楊 成 金劍虹唐成坤 洪郁芝

自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）是自身免疫性疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）的一種，其中以橋本甲狀腺炎（hashimoto thyroiditis，HT）為最常見。其主要特點是甲狀腺組織內(nèi)有大量淋巴細胞彌散性浸潤，甲狀腺腺體呈彌漫性腫大、纖維化，腺泡增生，血清中甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）高滴度[1]。目前西醫(yī)治療方法有甲狀腺激素替代治療，免疫抑制治療，手術(shù)治療等。中醫(yī)辨證論治，治療該病療效顯著[2]?，F(xiàn)就近幾年研究成果綜述如下。

1 西醫(yī)研究

1.1發(fā)病機制 AIT是一種自身免疫性疾病，目前發(fā)病機制尚不清楚。一般認(rèn)為其發(fā)病可能與T細胞免疫反應(yīng)、環(huán)境和遺傳因素有關(guān)。

1.1.1T細胞介導(dǎo)免疫反應(yīng) 研究[3]顯示，HT的發(fā)生與輔助T細胞1型（Th1）與輔助T細胞2型（Th2）之間的平衡失調(diào)有很大關(guān)系，HT患者甲狀腺組織內(nèi)浸潤的Th細胞以Th1細胞為主。并且，Th1釋放的細胞因子還可促進Fas與FasL結(jié)合，導(dǎo)致甲狀腺細胞凋亡[1]。近年發(fā)現(xiàn)Th17與HT密切相關(guān)[4]，Th17是一種新型CD4+T細胞亞群，可分泌白介素-17（IL-17），IL-17具有促炎作用，IL-17的促炎作用推動了甲狀腺組織向特異性纖維化發(fā)展[5]。近年還發(fā)現(xiàn)Th3細胞也與AIT的發(fā)病相關(guān)，Th3細胞主要產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），具有抑制免疫功能的作用，并且，Th3可以抑制Th1和Th2細胞的過度活化，糾正Thl/Th2的平衡失調(diào)[6]。調(diào)節(jié)型T細胞（Treg）是一類具有降低免疫功能的輔助性T細胞亞群，研究[7]表明，HT患者Treg細胞百分比，Treg/Th17細胞比例均顯著降低，Treg/Th17細胞的比例與HT患者的血清TPOAb、TgAb和促甲狀腺激素（TSH）的水平呈負(fù)相關(guān)。

1.1.2細胞凋亡 細胞凋亡是AIT患者甲狀腺濾泡細胞破壞的重要機制之一。Fas/FasL是甲狀腺細胞凋亡的重要途徑之一[8]，F(xiàn)asL與Fas結(jié)合后被激活，通過含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）級聯(lián)活化和效應(yīng)蛋白的聚集誘導(dǎo)細胞凋亡[9]。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）是一種死亡配體，與FasL同源，與細胞死亡受體DR4、DR5結(jié)合誘導(dǎo)凋亡。據(jù)研究[10]，與正常甲狀腺組織相比，HT患者淋巴生發(fā)中心及淋巴濾泡附近的甲狀腺濾泡上皮細胞TRAIL高表達，但淋巴細胞上卻不表達，由此可得出，TRAIL與HT的發(fā)生密切相關(guān)。Bcl-2基因具有抗細胞凋亡功能，導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細胞的凋亡降低，誘導(dǎo)自身免疫性疾病的發(fā)展[11]，而有研究[12]表明，HT患者甲狀腺組織Bcl-2低表達，從而使得甲狀腺濾泡上皮細胞抵抗凋亡的能力下降。

1.1.3環(huán)境因素 硒是一種微量元素，是谷胱甘肽過氧化物酶和硫氧還原蛋白還原酶這兩種硒蛋白的組成部分，這兩種酶在體內(nèi)具有抗氧化作用，以確保機體免受損害。國外研究[13]顯示，硒可降低TPOAb滴度，與甲狀腺體積呈負(fù)相關(guān)。薈萃分析顯示[14]，硒可以顯著降低AITD患者TPOAb、TgAb和促甲狀腺素受體抗體（TRAb）的水平。國內(nèi)外均有報道提示補碘導(dǎo)致的甲狀腺炎發(fā)病率增加和高碘地區(qū)自身免疫甲狀腺疾病高發(fā)的現(xiàn)象。碘可誘導(dǎo)Treg細胞減少，進而引起自身免疫反應(yīng)[15]。研究[16]發(fā)現(xiàn)高碘攝入?yún)^(qū)的人群中自身抗體TPOAb陽性率明顯高于正常碘攝入?yún)^(qū)的人群。最新研究[17]發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌（helicobacterpylori，Hp）感染可能是橋本甲狀腺炎致病因素之一，Hp是寄生于人胃部的一種革蘭陰性桿菌，在幽門螺桿菌感染和甲狀腺抗原產(chǎn)生的抗體之間可能存在交叉反應(yīng)，導(dǎo)致AITD的發(fā)生。

1.1.4遺傳因素 研究[18]發(fā)現(xiàn)，AIT的發(fā)病與人類白細胞抗原（HLA）基因有關(guān)，具有家族聚集傾向。

1.2治療方法

1.2.1補硒限碘治療 研究[19]表明，接受硒治療的患者與未接受硒治療的患者相比，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）/游離甲狀腺素（FT4）比值要高，TPOAb滴度顯著降低，甲狀腺的體積略有減小。高碘攝入能使TPOAb滴度增大，從而引發(fā)自身免疫性甲狀腺炎，所以提倡低碘飲食[16]。

1.2.2甲狀腺激素替代療法 自身免疫性甲狀腺炎患者，當(dāng)僅有甲狀腺腫而無甲狀腺功能減退時，一般是不需治療的，服用左甲狀腺素（L-T4）可減輕甲狀腺腫，當(dāng)后期出現(xiàn)臨床甲減或者亞臨床甲減的癥狀時，主要服用L-T4替代治療[1]。

1.2.3手術(shù)治療 患者并發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)時要注意隨訪，當(dāng)出現(xiàn)壓迫癥狀、局部疼痛顯著、結(jié)節(jié)呈進行性增大或有惡變傾向時應(yīng)進行手術(shù)治療[20]。近幾年，射頻消融技術(shù)（REA）是一個研究熱門，作為一種新型治療方案，侵襲性最小，并發(fā)癥少，對于良性結(jié)節(jié)和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，效果較好[21]。

1.2.4激素免疫抑制療法 自身免疫性甲狀腺炎病因在于免疫紊亂，所以理論上免疫抑制療法是可以用于治療的。但由于一些不良反應(yīng)，故只有在緊急情況下使用。最新研究顯示[22]，接受局部甲狀腺體內(nèi)注射地塞米松治療的患者，其乏力嗜睡、記憶力減退、甲狀腺腫大等癥狀得到明顯改善。FT3、FT4升高較對照組明顯，TPOAb、TgAb滴度降低明顯，證明地塞米松局部注射治療是有效的，而且不良反應(yīng)較全身應(yīng)用也減少很多。

1.2.5甲亢時期的治療 該病早期可出現(xiàn)一過性的甲亢癥狀，可能是由于炎癥破壞甲狀腺濾泡細胞，使甲狀腺素釋放入血所致，此時一般不需抗甲狀腺藥物治療；如果是同時合并Graves病的非一過性甲亢，則需要抗甲狀腺藥物治療[20]。

2 中醫(yī)研究

2.1病因病機 自身免疫性甲狀腺炎在中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)籍里無對應(yīng)名稱，根據(jù)其癥狀及發(fā)病部位，歸屬于“癭病”、“癭瘤”范疇。癭病的發(fā)生與飲食水土環(huán)境因素密切相關(guān)。唐漢鈞教授[23]認(rèn)為，足太陰脾經(jīng)和足厥陰肝經(jīng)循行的路線經(jīng)過頸部，故HT發(fā)病與肝脾密切相關(guān)。而女子的經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳等生理特點與肝經(jīng)氣血密切相關(guān)，故女性易患此病[24]。李紅教授[25]認(rèn)為，HT也與先天稟賦密切相關(guān)。

2.2辨證論治 李琳瑜等[26]總結(jié)張?zhí)m教授經(jīng)驗，認(rèn)為本病分三期，與三期相對應(yīng)的有三個證型：早期為肝氣郁結(jié)型，治宜疏肝理氣，清熱瀉火，方選柴胡疏肝散加減；中期為肝郁脾虛型，治宜疏肝健脾，理氣化痰，軟堅散結(jié)，方選逍遙散加減；后期為脾腎陽虛型，治宜溫補脾腎，化痰軟堅散結(jié)，方選真武湯或?qū)嵠嫾訙p。楊春青[27]總結(jié)陳曉雯經(jīng)驗，在治療時強調(diào)“治未病”思想，遵循“法隨證立，方從法出”的原則，以肝脾論治為重點，以扶脾柔肝消癭法為宗旨，創(chuàng)制了具有健脾益氣、養(yǎng)陰柔肝、消癭作用的方藥芪芍消癭湯（黃芪、太子參、白芍、桔梗、夏枯草、玄參）對橋本甲狀腺炎進行早期干預(yù)。李紅教授[25]經(jīng)過多年臨床實踐發(fā)現(xiàn)，橋本甲狀腺炎患者多出現(xiàn)口干咽燥，自汗盜汗，神疲乏力，少氣懶言，大便秘結(jié)，食少納呆，腰膝酸軟，舌紅或淡胖，苔少，脈細無力等氣陰兩虛癥狀，故認(rèn)為本病當(dāng)以益氣養(yǎng)陰為主，重用生黃芪。病久正氣虧虛，脾失健運，聚濕為痰，痰凝日久，阻滯氣機血脈，痰凝互阻，故李教授提出治療本病，應(yīng)在益氣養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上，佐以化痰祛瘀，重用川芎。

2.3針灸治療 卡咪拉等[28]對20例自身免疫性甲狀腺炎并伴甲狀腺功能減退的患者進行淺刺合谷、曲池、陽陵泉、足三里、關(guān)元，在干預(yù)1個針刺療程后，通過前后指標(biāo)對比及統(tǒng)計分析，得出針刺不僅可以降低TPOAb、TgAb兩種自身抗體，還有促進甲狀腺功能恢復(fù)的作用。夏勇等[29]運用艾灸聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療橋本甲狀腺炎患者，經(jīng)過1個月的治療，臨床癥狀、眼征的改善優(yōu)于單用左甲狀腺素鈉片治療，改善所需時間也少于單用左甲狀腺素鈉片治療。2.4中西醫(yī)結(jié)合治療 張穎[30]對80例HT患者臨床資料進行回顧性分析，對照組采用單純優(yōu)甲樂治療，觀察組在應(yīng)用優(yōu)甲樂的基礎(chǔ)上，同時予以消癭湯及針刺，方用黃芪、石斛、蒲公英、象貝母、夏枯草、赤芍、黨參、土茯苓、香附、玄參、積雪草、王不留行、白花蛇舌草；穴位為內(nèi)關(guān)、陽陵泉、合谷。療程1個月，結(jié)果顯示，中西醫(yī)治療較單用西醫(yī)治療自身抗體下降更為顯著，甲狀腺腫大縮小及其他癥狀改善更為明顯。

3 問題和展望

中醫(yī)治療自身免疫性甲狀腺炎效果肯定，但當(dāng)患者出現(xiàn)甲減癥狀或者出現(xiàn)其他急癥時，需要先以西醫(yī)治療方法緩解緊急病情，單純西醫(yī)治法也有其局限性，中西醫(yī)結(jié)合治療方法，具有很好的發(fā)展前景。

［1］陳灝珠，鐘南山，陸再英，等.內(nèi)科學(xué)［M］.第 8 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：697-698.

［2］包益潔，殷佩浩.橋本甲狀腺炎中西醫(yī)治療臨床研究現(xiàn)狀［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（15）：1703-1705.

［3］沈浩，胡玲.Th1/Th2細胞平衡偏移與自身免疫性甲狀腺疾病的相關(guān)性研究［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2009，29（3）：252-253.

［4］ Figueroa-Vega N，Alfonso-Perez M，Benedicto I，et al.Increased circulating pro-inflammatory cytokines and Th17 lymphocytes in Hashimoto's thyroiditis［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95（2）：953-962.

［5］Li D，Cai W，Gu R，et al.Th17 cell plays a role in the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis in patients［J］.Clin Immunol，2013，149（3）：411-420.

［6］Prud'Homme GJ，Piccirillo CA.The inhibitory effects of transforming growth factor-beta-1（TGF-beta1） in autoimmune diseases［J］.Journal of autoimmunity，2000，14（1）：23-42.

［7］Xue H，Yu X，Ma L，et al.The possible role of CD4（+）CD25（high）Foxp3（+）/CD4（+）IL-17A（+）cell imbalance in the autoimmunity of patients with Hashimoto thyroiditis［J］.Endocrine，2015，50（3）：665-673.

［8］Erdogan M，Kulaksizoglu M，Ganidagli S，et al.Fas/FasL gene polymorphism in patients with Hashimoto's thyroiditis in Turkish population［J］.J Endocrinol Invest，2017，40（1）：77-82.

［9］Bossowski A，Moniuszko A，Bouzyk J，et al.Role of apoptosis in autoimmune thyroid disorders［J］.Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Materii Wieku Rozw，2006，12（3）：216-220.

［10］鄭俊敏，楊立勇，張聲.橋本甲狀腺炎甲狀腺組織TRAIL、Caspase-3 的表達［J］.福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2007，41（5）：429-432.

［11］Inoue N，Watanabe M，Ishido N，et al.Involvement of genes encoding apoptosis regulatory factors（FAS，F(xiàn)ASL，TRAIL，BCL2，TNFR1 and TNFR2）in the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases［J］.Human immunology，2016，77（10）：944-951.

［12］ Kaczmarek E，Lacka K，Jarmolowska-Jurczyszyn D，et al.Changes of B and T lymphocytes and selected apopotosis markers in Hashimoto's thyroiditis［J］.Journal of clinical pathology，2011，64（7）：626-630.

［13］Duntas LH.Selenium and the thyroid：a close-knit connection［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95（12）：5180-5188.

［14］房方，衛(wèi)紅艷，王坤玲，等.硒治療自身免疫性甲狀腺疾病的薈萃分析［J］.國際內(nèi)分泌代謝雜志，2016，36（4）：247-252.

［15］ Xue H，Wang W，Shan Z，et al.Dynamic changes of CD4+CD25+regulatory T cells in NOD.H-2h4 mice with iodineinduced autoimmune thyroiditis［J］.Biol Trace Elem Res，2011，143（1）：292-301.

［16］ Teng X，Shan Z，Chen Y，et al.More than adequate iodine intake may increase subclinical hypothyroidism and autoimmune thyroiditis：a cross-sectional study based on two Chinese communitieswith different iodine intake levels［J］.European journal of endocrinology，2011，164（6）：943-950.

［17］Choi YM，Kim TY，Kim EY，et al.Association between thyroid autoimmunity and Helicobacter pylori infection［J］.Korean journal of internal medicine，2017，32（2）：309-313.

［18］Kanga U，Tandon N，Marwaha RK，et al.Immunogenetic association and thyroid autoantibodies in juvenile autoimmune thyroiditis in North India［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2006，64（5）：573-579.

［19］Pirola I，Gandossi E，Agosti B，et al.Selenium supplementation could restore euthyroidism in subclinical hypothyroid patients with autoimmune thyroiditis［J］.Endokrynol Pol，2016，67（6）：567-571.

［20］廖二元，莫朝暉，張紅，等.內(nèi)分泌代謝病學(xué)［M］.第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：504-506.

［21］Aysan E，Idiz UO，Akbulut H，et al.Single-session radiofrequency ablation on benign thyroid nodules：a prospective single center study：Radiofrequency ablation on thyroid［J］.Langenbecks Arch Surg，2016，401（3）：357-363.

［22］徐宏旦.橋本甲狀腺炎地塞米松局部免疫治療的臨床療效分析［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10（5）：137-138.

［23］吳雪卿，唐漢鈞.唐漢鈞從脾論治甲狀腺疾病之經(jīng)驗［J］.江蘇中醫(yī)藥，2016，48（8）：13-14.

［24］周仲瑛，金實，李明富，等.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)［M］.第 2 版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007：316.

［25］陳文信，李紅.李紅教授治療橋本甲狀腺炎經(jīng)驗擷要［J］.四川中醫(yī)，2016，34（4）：1-2.

［26］李琳瑜，張?zhí)m.張?zhí)m教授論治橋本甲狀腺炎經(jīng)驗總結(jié)［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，13（2）：145-146.

［27］楊春青.陳曉雯治療橋本甲狀腺炎的經(jīng)驗［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2010，22（7）：612-614.

［28］卡咪拉，楊學(xué)智，李海燕，等.自身免疫性甲狀腺炎的針刺干預(yù)作用和四診特征［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2012，27（7）：1938-1940.

［29］夏勇，夏鳴喆，李藝，等.灸藥結(jié)合治療橋本氏甲狀腺炎的臨床研究［J］.針灸推拿醫(yī)學(xué)（英文版），2012，10（6）：359-363.

［30］張穎.中西醫(yī)結(jié)合治療橋本甲狀腺炎的臨床效果觀察［J］.中國急救醫(yī)學(xué)，2015，35（z2）：346-347.