范亞云 郭書萍

醫(yī)用臭氧（Medical Ozone）近年被廣泛應(yīng)用于臨床各科疾病的治療，具有抗感染及免疫調(diào)節(jié)作用，發(fā)展前景廣闊。其作用機(jī)理是通過破壞細(xì)胞包膜、氧化磷脂和脂蛋白，殺滅細(xì)菌、抑制真菌生長、損害病毒的衣殼，并擾亂繁殖周期[1，2]，通過降低TNF-α及其他炎癥因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)以促進(jìn)組織愈合[3]。近年來，醫(yī)用臭氧逐漸應(yīng)用于多種皮膚疾病的治療，發(fā)揮了明顯優(yōu)勢，現(xiàn)將醫(yī)用臭氧可能的作用機(jī)制及在皮膚疾病治療中的應(yīng)用綜述如下。

1 病毒感染性皮膚病

1.1 帶狀皰疹 帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）再激活后引起，發(fā)病率隨著年齡增長和免疫力低下而增加，有明顯的神經(jīng)痛，可以造成患者情緒紊亂，這也是臨床治療的難題之一。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[4]，臭氧可以激活腺苷酸蛋白激酶（Adenosine monophosphate protein kinase，AMPK），使N-甲基-D-天冬氨酸受體 1 （N-methyl-D-aspartic acid receptor 1，NR1）、N-甲基-D-天冬氨酸受體2B（N-methyl-D-aspartic acid receptor 2B，NR2B）、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（Extracellular signal-regulated kinase，ERK）和蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）磷酸化水平趨于正常，從而緩解神經(jīng)性疼痛。李愛香等[5]應(yīng)用臭氧對患有帶狀皰疹性神經(jīng)痛的患者行神經(jīng)阻滯治療，結(jié)果顯示臭氧組疼痛VAS評分及愈合時間均顯著優(yōu)于對照組，可見鎮(zhèn)痛效果較好。徐秀征等[6]發(fā)現(xiàn)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者加用臭氧治療后，神經(jīng)痛發(fā)生例數(shù)減少，證明聯(lián)合臭氧治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛可以增強(qiáng)療效，還可以降低其發(fā)生率。王喜連[7]經(jīng)皮下注射臭氧聯(lián)合普瑞巴林治療帶狀皰疹神經(jīng)痛，發(fā)現(xiàn)臭氧可以減輕神經(jīng)周圍組織炎癥反應(yīng)，降低其溫度同時增加氧含量，提高治療效果。

1.2 其他病毒性疾病 人乳頭瘤病毒（Human papilloma viruses，HPV）通過皮膚或粘膜與粘膜的緊密接觸在人體中相互感染而傳播[8]，已證實(shí)HPV有80種以上基因型，且不同類型的HPV易感染不同的解剖部位，與臨床表現(xiàn)有一定聯(lián)系。其中，HPV16、18型易感染生殖器部位，屬于高?；蛐?，與腫瘤發(fā)生有一定相關(guān)性[9]。在臨床上此類疾病易復(fù)發(fā)，難治愈。研究表明，HPV病毒感染后人體CD4+、CD4+/CD8+呈進(jìn)行性下降，CD8+減少較顯著[10]，導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞減少，使機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能下降。張雪梅等[11]用臭氧治療診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）I級及乳頭瘤病毒感染者，并測定HPV值及 CD4+、CD8+，治療 1 周后 CD4+、CD8+陽性表達(dá)增加，HPV值降低，說明臭氧可以殺滅病毒、調(diào)節(jié)免疫功能。

2 真菌性皮膚病

真菌是條件致病菌，基本結(jié)構(gòu)為菌絲和孢子，孢子對外界環(huán)境的理化作用抵抗力很強(qiáng)，因此治療周期比較長，容易復(fù)發(fā)。臭氧可以通過真菌壁擴(kuò)散，進(jìn)入其細(xì)胞質(zhì)并破壞重要的細(xì)胞功能，減少孢子形成、增加菌絲體糖與營養(yǎng)物質(zhì)的泄漏，最終導(dǎo)致真菌的脲酶、淀粉酶、堿性磷酸酶、脂肪酶和角蛋白酶生產(chǎn)能力的喪失[12]。Khatri等[13]實(shí)驗(yàn)證實(shí)臭氧可減少念珠菌菌落數(shù)量。臭氧可殺死須癬毛癬菌和紅色毛癬菌（兩者為甲真菌病和足癬的致病菌）[14]。有學(xué)者[15]在一個受控的隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)（200例）中使用臭氧化向日葵油治療足癬患者6周，75%的患者完全穩(wěn)定治愈，其余患者顯著改善。同期使用2%酮康唑霜的治療組，81%患者治愈，兩組比較療效相當(dāng)，而在治療后6個月進(jìn)行隨訪，酮康唑組復(fù)發(fā)率為4﹪，臭氧化向日葵油組無復(fù)發(fā)。證實(shí)臭氧化向日葵油優(yōu)于酮康唑等常用局部抗真菌藥，其無副作用及低成本的優(yōu)勢可替代化學(xué)藥品。

3 細(xì)菌性皮膚病及創(chuàng)面感染

細(xì)菌與人共存于自然界，吸附于人體表面入侵組織及細(xì)胞，繁殖并產(chǎn)生毒素，抵抗人體防御機(jī)能致其損傷。研究發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌和鏈球菌誘發(fā)的皮膚感染病例占細(xì)菌性皮膚病的90﹪[16]，也證實(shí)臭氧對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、綠膿桿菌、大腸埃希菌、分枝桿菌均有高效的殺滅作用。劉楠等[17]研究發(fā)現(xiàn)皮膚細(xì)菌感染者的病原菌以革蘭陽性菌為主要致病菌，占皮膚細(xì)菌感染總數(shù)的79.97﹪，其中金黃色葡萄球菌在皮膚細(xì)菌感染中占46.59﹪。臭氧水是一種具有破壞細(xì)菌生物膜的有效殺菌劑，細(xì)菌生物膜暴露在臭氧水中30s即被破壞，并可在體外有效破壞細(xì)菌生物膜[18]。臭氧水殺菌與它的強(qiáng)氧化活性有關(guān)，還可增加感染皮膚中成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、表皮生長因子（EGF）的含量[19]，其治療的作用被認(rèn)為與TNF-α和IL-1β水平的降低有關(guān)[20]。Torossian等[21]在敗血癥大鼠模型中檢測到臭氧治療前TNF-α水平升高，而在治療后降低。Ozturk等[22]經(jīng)由細(xì)菌感染的大鼠模型檢測到IL-1、TNF-α水平升高，在臭氧治療后前兩者水平下降，IL-4水平增加，IL-4水平的增加可作為臭氧在炎癥過程中的保護(hù)效應(yīng)。余斌等[23]證實(shí)臭氧水治療的創(chuàng)面表皮生長因子明顯高于對照組，TNF-α明顯低于對照組，因此臭氧水促進(jìn)創(chuàng)面愈合主要靠其殺菌和增加EGF的表達(dá)。因此，臭氧不僅可以抗感染還可以進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)抑制炎癥反應(yīng)。根據(jù)以上研究的相關(guān)機(jī)制，臭氧可適用于癤腫、癰、丹毒等皮膚感染性疾病，其療效尚有待進(jìn)一步研究。

4 皮炎濕疹類皮膚病

4.1 特應(yīng)性皮炎 特應(yīng)性皮炎（Atoic dermatitis，AD）是一種慢性、瘙癢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，該病與哮喘和過敏性鼻炎等其他過敏性疾病相伴。其病因復(fù)雜，可能與遺傳性過敏及免疫調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。AD患者中存在Th1/Th2細(xì)胞分化失衡[24]，患者常表現(xiàn)出符合輔助性T細(xì)胞2（Th2）表型的臨床癥狀。Th2細(xì)胞特別是白細(xì)胞介素4（IL-4）基因的啟動子區(qū)基因表達(dá)的多態(tài)性/突變已經(jīng)在特應(yīng)性皮炎患者中確認(rèn)。另外，Th2細(xì)胞因子的過度表達(dá)可以下調(diào)AD患者絲聚蛋白的表達(dá)。這樣可以導(dǎo)致一種“獲得性”絲聚蛋白缺陷，最終導(dǎo)致或加重AD。張英博等[25]研究表明，臭氧治療AD可明顯降低患者血中IL-4水平，臭氧治療2周后，AD嚴(yán)重度評分（SCORAD）、瘙癢評分均顯著下降。廖陽英等[24]應(yīng)用臭氧治療AD后，患者血清中IL-6明顯減少，IFN-γ明顯增加，總有效率為82.6﹪，療效顯著且無不良反應(yīng)。

4.2 濕疹 濕疹是由多種內(nèi)外因素引起的一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，臨床皮疹多樣，瘙癢劇烈。細(xì)菌粘附力在濕疹的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，尤以金黃色葡萄球菌為主，其檢出率遠(yuǎn)高于正常人群[26]。皮損處金黃色葡萄球菌粘附力增強(qiáng)[27]，金黃色葡萄球菌的定殖密度與濕疹的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Kosheleva等[28]證實(shí)臭氧對濕疹治療效果顯著且無副作用。

5 扁平苔蘚

扁平苔蘚（Lichen planus，LP）是一種與免疫有關(guān)的慢性炎癥性疾病，常累及皮膚、毛囊、黏膜和甲?；罨疶細(xì)胞和損傷角質(zhì)形成細(xì)胞均能表達(dá)和分泌多種性質(zhì)不同的細(xì)胞因子，如白介素（Interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、干擾素（Interferon，INF）和趨化性因子。丁政云等[29]發(fā)現(xiàn)扁平苔蘚皮損中TNF-α的表達(dá)高于正常人，并且TNF-α的表達(dá)程度與LP基底細(xì)胞液化呈正相關(guān)，提示TNF-α可能參與了LP的發(fā)病。細(xì)胞間黏附分子 -1（Intercellular adhesion molecule，ICAM-1）介導(dǎo)了角質(zhì)形成細(xì)胞（Keratinocytes，KC）與朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans cell，LC）之間的相互接觸和相互作用[30]。ICAM-l在基底細(xì)胞中呈高表達(dá)，可能與基底細(xì)胞凋亡有關(guān)[31]。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，臭氧可降低TNF-α、IL-1β、ICAM-1等致炎因子進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)[32]。研究表明，口腔扁平苔蘚的發(fā)病與皮損處缺氧微環(huán)境有關(guān)[33]，臭氧的強(qiáng)氧化活性可充分改善組織缺氧狀態(tài)，釋放前列環(huán)素及NO等血管舒張因子，提升抗氧化酶的含量[34]，減輕炎性反應(yīng)。

有學(xué)者[35]觀察120例口腔扁平苔蘚的患者分別用激光、臭氧、類固醇治療后的療效，發(fā)現(xiàn)臭氧組與類固醇組療效均優(yōu)于激光組。扁平苔蘚是一種慢性皮膚病，類固醇長期作用于口腔，會引起真菌感染，口腔黏膜萎縮，研究中臭氧治療口腔扁平苔蘚未發(fā)現(xiàn)顯著不良反應(yīng)，臭氧可替代類固醇作為口腔扁平苔蘚的輔助治療。

6 硬皮病

硬皮病累及皮膚及內(nèi)臟，其發(fā)病與免疫、膠原合成異常、血管功能障礙相關(guān)，治療困難。皮膚變化包括皮膚和皮下組織的紅斑水腫以及萎縮。最終皮膚變得麻木、手指呈爪狀、運(yùn)動受限。口服藥物起效慢，副作用大，常使用按摩、推拿、蠟療等物理療法。研究發(fā)現(xiàn)，臭氧水洗浴可增加硬皮病患者末梢血液循環(huán)及皮膚溫度，在一定程度上改善硬皮病患者指間關(guān)節(jié)活動度，療效良好，且安全性、 耐受性較好[36]。故臭氧可聯(lián)合上述物理療法應(yīng)用于肢端硬皮病的治療。

醫(yī)用臭氧無不良反應(yīng)，耐受性良好，臨床應(yīng)用安全，制取方便。在皮膚疾病治療中，外用藥物治療占很大比重，臭氧用于患病體表面積較大的皮膚疾病中相比于同類作用的外用藥物大大降低了治療成本。臭氧水治療在發(fā)揮療效的同時既可以清潔皮膚、增加皮膚水合度又可促進(jìn)潤膚劑及其他外用藥物的吸收。臭氧的治療次數(shù)、周期對療效的影響有待進(jìn)一步探討，以求治療方案更規(guī)范化。其強(qiáng)氧化活性用于抗感染或聯(lián)合使用抗生素可減少抗生素產(chǎn)生的耐藥性、增強(qiáng)療效，很多皮膚疾病與免疫因素相關(guān)，且治療周期長，藥物副作用大，醫(yī)用臭氧可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，聯(lián)合或輔助此類藥物治療皮膚免疫性疾病，緩解此類藥物對肝腎功能的損害。因此，醫(yī)用臭氧在皮膚疾病治療中應(yīng)用前景較為廣闊，值得推廣使用。

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