范 琳

患者在化學(xué)治療中發(fā)生了與用藥目的無(wú)關(guān)的不良反應(yīng)，就是藥品不良反應(yīng)。最新WHO報(bào)道全球有60萬(wàn)例新發(fā)的耐利福平結(jié)核病 (rifampin-resistant tuberculosis，RR-TB)患者，其中包括49萬(wàn)例耐多藥結(jié)核病(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)患者，這些患者的47%都集中在印度、中國(guó)和俄羅斯聯(lián)邦。2016年RR-TB與MDR-TB患者中死亡約24萬(wàn)例[1]。耐藥結(jié)核病由于治療周期長(zhǎng)、聯(lián)合用藥品種多，不良反應(yīng)發(fā)生率高。藥物不良反應(yīng)給患者在漫長(zhǎng)的抗結(jié)核藥物治療過(guò)程中增加了艱辛及難度，如果處理不合理，則可能增加化學(xué)治療的中斷率和降低治療的成功率，十分不利于患者的預(yù)后。因此，正確、合理地處理耐藥結(jié)核病患者中發(fā)生的藥物不良反應(yīng)，是治療成功的前提及保證。

耐藥結(jié)核病患者化療過(guò)程中發(fā)生不良反應(yīng)的研究現(xiàn)狀

耐藥結(jié)核病在治療過(guò)程中可發(fā)生各種藥物不良反應(yīng)，包括消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)、腎臟功能及電解質(zhì)異常等，發(fā)生率高于普通結(jié)核病，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道約為80%～90%。荷蘭的一項(xiàng)研究指出，耐藥結(jié)核病患者在治療過(guò)程中可發(fā)生18種不良反應(yīng)，要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)并將不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度分為輕、中、重三組，中度及重度的患者將面臨藥物的減量或停藥的可能[2]。一項(xiàng)印度的調(diào)查指出，耐藥結(jié)核病患者的不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)81.60%，輕、中、重度不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為63.58%、18.46%及17.94%[3]。藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與患者治療中途停藥、停止治療等密切相關(guān)[4]。中國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究調(diào)查了751例MDR-TB患者，結(jié)果顯示有90.1%的患者在治療中發(fā)生了至少一種不良反應(yīng)，有55.2%的患者更換了治療方案，6.8%的患者由于不良反應(yīng)的發(fā)生被迫終止治療[5]。其他研究結(jié)果與上述類似，不良反應(yīng)的發(fā)生率為83%，不良反應(yīng)的發(fā)生與不良的治療預(yù)后具有相關(guān)性[6-7]。由此看來(lái)，耐藥結(jié)核病患者在長(zhǎng)期的治療中藥物不良反應(yīng)的發(fā)生是造成治療中斷、影響治療轉(zhuǎn)歸的主要因素。藥物不良反應(yīng)的正確判斷、合理處理則成為改善療效的關(guān)鍵。

需要正確處理藥物不良反應(yīng)

在耐藥結(jié)核病的治療過(guò)程中，患者出現(xiàn)不適癥狀，首先應(yīng)該判斷是否是由藥物引起的，正確的判斷需要詳細(xì)的問(wèn)診、體檢及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查。假若明確患者出現(xiàn)的不適癥狀是藥物不良反應(yīng)引起的，則需要進(jìn)一步明確與哪一個(gè)藥物有關(guān)。每種不良反應(yīng)的處理方法不同，根據(jù)現(xiàn)有的研究及臨床經(jīng)驗(yàn)，部分患者不良反應(yīng)發(fā)生后不需要停藥、減量或中斷，部分患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生后停藥與否需要按照不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度而定[2]。一般來(lái)說(shuō)，輕度不良反應(yīng)均無(wú)需停藥，但要嚴(yán)密觀察癥狀的變化，若癥狀持續(xù)進(jìn)展、加重，除了考慮判斷與之有關(guān)的藥物種類，還需要進(jìn)一步考慮執(zhí)行對(duì)該藥減量、甚至停藥的處理措施。比如：藥物性肝損傷，當(dāng)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等指標(biāo)升高但小于正常值的2倍時(shí)，則不需要停藥，繼續(xù)觀察肝功能指標(biāo)的變化；藥物性皮疹，假若發(fā)生皮疹的面積較局限、患者能夠忍受、進(jìn)行對(duì)癥治療后癥狀能緩解，也無(wú)需停藥；吡嗪酰胺引起的患者高尿酸血癥，大多數(shù)患者也無(wú)需停藥。因此，正確地把握停藥指征十分關(guān)鍵。抗結(jié)核化療過(guò)程中，處理全身各個(gè)系統(tǒng)發(fā)生不良反應(yīng)除了需要停藥與否的正確判斷外，還需要合理、有效地對(duì)各個(gè)系統(tǒng)發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行綜合治療。

為了確保對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行合理、正確的處理，應(yīng)認(rèn)真學(xué)習(xí)并參考已經(jīng)發(fā)表的國(guó)內(nèi)的共識(shí)及指南，如《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[8]、《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015年)》[9]等內(nèi)容。以肖和平教授為首的《中國(guó)防癆雜志》編委會(huì)，通過(guò)組織專題學(xué)術(shù)會(huì)議、匯集專家經(jīng)驗(yàn)與智慧，針對(duì)耐藥結(jié)核病化療過(guò)程中藥物不良反應(yīng)處理的專家共識(shí)也即將發(fā)布，值得大家關(guān)注與學(xué)習(xí)。

正確處理藥物不良反應(yīng)的基本原則

耐藥結(jié)核病化療過(guò)程中藥物不良反應(yīng)的處理原則目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。為了最大化地提高患者對(duì)抗結(jié)核藥物治療的依從性，進(jìn)行合理的不良反應(yīng)治療應(yīng)遵守如下基本原則：(1)根據(jù)患者的癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，客觀、正確地判斷藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。判斷為嚴(yán)重不良反應(yīng)者，應(yīng)立即停用可疑藥物，同時(shí)給予及時(shí)的處理，防止癥狀進(jìn)一步加重；部分輕度的不良反應(yīng)無(wú)需停藥，但需要給予對(duì)癥治療。(2)對(duì)藥物不良反應(yīng)的常見(jiàn)項(xiàng)目進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括肝腎功能、血糖、血常規(guī)、視力、聽(tīng)力、心電圖、臨床相關(guān)的癥狀等。(3)在處理復(fù)雜的藥物不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)盡快聯(lián)合相關(guān)?？漆t(yī)師進(jìn)行多學(xué)科診治，當(dāng)患者并發(fā)糖尿病、病毒性肝炎、腎功能衰竭等與用藥具有密切相關(guān)的并發(fā)疾病與并發(fā)癥時(shí)[10-11]，更加需要開(kāi)展多學(xué)科參與的協(xié)同治療。

關(guān)注建立健全藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系

臨床醫(yī)師除了需要熟悉抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的種類之外，在治療過(guò)程中還需要建立健全成熟的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系，包括視力、聽(tīng)力、肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等常規(guī)檢測(cè)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，若發(fā)生異常進(jìn)行臨床處理后隨訪檢測(cè)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)等。建立成熟和可靠的監(jiān)測(cè)方法，則能有利于盡早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)、盡早干預(yù)、減少停藥率及減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率。對(duì)于高危人群，注意增加監(jiān)測(cè)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，比如：加替沙星容易誘導(dǎo)血糖異常，方案中使用該藥時(shí)空腹血糖的變化應(yīng)列為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)； “大三陽(yáng)”等乙型肝炎病毒陽(yáng)性的病毒攜帶者或乙型肝炎患者、肝移植術(shù)后、長(zhǎng)期飲酒的特殊人群等易發(fā)生藥物性肝損傷的高危人群，肝功能監(jiān)測(cè)頻率應(yīng)適當(dāng)增加[12]。一旦發(fā)生了藥物不良反應(yīng)，更加需要根據(jù)嚴(yán)重程度嚴(yán)密監(jiān)控不良反應(yīng)的變化趨勢(shì)。

關(guān)注藥物之間的相互作用

抗結(jié)核藥物治療方案至少聯(lián)合使用5～6種藥物，還有并發(fā)糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、心血管疾病等的相應(yīng)用藥。因此，藥物之間潛在的相互作用需要引起充分的注意，比如：利福霉素類藥物具有誘導(dǎo)肝藥酶的活性作用，若與抗凝藥物、HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥、抗精神病藥物、降糖降脂藥物等合用，均可能影響以上藥物的藥效學(xué)作用[13-16]；制酸劑的使用可能影響喹諾酮類藥物的吸收[17]；氨基糖苷類注射劑抗結(jié)核藥物在使用時(shí)要特別注意，其與二性霉素B、萬(wàn)古霉素、頭孢霉素、順鉑及袢利尿劑合用時(shí)，由于兩類藥物均具有類似的不良反應(yīng)，容易誘發(fā)耳毒性、腎毒性及神經(jīng)阻滯作用[16]。再比如，MDR-TB化療方案中常用的莫西沙星、克拉霉素均具有潛在的延長(zhǎng)QT間期的作用，兩藥合用時(shí)需要格外警惕患者心電圖的變化，尤其是老年患者。因此，了解抗結(jié)核藥物與其他類型藥物之間、抗結(jié)核藥物之間不良反應(yīng)發(fā)生的疊加或相互作用，則能有效地規(guī)避不良反應(yīng)的發(fā)生。

總之，耐藥結(jié)核病治療過(guò)程中的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高，在長(zhǎng)期的療程中需要加強(qiáng)對(duì)耐藥結(jié)核病患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的管理[18]，對(duì)患者及時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)及合理處理，是提高耐藥結(jié)核病患者治療成功率的重要保障及前提。