張梅娟 管得寧 王曉云 徐運(yùn)

隨著對血清及腦脊液中自身抗體檢測水平的提高，臨床上對自身免疫性腦炎的認(rèn)識逐漸提高。面臂肌張力障礙型癲癇(faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDs)主要見于LGI1腦炎，因其獨(dú)特的發(fā)作形式被認(rèn)為是抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)自身免疫性腦炎的特征性表現(xiàn)。此然而目前文獻(xiàn)對FBDs面臂肌張力障礙的臨床表現(xiàn)、病因?qū)W以及實(shí)驗(yàn)室檢查特征和轉(zhuǎn)歸仍然缺乏較為詳盡的描述，本文總結(jié)分析近年報(bào)道的FBDs研究進(jìn)展，以便于臨床醫(yī)生增加對FBDs的認(rèn)識和理解。

1 FBDs的臨床表現(xiàn)

FBDs患者在臨床上可表現(xiàn)為面部、手臂以及下肢不自主抽動。面部癲癇發(fā)作可表現(xiàn)為發(fā)作性口角抽搐，發(fā)作性言語不能，發(fā)作性反應(yīng)遲鈍等癥狀。手臂癲癇發(fā)作表現(xiàn)為時常出現(xiàn)手中的物體掉落，下肢癲癇發(fā)作表現(xiàn)為突發(fā)跌倒在地，無意識喪失。FBDs可以表現(xiàn)為雙側(cè)受累，但發(fā)作時主要表現(xiàn)為單側(cè)發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)時間小于3 s，發(fā)作頻率非常高，通常每日發(fā)作數(shù)次至數(shù)十次不等，幾乎每小時均有發(fā)作，癲癇負(fù)荷量大，夜間睡眠期間也可監(jiān)測到發(fā)作，通?？拱d癇藥物治療很難控制發(fā)作，患者常常無家族史，發(fā)病年齡大約在28～93歲，平均發(fā)病年齡約為65歲，男性較女性多見，發(fā)病比例大約為4︰3[1-2]。有些學(xué)者質(zhì)疑FBDs是一種運(yùn)動障礙而非癲癇，但FBDs發(fā)作刻板重復(fù)、不能控制，同時會繼發(fā)意識障礙或合并有全面性癲癇發(fā)作等臨床情況，目前仍然被認(rèn)為是一種特殊的癲癇發(fā)作形式。FBDs發(fā)作目前被認(rèn)為是自身免疫性腦炎出現(xiàn)邊緣葉腦炎癥狀的前期階段[3]。因此，有研究將FBDs分為不同階段：FBDs合并有癡呆癥狀的認(rèn)為是FBDs進(jìn)展為邊緣葉腦炎階段，而不合并有認(rèn)知功能障礙的為單純的FBDs階段。FBDs合并癡呆的患者與FBDs不合并癡呆的患者在臨床上表現(xiàn)具有一定差異。在邊緣葉腦炎階段，幾乎所有患者均合并有癡呆，除此以外患者常常出現(xiàn)幻覺，情緒可表現(xiàn)為抑郁、易激惹等情緒變化以及睡眠障礙(睡眠過多、失眠以及快動眼睡眠障礙等)。同時癲癇發(fā)作特點(diǎn)也有所不同，邊緣葉腦炎階段患者可出現(xiàn)非肌張力型癲癇發(fā)作，如出現(xiàn)全面的強(qiáng)直陣攣性發(fā)作、典型的復(fù)雜部分性顳葉癲癇發(fā)作、單純部分性癲癇發(fā)作等各種類型癲癇發(fā)作[4]。

2 FBDs的病因?qū)W以及鑒別診斷

大約有80%～90%的FBDs患者合并有LGI1抗體陽性，因此FBDs即被認(rèn)為是LGI1自身免疫性腦炎的臨床早期特征性表現(xiàn)。LGI1是一種分泌性蛋白，是電壓門控鉀通道(voltage-gated potassium channel，VGKCs)的成分蛋白，它調(diào)控神經(jīng)元細(xì)胞的形態(tài)以及突觸的興奮性[5-6]。LGI1基因敲除小鼠癲癇的易感性增加，主要表現(xiàn)為失張力、肌陣攣和全面性發(fā)作[7]。LGI1基因突變存在于人類常染色體顯性遺傳的顳葉癲癇中[8]。LGI1抗體對海馬、杏仁核等邊緣結(jié)構(gòu)的損害可產(chǎn)生精神癥狀、癲癇、記憶力減退等臨床癥狀。

血清LGI-1陰性的FBDs患者也可出現(xiàn)FBDs。Riddhi等報(bào)道了1例因島葉癲癇而出現(xiàn)FBDs的病例，此患者發(fā)病原因不清楚，血清學(xué)表現(xiàn)為LGI1陰性，使用靜脈滴注甲潑尼龍、丙種球蛋白效果均不佳，使用苯巴比妥和拉考沙胺可以控制癥狀[9]。與血清LGI1陽性的FBDs不同，血清陰性的FBDs發(fā)作時間偏長，可持續(xù)30～60 s，病程可長達(dá)20年而不伴有意識喪失，除了發(fā)作FBDs以外，患者還表現(xiàn)肢體感覺異常，唾液分泌增多，而不伴有低鈉血癥、癡呆癥狀，其病情進(jìn)展速度不如LGI1腦炎迅速；而LGI1腦炎以FBDs起病，病情發(fā)展迅速，平均1～3個月會出現(xiàn)癡呆、精神異常、癲癇負(fù)荷量大等特征。因此LGI1腦炎和部分島葉癲癇在臨床上均可出現(xiàn)FBDs，但發(fā)病原因、治療和轉(zhuǎn)歸均不同，在臨床上需要鑒別。當(dāng)然，血清LGI1陰性FBDs還存在于LGI1腦炎的早期。Sweeney等[10]報(bào)道了1例68歲的FBDs患者在疾病初期已經(jīng)出現(xiàn)FBDs癥狀，但血清LGI1為陰性，但患者在出院后4個月再次檢測時出現(xiàn)的血清學(xué)LGI1陽性。因此臨床上FBDs患者可復(fù)查LGI1抗體，以降低漏診率。

當(dāng)然，也有極少數(shù)報(bào)道顯示LGI1腦炎臨床上可與Creutfeldt-Jakob腦病有重疊[11]。該文報(bào)道了1例77歲老年男性患者，臨床表現(xiàn)為FBDs、低鈉血癥、智能減退、LGI1抗體陽性、頭顱MRI提示基底節(jié)區(qū)T1高信號，臨床確診為LGI1腦炎，治療上給予硫唑嘌呤、甲潑尼龍以及免疫球蛋白治療4個月后，其FBDs癥狀完全緩解，智能減退部分改善，但是在起病8個月時患者出現(xiàn)智能減退加重、執(zhí)行功能減退、視空間受損以及視力下降。后相繼出現(xiàn)全面的運(yùn)動功能下降、延髓性麻痹等，在發(fā)病17個月時患者死亡。死后尸檢證實(shí)為Creutfeldt-Jakob腦病，腦組織表現(xiàn)為廣泛的神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生，呈海綿狀改變。雖然該患者起初為LGI1腦炎，后期確診為Creutfeldt-Jakob腦病，因此不能排除LGI腦炎和FBDs是不典型Creutfeldt-Jakob腦病早期表現(xiàn)的可能性，臨床仍需要收集更多這種病例進(jìn)一步證實(shí)這兩種疾病的相關(guān)性。

3 FBDs輔助檢查特征

3.1FBDs的腦電圖特征大約有25%的FBDs患者在發(fā)作間期會出現(xiàn)頭皮腦電圖異常。這種異常常是多灶性起源的尖波，顳葉部位顯著，可出現(xiàn)在中央-顳頂部以及額中央或者額顳區(qū)電極。少數(shù)患者可以出現(xiàn)無癥狀性持續(xù)性尖波發(fā)作10余秒。FBDs患者發(fā)作間期EEG可表現(xiàn)為基礎(chǔ)節(jié)律仍然以α波為主，有部分患者會出現(xiàn)陣發(fā)性θ增多，極少部分患者會出現(xiàn)以θ節(jié)律為背景[12]。

僅表現(xiàn)為FBDs發(fā)作的患者其在發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)正常，僅有部分患者在發(fā)作事件前期或發(fā)作事件后期出現(xiàn)額部或顳部電位衰減或增強(qiáng)以及陣發(fā)性慢波等，對于FBDs的電活動發(fā)作環(huán)路以及傳導(dǎo)目前仍不能確定。有些學(xué)者認(rèn)為FBDs的活動環(huán)路包括額葉皮層、雙側(cè)基底節(jié)以及雙側(cè)顳葉的海馬和杏仁核，而基底節(jié)的電活動產(chǎn)生了FBDs，基底節(jié)的電活動可能與額葉以及顳葉存在環(huán)路，這可以解釋FBDs在動作發(fā)作時未見腦電圖改變，而在發(fā)作前和發(fā)作后有些患者可見額葉皮層或顳葉皮層電位改變的現(xiàn)象[13]。

LGI1自身免疫性腦炎階段，癲癇發(fā)作比較多樣化。在一項(xiàng)LGI1自身免疫性腦炎的癲癇特征總結(jié)性研究中，將癲癇臨床表現(xiàn)總結(jié)為如下一些發(fā)作：運(yùn)動性發(fā)作包括面臂肌張力障礙型發(fā)作、言語障礙、口部自動癥、發(fā)聲、眨眼、失張力發(fā)作、肌陣攣發(fā)作；情感發(fā)作包括恐懼發(fā)作、癡笑發(fā)作；感覺異常發(fā)作包括皮膚瘙癢、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、發(fā)冷等溫度感覺異常；交感神經(jīng)性發(fā)作包括立毛肌樹立和心律失常等[12，14-15]。出現(xiàn)如上癥狀考慮與病灶累及顳葉內(nèi)側(cè)、額葉、島葉等部位有關(guān)，其腦波發(fā)作特點(diǎn)與局灶性癲癇發(fā)作類似。

3.2FBDs的影像學(xué)特征FBDs的影像學(xué)表現(xiàn)目前報(bào)道不多。在一項(xiàng)分析了26例FBDs患者影像學(xué)特征的文獻(xiàn)中，11例出現(xiàn)頭顱MRI異常，表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)T1稍高信號，這種信號異常通常發(fā)生在面臂肌張力障礙受累部位的對側(cè)，T1稍高信號存在時間相對較長(平均存在時間11周)；這種異常信號在部分患者中可以合并有基底節(jié)T2高信和中央顳區(qū)高信號(平均存在時間1周)；增強(qiáng)掃描通常無明顯強(qiáng)化[16]。FDG-PET CT的表現(xiàn)常表現(xiàn)為中央顳區(qū)高代謝以及基底節(jié)區(qū)高代謝，也可表現(xiàn)為彌漫性低代謝[16]。

3.3其他常規(guī)檢查FBDs的腦脊液檢測可表現(xiàn)為輕度白細(xì)胞增高或正常，增高的白細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，腦脊液蛋白表現(xiàn)為正?；蜉p度增高。有些報(bào)道提示腦脊液可出現(xiàn)寡克隆帶，腦脊液IgG增高，符合免疫性炎性改變的特點(diǎn)，但缺乏特異性。而在與腫瘤相關(guān)性的篩查方面，LGI1腦炎考慮為副腫瘤所致的可能性較低，目前發(fā)現(xiàn)具有合并胸腺瘤的可能性[17]。FBDs患者常合并較為明顯的低鈉血癥，這種低鈉血癥多比較頑固，可能與抗利尿激素分泌不當(dāng)有關(guān)，免疫治療后多好轉(zhuǎn)。

4 FBDs的治療及預(yù)后

隨著抗體檢測技術(shù)的普及和臨床醫(yī)生對自身免疫性腦炎的認(rèn)識的提高，目前LGI1腦炎在經(jīng)過免疫治療后，大約78%的患者臨床預(yù)后較好，癲癇得到控制，認(rèn)知功能改善或僅留下輕度認(rèn)知功能減退。目前不經(jīng)過免疫治療的病程正常轉(zhuǎn)歸的病例報(bào)道很少，Szots等[18]報(bào)道了兩例未經(jīng)過免疫治療的LGI1腦炎患者，分別經(jīng)過3年和5年的隨訪后，疾病起初的癲癇、智能減退及低鈉血癥在發(fā)展到一定程度后出現(xiàn)自發(fā)緩解傾向，呈現(xiàn)出良性的疾病過程，僅留下輕度的智能減退。該報(bào)道病例數(shù)較少，僅為個案。目前研究和指南均傾向認(rèn)為FBDs需要免疫治療，以縮短病程，改善癥狀。大多數(shù)LGI-1抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎被認(rèn)為是單向病程，有大約18%的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。新近一項(xiàng)納入103例FBDs患者的臨床觀察分析顯示，僅有10%發(fā)作頻率較低的FBDs患者的癲癇發(fā)作使用抗癲癇藥物可以得到控制；而使用免疫治療1個月后51%的FBDs患者癥狀得到控制，免疫治療3個月88%的FBDs患者癥狀得到控制[19]。該研究提示FBDs使用單純的抗癲癇藥物治療效果不佳，而免疫治療對此類癲癇的控制效果較好。FBDs在疾病后期易發(fā)生智能減退，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降和生活質(zhì)量下降，有研究顯示FBDs起病30d后和90d后癡呆的發(fā)生比例大約分別為38%和56%，發(fā)病24個月后的殘障功能與認(rèn)知功能損害程度，以及免疫治療啟動的時間密切相關(guān)。部分患者會出現(xiàn)持續(xù)性的認(rèn)知功能異常，推測這可能與過度的炎性反應(yīng)以及海馬損傷有關(guān)。綜上可見，早期控制FBDs發(fā)作的相關(guān)治療可有效地降低3個月后智能減退的發(fā)生率[2，19]。

FBDs的一線免疫治療主要包括糖皮質(zhì)激素、血漿置換、靜脈注射丙種球蛋白[20]。目前對于LGI1的治療方案的比較尚缺乏大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)觀察。Shin等[21]研究了14例LGI1腦炎的患者，比較了單純激素治療組和激素聯(lián)合免疫球蛋白治療組的癲癇控制以及疾病復(fù)發(fā)情況，兩組組聯(lián)系差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但激素治療組中有兩例部分緩解的患者在加用丙種球蛋白治療后，癥狀完全控制，雖然樣本數(shù)量較少，仍可能提示聯(lián)合治療有可能會優(yōu)于單純激素治療。目前指南推薦甲潑尼龍1000 mg/d，連續(xù)靜脈滴注3 d，之后改為500 mg/d，靜脈滴注3 d；之后可減量為甲潑尼龍40～80 mg/d，靜脈滴注2周，或改為口服醋酸潑尼松1 mg/(kg·d)；之后每2周減5 mg。對于輕癥患者，可以不采用沖擊治療而直接采用口服激素治療?？诜に乜偗煶虨?個月左右。靜脈滴注丙種球蛋白，按總劑量為按體質(zhì)量2 g/kg，分3～5 d靜脈滴注，可聯(lián)合激素同時使用，并可在2～4周后重復(fù)應(yīng)用丙種球蛋白。血漿置換也可以與激素聯(lián)合使用，對于LGI1血清陰性和腦脊液陽性患者的有效性有待進(jìn)一步探討[17]。

對于一線免疫治療效果不佳或復(fù)發(fā)型病例，目前治療經(jīng)驗(yàn)有限。利妥昔單抗是單克隆CD20陽性的B細(xì)胞抗體，在抗體相關(guān)的神經(jīng)免疫病中具有一定治療價值，包括NMDA受體腦炎也具有有效性報(bào)道。但對于LGI1相關(guān)的腦炎的治療目前仍然缺乏經(jīng)驗(yàn)。Brown等[22]報(bào)道了兩例對激素和血漿置換效果不佳的患者，使用利妥昔單抗治療后得到緩解。1例68歲女性患者，在接受血漿置換、激素以及左乙拉西坦治療后曾有緩解，但在激素停用2個月后，患者再次出現(xiàn)失眠、妄想和面臂肌張力障礙發(fā)作。該患者進(jìn)一步接受了激素以及3次血漿置換治療，癥狀未能緩解。遂使用利妥昔單抗1 g靜脈用藥2周后患者癥狀得到緩解，分別在6個月和12個月時重復(fù)使用了1g利妥昔單抗，截至隨訪的第15個月(第3次利妥昔單抗治療后的第3個月)，患者的恢復(fù)狀況良好，智能正常，已經(jīng)停用抗癲癇藥物。另1例44歲男性患者，表現(xiàn)為FBDs、聽幻覺、被害妄想、智能減退，其在使用了血漿置換、靜注免疫球蛋白治療后血清VGKC復(fù)合物抗體水平仍在增高，癲癇在使用了苯妥英鈉、苯巴比妥鈉、左乙拉西坦以及丙戊酸鈉治療后仍不能控制，該患者接受了1 g利妥昔單抗治療，2周后重復(fù)治療了1次，1年后該患者抗體水平下降直至陰性，56個月隨訪時患者沒有癥狀，且能正常工作[22]。

綜上所述，F(xiàn)BDs是一種通常中老年起病。的累及面部、上臂以及腿部的癲癇，是LGI1腦炎特征性表現(xiàn)，常合并有精神癥狀、癡呆、低鈉血癥，早期免疫治療有效，可以改善疾病預(yù)后，但FBDs患者多發(fā)病年齡較晚，許多患者合并有較多的基礎(chǔ)疾病，長期免疫抑制治療對于患者的感染抵抗能力以及多器官功能，特別是伴有基礎(chǔ)病的老年患者肝腎功能代償差等均是挑戰(zhàn)，臨床上需要綜合評估患者的基礎(chǔ)狀況，以及仍需要大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)和時間來指導(dǎo)更好的免疫治療方案。