)表的論文（包括所有科技核心和遴選期刊）。

1.1.2 研究對象 圍絕經(jīng)期并接受異常子宮出血治療的婦女，年齡不限。

1.1.3 干預措施 在不同劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血的研究中，試驗組患者給予高劑量米非司酮治療，對照組給予低劑量米非司酮治療；在米非司酮與其他藥物療效比較的研究中，試驗組患者給予米非司酮治療，對照組給予其他藥物治療。所有療程均不限。

1.1.4 結局指標 以患者接受治療后是否有效（有效率）作為主要評價指標。有效——治療后至少出現(xiàn)以下一類情況：子宮無出血、僅少量的規(guī)律性出血、停藥后閉經(jīng)、治療后月經(jīng)稀發(fā)或恢復正常、月經(jīng)量明顯減少、經(jīng)期縮短；無效——治療前后出血量及時間無明顯改變甚至惡化或隨訪期內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)[41]。

1.1.5 排除標準 ①綜述、評論或經(jīng)驗交流型的文章；②相關信息不全的文章；③無法得到全文的文獻；④雖然使用了米非司酮，但治療時聯(lián)合了其他藥物；⑤使用了不同劑量的米非司酮，但劑量分組與本次系統(tǒng)評價不相符的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索詞包括“米非司酮”“圍絕經(jīng)期宮血”“功血”“宮血”“功能性子宮出血”。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年11月18日，并對檢索到文獻的參考文獻進行補充查閱。

1.3 資料提取和質量評價

兩位研究員分別檢索文獻并獨立篩選，如在篩選過程中出現(xiàn)不一致的情況，請教其他人協(xié)商解決。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提到的隨機、分配隱藏、盲法、不完全結局資料、基線比較等內(nèi)容進行文獻質量評價，每一個方面都以A（充分）、B（部分符合或不清楚）、C（不充分或未使用）表述。如果5個方面都是A，那么該文獻質量為A級；如果有一個方面是C，則該文獻為C級；其余情況均視為B級。兩位研究者分別提取文獻內(nèi)容，具體包括作者、發(fā)表年份、樣本量、結局變量、治療時間、隨訪時間等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Stata 8.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。采用q檢驗和I2檢驗評價各研究間的異質性。根據(jù)異質性檢驗結果，在單個研究OR值的基礎上采用固定效應模型或隨機效應模型計算合并OR值及其95%置信區(qū)間（CI）。如果P≥0.1且I2≤50%，則提示納入研究結果無異質性，采用固定效應模型進行分析；反之，提示納入研究間存在異質性，首先分析異質性來源，并對存在異質性的亞組數(shù)據(jù)采用逐步剔除法進行敏感性分析。采用Begg’s漏斗圖和Egger’s檢測評估文獻的發(fā)表偏倚。設立檢驗水準為0.05，檢驗為雙側檢驗。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

根據(jù)檢索策略，初檢獲得839篇文獻，通過閱讀摘要和標題進行篩選，剔除了741篇明顯不符合標準的文獻；進一步閱讀剩余文獻，剔除了49篇文獻，最終共納入49篇（項）研究，合計5 082例患者[1-49]。納入研究樣本量為40～500例，療程為1～6個月，隨訪時間為3～18個月。14項研究比較了不同劑量米非司酮的療效，涉及的高劑量組（劑量為12.5 mg/d）患者為629例，低劑量組（劑量≤6.5 mg/d）患者為 632 例[9-11，17-21，26-27，32，39-41]；35 項研究比較了米非司酮與其他藥物的療效[1-8，12-16，22-25，28-31，33-38，42-49]，其中采用米非司酮治療的患者為1 927例，采用其他藥物治療的為1 894例。

2.2 納入研究的質量評價

納入研究中，4篇綜合評級為C級，其中3篇為基線比較不充分或未使用[8，40，42]，1篇未使用盲法[12]，其余45篇綜合評級均為B級。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 不同劑量米非司酮治療效果比較 14項研究報道了有效率[9-11，17-21，26-27，32，39-41]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.088，I2＝36.0%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，高劑量組患者有效率顯著高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝2.13，95%CI（1.53，2.97），P＜0.001]。

圖1 不同劑量米非司酮治療有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of response rate of different doses of mifepristone

2.3.2 米非司酮對比孕酮類藥物 23項研究報道了有效率[1-2，4-6，12-13，18，24，28-29，31，33-38，42-46]，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.003，I2＝50.5%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，米非司酮組患者有效率顯著高于孕酮類藥物組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝6.05，95%C（I3.92，9.34），P＜0.001]。

圖2 米非司酮對比孕酮類藥物治療有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of response rate of mifepristone vs.progesterone drug

2.3.3 米非司酮對比雌激素類藥物 12項研究報道了有效率[3，8，14-16，22-23，25，30，47-49]，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.001，I2＝86.6%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝1.52，95%CI（0.45，5.16），P＝0.499]。

圖3 米非司酮對比雌激素類藥物治療有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of response rate of mifepristone vs.estrogen drug

2.4 安全性

納入研究僅有部分患者出現(xiàn)惡心、乏力、下腹痛、頭暈、乳房脹、頭痛、嘔吐等，且發(fā)生率低，癥狀較輕微，無需處理。所有研究均未見嚴重不良反應發(fā)生，由于納入研究數(shù)據(jù)較少，因此未進行系統(tǒng)評價。

2.5 敏感性分析

針對米非司酮對比其他藥物治療圍絕經(jīng)期子宮異常出血的研究，采用逐個排除的方法進行敏感性分析。結果發(fā)現(xiàn)，米非司酮組患者有效率顯著高于孕酮類藥物組 [OR＝4.81，95%CI（3.61，6.40），P＜0.001]和雌激素類藥物組[OR＝0.35，95%CI（0.13，0.98），P＝0.046]。

2.6 發(fā)表偏倚分析

圖4～6分別顯示的是不同劑量米非司酮及米非司酮對比其他藥物治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血療效的Begg’s漏斗圖（圖中的橫坐標是每一個獨立研究OR值對數(shù)的標準誤；縱坐標是每一個獨立研究OR值的對數(shù)值）。由Egger’s檢驗可知，尚未發(fā)現(xiàn)兩組資料存在發(fā)表偏倚，不同劑量米非司酮治療效果比較研究的t檢驗統(tǒng)計量為2.01，P＝0.068；米非司酮與孕酮類藥物治療效果比較研究的t檢驗統(tǒng)計量為0.67，P＝0.509；米非司酮與雌激素類藥物治療效果比較研究的t檢驗統(tǒng)計量為－0.52，P＝0.618。

圖4 不同劑量米非司酮治療有效率的發(fā)表偏倚分析結果Fig 4 Results of publication bias of response rate of different doses of mifepristone

圖5 米非司酮對比孕酮類藥物治療有效率的發(fā)表偏倚分析結果Fig 5 Results of publication bias of response rate of mifepristone vs.progesterone drug

圖6 米非司酮對比雌激素類藥物治療有效率的發(fā)表偏倚分析結果Fig 6 Results of publication bias of response rate of mifepristone vs.estrogen drug

3 討論

米非司酮是直接作用于丘腦-垂體系統(tǒng)導致促性腺激素分泌減少的孕激素拮抗劑，其可抑制卵巢功能，加速卵泡的萎縮，進而導致閉經(jīng)[15]。該藥治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血效果可靠，部分患者服藥后直接進入絕經(jīng)期，低劑量口服無明顯不良反應，且其對子宮肌瘤和子宮腺肌病均有治療作用[2]。

本研究首次對不同劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血療效進行系統(tǒng)評價。通過文獻檢索，筆者發(fā)現(xiàn)大部分研究是將米非司酮日劑量12.5 mg與≤6.5 mg進行對比，因此本研究設定米非司酮12.5 mg/d為高劑量組，≤6.5 mg/d為低劑量組。結果發(fā)現(xiàn)，12.5 mg/d組患者有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，說明高劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血的效果優(yōu)于低劑量。

23項研究報道了米非司酮對比孕酮類藥物治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血的有效率，結果發(fā)現(xiàn)米非司酮組患者有效率顯著高于孕酮類藥物組，差異有統(tǒng)計學意義，說明米非司酮治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血的效果優(yōu)于孕酮類藥物，這與顧靜等[50]2012年發(fā)表的相關系統(tǒng)評價結果基本一致。

12項研究報道了米非司酮對比雌激素類藥物治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血的有效率，結果發(fā)現(xiàn)兩組患者有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義。但在敏感性分析中，剔除一部分異質性主要來源的研究后，結果顯示米非司酮組患者有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，這說明米非司酮對比雌激素類藥物治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血的效果尚不明確。

本研究的不足之處在于：（1）由于無法獲得個體數(shù)據(jù)，因此對于一些可能對效果有潛在影響的因素無法進行分析，比如患者的年齡分布等。（2）由于數(shù)據(jù)所限，本研究未能對一些體現(xiàn)療效的具體指標，比如治療前后卵泡刺激素、黃體生成素水平等進行比較和分析。（3）由于安全性評價的數(shù)據(jù)相對不全，因此本文未對安全性數(shù)據(jù)進行綜合評價。（4）納入研究有4篇綜合質量為C級，但考慮主要是由于基線對比信息不足和未使用盲法，這對本研究的主要結果影響不大，因此盡可能地保留分析。本研究所得結論仍需更多嚴謹?shù)目茖W研究進一步豐富相關證據(jù)。

綜上所述，米非司酮治療圍絕經(jīng)期異常子宮出血的療效優(yōu)于孕酮類藥物，與雌激素類藥物相當；并且高劑量米非司酮的療效優(yōu)于低劑量。

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