王曉燕 張曉蕾 王運良

解放軍第148中心醫(yī)院神經(jīng)內科，山東 淄博 255300

大部分半球缺血可引起占位性腦水腫，導致神經(jīng)系統(tǒng)功能迅速惡化。最嚴重的是影響MCA整個區(qū)域稱為“惡性MCA梗死”，表現(xiàn)為嚴重的半球綜合征，包括偏癱、凝視和高級皮層征象，爾后出現(xiàn)頭痛、嘔吐、視乳頭水腫和意識下降[1]。危及生命的水腫通常在卒中后一至數(shù)天發(fā)生，可引起中線移位、腦疝和死亡，第1周內高達80%。這一致死性疾病的年發(fā)病率為(10～20 )/10萬人，女性更容易受影響。由于顱腔內空間變小，越年輕患者越受影響[2]。

1 組織損傷的演變

大腦對能量的需求較高，因此需經(jīng)常維持足夠的血液供應。如果正常腦血流低于一定水平，則發(fā)生可逆性功能障礙，在此水平上腦血流量(CBF)進一步降低則引起不可逆轉的形態(tài)損害[3]。這種限制范圍內的組織灌注值稱為“缺血性半暗帶”，特點是無形態(tài)學損傷，有功能恢復的可能，在某一時間窗內依賴剩余血流量提供局部血流重建。梗死急性期核心組織血流量低于能量代謝所需維持基本功能的閾值(低于發(fā)病前的20%)可引起腦損傷[4]。腦損傷是缺血引起能量衰竭的直接后果。能量依賴性離子泵的破壞導致細胞內鈉和細胞外鉀離子濃度增加，鈣離子流入細胞內[5]。隨著離子平衡紊亂，水進入細胞內導致滲透性膨脹，最終結果是細胞膜去極化，在嚴重缺血后數(shù)分鐘內建立[6]。

在亞急性期，不可逆性損傷擴展到核心周圍區(qū)域，腦血流降至發(fā)病前25%～35%，數(shù)小時后(通常約6 h)病變擴展到整個區(qū)域使血液供應嚴重減少[7]。缺血引起腦電和生物紊亂在不可逆細胞損傷過程中相互作用，梗死周圍擴散抑制在觸發(fā)和持續(xù)刺激細胞損傷的分子/生化級聯(lián)過程中發(fā)揮重要的作用，并導致梗死灶擴大[8]。但對缺血性損傷起關鍵作用的生化和分子過程仍未在人類進行評估。

半暗帶概念的轉換和缺血性損傷的進展使成像方法有一定困難，作為實驗研究的大多數(shù)標記物需要有侵入性過程[9]。為遵循這些病理生理變化，需進行非侵入性成像方式，提供一些重要生理變量的定量圖，包括局部腦血流(rCBF)、局部腦血容量和局部氧-葡萄糖的腦代謝率，但迄今為止，只有正電子發(fā)射斷層掃描(PET)能夠測定這些變量[10]。卒中早期PET研究證實，由于缺血引起腦部組織結構不同，PET研究將受影響的血管區(qū)域分為3類：缺血核心是血流<12 mL/(100 g·min)，通常表現(xiàn)為壞死；半暗帶區(qū)血流在12～22 mL/(100 g·min)之間，仍然有存活組織，但有不確定梗死或恢復的機會；低灌注區(qū)[>22 mL/(100 g·min)]并沒有因血液供應不足而受損[11]。需記住的是腦組織隨著時間改變而改變，半暗帶程度及轉化為梗死是一個動態(tài)過程，不可逆損傷從缺血的核心區(qū)向周邊擴展[12]。最后，組織損傷的延遲期可能會持續(xù)數(shù)天甚至數(shù)周，在這種情況下，繼發(fā)現(xiàn)象如血管源性水腫、炎癥、程序性細胞死亡可導致組織損傷的進一步惡化[13]。

2 腦水腫

缺血性腦水腫分為2種不同的病理生理類型：早期細胞毒型，隨后是晚期的血管源性水腫型。當厭氧代謝刺激導致腦組織滲透性增加，滲透作用引起細胞腫脹使血流降至正常30%時產(chǎn)生細胞毒性水腫[14]。在血流低于正常的20%，Na+/K+泵衰竭引起Na+內流和離子梯度逐漸消失，導致膜去極化，細胞內滲透性增加和細胞腫脹[15]。在無血液流動的情況下，細胞腫脹以細胞外液量為代價，導致細胞外間隙收縮，但不影響凈含水量的變化。流體的變化是由水的表觀擴散系數(shù)(ADC)減少所引起，是擴散加權DW-MRI信號增強的原因[16]。然而，如果持續(xù)存在殘留血流，水就會從血液中吸收而凈組織含水量增加。血管閉塞時，含水量在缺血后數(shù)分鐘開始增加，導致腦容量逐漸增大[17]。

隨著組織壞死演變和基底膜退化，血腦屏障(BBB)破壞，4～6 h后血清蛋白開始從血液進入大腦引起血管源性水腫，進一步增強腦組織含水量[18]。對缺血性損傷BBB破壞的確切機制還不完全了解，雖然內皮細胞活躍的胞飲作用發(fā)生較早，但緊密連接破壞是主要特征[19]。此外，某些缺血誘導的介質包括基質金屬蛋白酶、一氧化氮合酶、血管內皮生長因子和凝血酶也可能有一定影響[20]。梗死區(qū)重新建立再循環(huán)可導致水分通過破裂的血腦屏障引起血管源性水腫，并在缺血后一至數(shù)天達高峰，導致組織水分增加100%以上[21]。血管源性水腫與早期的細胞毒性水腫不同，是等滲性的，主要在細胞外間隙積累[22]。這逆轉了細胞外間隙的縮小，并解釋DW-MRI高信號。然而，隨著組織總含水量增加，T2加權像的高信號可與正常腦組織相區(qū)別。

缺血性腦卒中漸進性腦水腫對周圍組織產(chǎn)生機械壓力，在顱腔固定體積內也會對其他部分造成損害，如脈管系統(tǒng)和腦脊液空間[23]。一旦適應機制耗盡，ICP開始上升，影響腦血流，使自動調節(jié)失效和缺血惡化。升高的ICP可導致組織移位、中線移位和轉移、腦疝等，從而導致腦干功能障礙[24]。

3 影像學

影像學在預測惡性梗死的發(fā)展中起關鍵作用，對早期治療干預至關重要。

3．1 CT

在大多數(shù)機構中，CT是急性腦卒中的第一個診斷程序，對缺血和其他病因的鑒別至關重要。癥狀發(fā)作后最初幾個小時，CT顯示灰質的衰減變化導致灰白質分辨不清，基底節(jié)和島帶區(qū)別喪失[25]。隨早期水腫進展，腦溝消失，并在白質形成低衰減[26]。這些早期低密度改變超過MCA的50%，預測惡性梗死的敏感性為61%，特異性為94%。梗死體積>220 mL及中線移位>3.9 mm可預測重度腦水腫和腦疝[27-28]。惡性病程的風險可以通過ASPECTS(阿爾伯塔卒中項目早期CT評分)評分估計，7分是確定進展為惡性梗死的截止評分，敏感性50%和特異性86%。灌注CT(PCT)研究發(fā)現(xiàn)，早期MCA 2/3以上供血區(qū)受累，惡性病程預測具有高敏感性(92%)和特異性(94%)[29]。CT血管造影可對缺血區(qū)的側支循環(huán)程度進行分析，除NIHSS評分>18外，得分<2是惡性腦水腫獨立預測因素[30]。

3．2 MRI

MRI尤其彌散加權成像(DWI)比CT對缺血性病變的早期診斷更敏感。DWI病變體積145 mL是惡性梗死的預測因素(敏感性100%，特異性94%)，但皮層體積的測定取決于DWI評估中ADC的降低閾值，與對側健康組織相比，ADC截斷值為80%，在癥狀發(fā)作6 h內體積>82 mL預測惡性梗死的特異性高(98%)，但敏感性低(52%)。24 h后檢查敏感性提高至79%，而特異性陽性預測值和陰性預測值保持不變[31-32]。腦萎縮檢查能進一步增加DWI病變大小的陽性預測值。

3．3 血流和組織活力成像

腦血流的定量檢查可用于確定缺血的臨界閾值和發(fā)生梗死的大小，早期單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)與99m-锝-半胱氨酸預測惡性MCA梗死比CT變化或臨床癥狀更準確[33]。PET11C氟馬西尼(FMZ)可用于評估rCBF(早期分布)和不可逆的神經(jīng)元損傷(減少示蹤劑積累)。早期PET檢查顯示，惡性病程(進行性水腫形成伴中線移位)與良性的病人相比，缺血核心(平均144.5 vs 62.2 mL)和不可逆損傷組織(157.9 vs 47.0 mL)的體積更大[34]。惡性組缺血核心的平均腦血流值明顯降低，缺血半暗帶體積小于良性組[35]。伴惡性病程的病人癥狀發(fā)作后平均52 h，腦灌注壓降至<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，隨后組織氧分壓下降和谷氨酸增加，提示繼發(fā)性缺血導致梗死擴張[36]。這些發(fā)現(xiàn)表明PET研究可用預測惡性梗死的進展。

PET和SPECT研究有助于確定組織存活的界限并闡明導致空間占位性梗死的病理生理變化，但不適用臨床選擇有創(chuàng)治療的患者[37]。因此，選擇手術治療的患者是基于CT(MCA區(qū)梗死>50%，ASPECT 7分或以下，PCT的MCA區(qū)缺損2/3)或MRI-DWI 6 h內總損傷體積>145 mL或皮質損害體積>82 mL[38]。

4 治療

4．1 保守治療

最近公布了針對惡性MCA梗死患者的治療指南，一般的保守治療中只有低溫治療顯示某些有益效果，局部腦缺血動物模型發(fā)現(xiàn)低溫減低缺血后高灌注，延緩缺血后低灌注、血腦屏障破壞、腦水腫及神經(jīng)損傷體積[39]。在惡性MCA梗死患者，核心溫度維持在33 ℃，48～72 h病死率降低到44%，而3個月時Barthel指數(shù)為70[40]。與去骨瓣減壓術(DHC)相比，低溫治療的效果較差，低溫治療的病死率為47%，而DHC為12%[41]。低溫治療聯(lián)合去骨瓣可能會有額外的益處，如6個月后有輕微改善，無額外不良反應等，但對照研究仍在試驗[42-43]。

滲透療法用于減輕腦水腫，減少組織轉移，但研究發(fā)現(xiàn)，高滲鹽溶液、甘露醇和甘油均有效，至少暫時緩解顱內壓力，但不能顯著改善預后[44]。類固醇不能改善功能預后或減少病死率，此外，滲透療法可利于縮短手術干預時間[45]。

4．2 去骨瓣減壓術

由于惡性梗死引起的空間占位性水腫，腦組織向對側(中線移位)和向后顱窩移位(小腦幕切跡疝)，最終導致腦干壓迫和死亡[46]。只有通過DHC開創(chuàng)額外空間，才能使水腫的大腦擴展減輕癥狀。在首次描述該手術的效果后，大量病例報告和病例系列研究顯示明顯的益處，特別是改善惡性梗死患者的生存率[47]。某些前瞻性隨機試驗發(fā)現(xiàn)，單獨手術并不能顯著改善臨床結果，綜合分析證實DHC是一種拯救生命的措施，存活率從29%增加到78%，但未發(fā)現(xiàn)幸存者功能改善[48]。對60歲以上患者，病死率從對照組的70%下降到DHC的33%，存活者的神經(jīng)功能狀況不佳。但與預期結果相反，優(yōu)勢半球DHC與更糟糕的結果沒有關聯(lián)[49]。重復結果顯示，癥狀出現(xiàn)后24 h內早期DHC顯著降低病死率并改善卒中后6和12個月結果。卒中后48 h進行DHC可能對病死率或臨床結果不會產(chǎn)生有益影響[50]。另外，去骨瓣大小很重要，多數(shù)研究推薦DHC直徑至少12 cm。術前和術后PCT的血流動力學參數(shù)與病死率有關，而DHC后PCT參數(shù)的改善與預后良好相關[51]。最近的Meta分析證實了先前的研究結果，DHC顯著降低病死率并改善18～80歲患者惡性梗死的功能預后，盡管主要殘疾的比例未顯著增加，尤其老年幸存者[52]。因此，無論患者的年齡如何，建議使用DHC改善惡性梗死后的生存率，但對60歲以上的患者應考慮病人和家庭的愿望，因出現(xiàn)嚴重殘疾的可能性相當高[53]。改進的成像程序——CT灌注和血管成像、PW和DW-MRI、PET等對腦卒中早期發(fā)展為惡性梗死的選擇性病人會有幫助，也特別受益于早期DHC，但對DHC的安全性和有效性需要大樣本隨機對照臨床試驗進一步證實[54-55]。