麥宗炯 吳愛兵 楊志雄（通訊作者）

（1廣東醫(yī)科大學 廣東 湛江 524023）

（2廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 廣東 湛江 524001）

癌癥統(tǒng)計資料分析，隨著發(fā)病率和死亡率越來越高，自2010年以來癌癥已成為中國首要的死亡原因[1]。腫瘤的復發(fā)、轉移是影響腫瘤治療效果和預后的重要因素，其中超過90%的癌癥患者死于腫瘤轉移[2]。腫瘤發(fā)生機制極其復雜，至今未明。目前研究發(fā)現(xiàn)多種miRNA與腫瘤轉移等機制密切相關。miRNA是一種由19～25個堿基組成的單鏈小分子RNA，主要通過調(diào)節(jié)多種靶基因的表達來調(diào)控細胞的生物學行為。miRNA可與靶基因的3’-UTR區(qū)部分同源序列互補結合，降解靶基因的mRNA或抑制靶基因的轉錄后翻譯[3,4]，從而參與機體多種生理和病理過程的調(diào)節(jié)[5,6]。多項研究發(fā)現(xiàn)，miRNA是調(diào)控腫瘤侵襲轉移的關鍵分子，與多種瘤種相關，包括肺癌[7]、乳腺癌[8]、肝癌[9]、結腸癌[10]等。miR-28是miRNA的一員，研究發(fā)現(xiàn)miR-28在多種腫瘤細胞中有差異表達，且具有調(diào)控腫瘤細胞的侵襲、轉移的功能。本文主要探討miR-28與多種腫瘤侵襲、轉移機制的關系及其作用，為以后miRNA在腫瘤轉移、侵襲等機制的研究提供新思路。

1.miR-28家族及基本情況

miR-28是由位于染色體3q27-28的LPP基因編碼的含86個堿基且具有發(fā)夾結構的單鏈RNA前體經(jīng)過切酶加工后生成的單鏈小分子RNA，有22個堿基。miR-28在腎癌、胰腺癌、卵巢癌等多種腫瘤中有差異表達，調(diào)控腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移等多種生物功能。

2.miR-28調(diào)控腫瘤侵襲轉移

miR-28在不同腫瘤中的表達水平不盡相同，其在不同瘤種的侵襲和轉移機制作用也不一樣。以下主要介紹miR-28在腎癌、結腸癌、卵巢癌、原發(fā)性肝細胞癌和胰腺癌的轉移機制中的作用。

2.1 miR-28抑制腎癌轉移

Wang C等[11]研究發(fā)現(xiàn)，miR-28可抑制腎癌細胞多種生物功能。他們發(fā)現(xiàn)miR-28-5p可通過直接靶向下調(diào)A498細胞和ACHN細胞的RAP1B基因表達，抑制p38 MAPK和ERK1/2MAPK通路的激活，從而抑制腎癌細胞的增殖、遷移和侵襲。p38 MAPK通路是調(diào)節(jié)腫瘤轉移機制的關鍵通路。Hong J等[12]研究發(fā)現(xiàn)p38 MAPK與Twist1磷酸化有關，可促進Twist1穩(wěn)定性，誘導腫瘤細胞上皮間質轉化和浸潤，在腫瘤細胞的脫落與浸潤過程發(fā)揮了重要作用。Park等[13]發(fā)現(xiàn)p38 MAPK信號通路的活化，可促進乳腺癌細胞的侵襲轉移。

2.2 miR-28調(diào)控結腸癌侵襲轉移

Maria I.Almeida等人發(fā)現(xiàn)，miR-28的兩種成熟體miR-28-3p和miR-28-5p在結腸癌組織中表達下調(diào)。miR-28-5p通過靶向調(diào)控HOXB3基因，抑制HCT116細胞和SW480細胞增殖，引起細胞周期G1停滯，抑制結腸癌細胞侵襲轉移。miR-28-3p則可靶向調(diào)控Nm23-H基因，促進HCT116細胞和SW480 細胞的遷移和侵襲。[14]HOXB3基因在結腸癌中高表達[15]，Palakurty等人研究表明HOXB3基因可通過表觀遺傳學的沉默結腸癌啟動子高甲基化的RASSF1A抑癌因子，發(fā)揮致癌作用[16]。

2.3 miR-28促進卵巢癌侵襲轉移

JUAN XU等人[17]研究表明miR-28-5p在卵巢癌中高表達，而N4BP1基因在卵巢癌中低表達。他們發(fā)現(xiàn)miR-28-5p可通過直接靶向結合N4BP1mRNA的3’端非編碼區(qū)，下調(diào)N4BP1的表達，從而抑制上皮細胞標記分子E-Cadherin的表達，并上調(diào)間質細胞標記分子vimentin的表達，促進卵巢癌ES2細胞和SKOV3細胞EMT，促進卵巢癌細胞的增殖、遷移和侵襲。N4BP1是機體重要的基因，其編碼的N4BP1蛋白可作用于泛素E3連接酶Itch，與正常發(fā)育密切相關[18]。且研究發(fā)現(xiàn)N4BP1蛋白可能具有核糖核酸酶活性，在基因調(diào)控中起重要作用[19]。

2.4 miR-28抑制肝癌轉移

Xiaomin Shi等人發(fā)現(xiàn)，miR-28-5p在原發(fā)性肝細胞癌組織中的表達顯著下調(diào)，而IGF1表達上調(diào)，且miR-28低表達預示患者預后不良[20]。他們發(fā)現(xiàn)miR-28-5p可直接靶向下調(diào)IGF1的表達，抑制PI3K和Akt的磷酸化并下調(diào)Bcl2基因的表達，從而誘導HepG2和Huh7 肝癌細胞凋亡，抑制肝癌細胞增殖和轉移。胰島素樣生長因子1（IGF1）是一種調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和凋亡的生長因子。IGF1異常表達可促進腫瘤細胞轉移[21]。Koti M等人研究表明IGF1可調(diào)控PI3K/AKT和ERK1/2/p38 MAPK信號轉導通路，促進多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展[22]。

2.5 miR-28抑制胰腺癌遷移

李等人研究表明胰腺癌患者血清miR-28-5p較正常人明顯降低。他們通過體外實驗研究發(fā)現(xiàn)miR-28-5p通過靶向上調(diào)BECN1基因的表達，促進胰腺癌細胞自噬，顯著抑制胰腺癌細胞的增殖和遷移，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。[23]自噬是一種高度保守的細胞行為，主要作用于細胞內(nèi)物質的循環(huán)以及受損細胞器的清除，與細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和細胞增殖有關。自噬與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。研究表明自噬基因Beclin的表達產(chǎn)物BECN1蛋白是細胞自噬體形成的必需分子，可通過影響自噬體的活性而影響肝癌、結腸癌等腫瘤的發(fā)生進展[24,25]。

3.結語

腫瘤的侵襲、轉移影響腫瘤預后。通過研究腫瘤侵襲轉移的發(fā)生機制，干預腫瘤侵襲轉移的進程而實現(xiàn)治療腫瘤目的，其意義尤為重大。miR-28作為miRNA的一員，其在不同腫瘤的侵襲、轉移中的作用不盡相同。因此研究miR-28在具體腫瘤中的作用靶點及其信號通路，明確其對具體瘤種侵襲、轉移的作用，有利其成為未來腫瘤診斷和治療的新靶點。

[1]Chen,W.,et al.,Cancer statistics in China,2015.CA Cancer J Clin,2016.66(2):p.115-32.

[2]Marx,V.,Tracking metastasis and tricking cancer.Nature,2013.494(7435):p.133-6.

[3]Kiga, K.,et al.,Comprehensive silencing of targetsharing microRNAs is a mechanism for SIRT1 overexpression in cancer. RNA Biol,2014.11(11):p.1347-54.

[4]Porichis,F.,et al.,High-throughput detection of miRNAs and gene-specific mRNA at the single-cell level by flow cytometry. Nat Commun,2014.5:p.5641.

[5]Carrington,J.C.and V.Ambros,Role of microRNAs in plant and animal development.Science,2003.301(5631):p. 336-8.

[6]Chen,C.Z.,et al.,MicroRNAs modulate hematopoietic lineage differentiation.Science,2004. 303(5654):p.83-6.

[7]Chen,W.,et al.,Cancer statistics in China,2015.CA Cancer J Clin,2016.66(2):p.115-32.

[8]Guo,Z.,et al.,MiR-346 promotes HCC progression by suppressing Breast cancer metastasis suppressor 1 expression. Oncol Res, 2018.

[9]Wang,G.,et al.,MicroRNA-493-5p promotes apoptosis and suppresses proliferation and invasion in liver cancer cells by targeting VAMP2.Int J Mol Med,2018.

[10]Hongdan,L.and L.Feng, miR-3120-5p promotes colon cancer stem cell stemness and invasiveness through targeting Axin2.Biochem Biophys Res Commun,2018.

[11]Wang,C.,et al.,miR-28-5p acts as a tumor suppressor in renal cell carcinoma for multiple antitumor effects by targeting RAP1B.Oncotarget,2016.

[12]Hong,J.,et al.,Phosphorylation of serine 68 of Twist1 by MAPKs stabilizes Twist1 protein and promotes breast cancer cell invasiveness.Cancer Res,2011.71(11):p.3980-90.

[13]Park,S.Y.,et al.,Frondoside A has an anti-invasive effect by inhibiting TPA-induced MMP-9 activation via NF-kappaB and AP-1 signaling in human breast cancer cells.Int J Oncol,2012.41(3):p.933-40.

[14]Almeida,M.I.,et al.,Strand-Specific miR-28-5p and miR-28-3p Have Distinct Effects in Colorectal Cancer Cells.Gastr oenterology,2012.142(4):p.886-896.e9.

[15]Kanai, M.,et al.,Aberrant expressions of HOX genes in colorectal and hepatocellular carcinomas.Oncol Rep,2010.23(3): p.843-51.

[16]Palakurthy,R.K.,et al.,Epigenetic silencing of the RASSF1A tumor suppressor gene through HOXB3-mediated induction of DNMT3B expression.Mol Cell,2009.36(2):p.219-30.

[17]Xu,J.,et al.,[Corrigendum]miR-28-5p promotes the development and progression of ovarian cancer through inhibition of N4BP1.Int J Oncol,2017.50(6):p.2236.

[18]Oberst,A.,et al.,The Nedd4-binding partner 1(N4BP1)protein is an inhibitor of the E3 ligase Itch.Proc Natl Acad Sci USA,2007.104(27):p.11280-5.

[19]Anantharaman,V.and L.Aravind, The NYN domains:novel predicted RNAses with a PIN domain-like fold.RNA Biol,2006.3(1):p.18-27.

[20]Shi,X.and F.Teng,Down-regulated miR-28-5p in human hepatocellular carcinoma correlated with tumor proliferation and migration by targeting insulin-like growth factor-1 (IGF-1).Mol Cell Biochem,2015.408(1-2):p.283-93.

[21]Goto,M.,et al.,IGF1-induced AKT phosphorylation and cell proliferation are suppressed with the increase in PTEN during luteinization in human granulosa cells.Reproduction,2 009.137(5):p.835-42.

[22]Koti,M.,et al.,Identification of the IGF1/PI3K/NF kappaB/ERK gene signalling networks associated with chemotherapy resistance and treatment response in high-grade serous epithelial ovarian cancer.BMC Cancer,2013.13:p.549.

[23]李為光，姚瑋艷，湯玉茗，黃佳，鐘捷.微RNA-28-5p在胰腺癌患者血清中的異常表達及其作用研究[J].內(nèi)科理論與實踐，2017.

[24]Chen,R.,et al.,Downregulation of ASPP2 improves hepatocellular carcinoma cells survival via promoting BECN1-dependent autophagy initiation.Cell Death Dis,2016.7(12):p.e2512.

[25]Peng,Y.,et al.,ABHD5 interacts with BECN1 to regulate autophagy and tumorigenesis of colon cancer independent of PNPLA2.Autophagy,2016.12(11):p.2167-2182.