張桂杰++陳明霞++宋曉莉++劉曄++康東周++連增林

摘要：目的 優(yōu)選糖網(wǎng)明目顆粒噴霧制粒最佳工藝，以提高成品率及成品質(zhì)量。方法 分別采用單因素試驗和正交試驗對浸膏相對密度、輔料種類、浸膏與輔料比例、進風溫度-物料溫度、噴霧速率、霧化壓力進行優(yōu)選，確定最佳制備工藝，并進行3批樣品驗證，對顆粒流動性、吸濕性等制劑相關內(nèi)容進行研究。結果 糖網(wǎng)明目顆粒的最佳噴霧制粒工藝為：浸膏相對密度（60 ℃測定）1.15～1.20，優(yōu)選輔料為糊精，干浸膏與輔料比例為58∶42，進風溫度-物料溫度為90-75 ℃，霧化壓力0.12 mPa，噴霧速率10 Hz。結論 本試驗優(yōu)選的工藝制得顆粒成型率高、流動性和吸濕性良好，可用于糖網(wǎng)明目顆粒的制備。

關鍵詞：糖網(wǎng)明目顆粒；噴霧制粒；制粒工藝

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.01.017

中圖分類號：R283.5 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）01-0079-05

Optimization of Parameters of Granule Spray Process of Tangwang Mingmu Granules

and Study on Its Grain Properties

ZHANG Gui-jie1，2， CHEN Ming-xia2， SONG Xiao-li1，2， LIU Ye2， KANG Dong-zhou1， LIAN Zeng-lin3，4

1. College of Pharmacy， Yanbian University， Yanji 133000， China； 2. Beijing Handian Pharmaceutical Co.， LTD.， Handian Group， Beijing 102600， China； 3. Beijing Red Sun Pharmaceutical Co.， Ltd.， Handian Group， Beijing 100103， China； 4. Institute of Biological Chinese Medicine， Beijing Yichunag Industry Research Institute of Biological Technology， Beijing 100176， China

Abstract： Objective To select the optimum process of granule spray for Tangwang Mingmu Granules， To improve the yield and finished product quality. Methods The effects of the relative density， the type of excipients， the ratio of the extract and the excipient， the inlet temperature-the material temperature， the spray rate and the atomization pressure were selected by single factor and orthogonal test respectively to determine the optimum preparation process. Validation for three batch sample， particle flow， hygroscopicity and other related content of the preparation were studied. Results The optimum spray granulation process of Tangwang Mingmu Granules： the relative density of extract （60 ℃ determination） was 1.15–1.20； the excipient was selected as dextrin； the ratio of dry extract and excipient was 58：42； inlet temperature - material temperature was 90-75 ℃； atomization pressure was 0.12 mPa； spray rate was 10 Hz. Conclusion The preparation technology of Tangwang Mingmu Granules optimized in this study is with high preparation rate， good fluidity and hygroscopicity， which can be used for the preparation of Tangwang Mingmu Granules.

Keywords： Tangwang Mingmu Granules； spray granulation； granulation process

糖網(wǎng)明目顆粒由黃芪、烏梅、黃連、肉桂、益母草、女貞子、密蒙花等中藥組成，功能益氣養(yǎng)陰、溫陽化氣、和血明目，用于糖尿病視網(wǎng)膜病變非增殖期，

基金項目：北京市科技計劃“十病十藥”中藥專項（Z121102001112007）

通訊作者：連增林，E-mail：zenglinlian@aliyun.com；

康東周，E-mail：kangdz@ybu.edu.cn

癥見眼前黑影、視物變形、視物昏花、目睛干澀、神疲乏力、氣短懶言等。endprint

噴霧制粒是集混合、制粒、干燥于一機內(nèi)完成的制粒工藝技術，具有操作簡便、生產(chǎn)周期短、生產(chǎn)效率高、機械程度高、勞動強度小等諸多優(yōu)勢。此外，其制粒過程是在密閉環(huán)境下進行，產(chǎn)品不易被污染，故更能符合日益提高的GMP標準的要求。但在實際操作過程中，噴霧制粒工藝依然受到諸多因素的影響，主要有浸膏相對密度、輔料種類、浸膏與輔料比例、噴液速度、霧化壓力、進風溫度、物料溫度等[1]。本研究對糖網(wǎng)明目顆粒的噴霧制粒工藝參數(shù)進行優(yōu)選。首先對浸膏相對密度、輔料種類、浸膏與輔料比例進行考察和篩選，在此基礎上設計正交試驗，分別以顆粒的成品率和含水量為考察指標，對主要因素進風溫度-物料溫度、噴霧速率、霧化壓力進行優(yōu)化并確定最佳的制備工藝，并進行3批驗證試驗，并對顆粒成型率、吸濕性、流動性等進行考察。

1 儀器與試藥

DPL-IIA型多功能制粒/制丸/包衣機，重慶精工制藥機械有限責任公司；TB-215D分析天平，丹佛儀器（北京）有限公司；JM-A20002電子天平，龍騰電子有限公司；DHG-9070A電熱恒溫鼓風干燥箱，上海齊欣科學儀器有限公司；LXJ-ⅡB離心機，上海安亭科學儀器廠。

糖網(wǎng)明目顆粒中藥提取浸膏，漢典集團北京漢典制藥有限公司；乳糖（批號1607003），江蘇道寧藥業(yè)有限公司；糊精（批號16123101），遼寧東源藥業(yè)有限公司；可溶性淀粉（批號201612062），湖州展望藥業(yè)有限公司；氯化鈉（批號20161016）、硫酸（批號20160912）、氯化鉀（批號20160712）、硝酸鉀（批號20160223），北京化工廠。

2 方法與結果

2.1 單因素考察

2.1.1 浸膏相對密度的確定

取處方藥材，按最佳提取工藝提取，合并提取液并濃縮至相對密度分別為1.10、1.15、1.20、1.25（60 ℃），按浸膏（以干浸膏計）∶輔料=58∶42的比例，稱取定量糊精，置于物料鍋內(nèi)，設定進風口溫度90 ℃，物料溫度75 ℃，霧化壓力0.12 mPa，進行制粒。結果顯示：密度為1.25時，易堵塞噴頭；密度為1.10時，噴霧時間增加，藥液黏度低，制得的顆粒偏小；密度為1.15、1.20時制得的顆粒色澤和大小均良好。故確定藥液相對密度為1.15～1.20。

2.1.2 輔料種類的篩選

分別選用乳糖、可溶性淀粉、糊精3種輔料，按浸膏（以干浸膏計）∶輔料=58∶42的比例，稱取定量輔料，置于物料鍋內(nèi)，設定進風口溫度90 ℃，物料溫度75 ℃，霧化壓力0.12 mPa，進行制粒。從顆粒的成型率、吸濕率及溶解率，結合制粒難易程度及顆粒吸濕后性狀變化進行綜合評定，優(yōu)選輔料。

2.1.2.1 成型率考察

將制得顆粒先過1號篩，再過5號篩，收集能通過1號篩但不能通過5號篩的顆粒，稱定質(zhì)量，計算成型率。成型率（%）=過篩后質(zhì)量÷總顆粒質(zhì)量×100%。

2.1.2.2 溶解性考察

在80 ℃干燥至恒重的15 mL離心管中加入精密稱定的顆粒1 g，加入沸水10 mL，攪拌振蕩5 min，3000 r/min離心15 min，棄上清液，在80 ℃將殘渣烘干至恒重，精密稱定，計算溶解率。溶解率（%）=溶解顆粒質(zhì)量÷顆粒質(zhì)量×100%。

2.1.2.3 吸濕性考察

在已恒重的稱量瓶底部放入厚約2 mm的顆粒，精密稱重后，置于底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器內(nèi)（相對濕度為75%），揭開瓶蓋，定時（3、6、9、12、24 h）稱量，計算吸濕率。吸濕率（%）=（吸濕后顆粒質(zhì)量-吸濕前顆粒質(zhì)量）÷吸濕前顆粒質(zhì)量×100%。

2.1.2.4 輔料種類的確定

不同輔料的制粒難易程度及制得顆粒的成型率、溶解率、24 h吸濕率考察結果見表1。由考察結果可以看出，糊精較易制得顆粒，成型率最高，吸濕率和溶解率與乳糖作為輔料相比差別不大。考慮到乳糖成本較高及患者對乳糖的不耐受性，選擇糊精作為本顆粒的輔料。

2.1.3 浸膏與輔料比例的確定

取相對密度為1.15（60 ℃）的提取物浸膏，分別選擇浸膏（以干浸膏計）與輔料的比例為70∶30、64∶36、58∶42，設定進風口溫度90 ℃，物料溫度75 ℃，霧化壓力0.12 mPa，進行制粒，結果顯示：浸膏中所含干膏粉與輔料的比例為70∶30時，塌床嚴重，無法制得顆粒；浸膏中所含干膏粉與輔料的比例為64∶36時，雖然能勉強制得顆粒，但制粒過程中顆粒易粘結，不易控制；浸膏中所含干膏粉與輔料的比例為58∶42時，制得的顆粒大小均勻，粒度好，過程控制穩(wěn)定。因此，確定浸膏中所含干膏粉與輔料的比例約為58∶42。

2.2 正交試驗優(yōu)選噴霧制粒參數(shù)

在選定浸膏相對密度、輔料種類、浸膏與輔料比例的基礎上，選擇影響噴霧制粒質(zhì)量的3個主要因素，分別為進風溫度-物料溫度、噴霧速率、霧化壓力，每個因素取3個水平。分別以噴霧制粒的顆粒成品率及含水量為考察指標，采用L9（34）正交表進行試驗設計。取相對密度為1.15（60 ℃）的浸膏550 g（相當于1份顆粒量，含干膏204 g），按浸膏（以干浸膏計）與輔料為58∶42的比例稱取相應輔料，放入物料鍋內(nèi)，按正交試驗設計設置各儀器參數(shù)，待各參數(shù)達到設定值時，啟動噴霧程序，噴霧制粒完成后，繼續(xù)干燥1 h，降溫，待物料溫度降至45 ℃以下時，停機，出料，整粒，計算顆粒成品率，并測定顆粒含水量。正交試驗因素水平見表2，正交試驗結果見表3，成品率方差分析結果見表4，含水量方差分析結果見表5。

成品率方差分析結果表明，因素B（噴霧速率）和因素C（霧化壓力）對顆粒的成品率具有顯著影響（P<0.05），而因素A（進風溫度-物料溫度）對顆粒成品率影響不明顯（P>0.05）。其中，噴霧速率過小則得到顆粒細分多，噴霧速率過大則顆粒來不及干燥易粘結成塊。由直觀分析也可以看出，因素B對成品率的影響為B2>B1>B3，因此選擇B2。因素C對成品率的影響為C2>C3>C1，因此選擇C2。endprint

含水量方差分析結果表明，因素A（進風溫度-物料溫度）和因素B（噴霧速率）對顆粒含水量有顯著影響（P<0.01，P<0.05），而因素C（霧化壓力）對顆粒含水量影響不明顯（P>0.05）。由直觀分析可以看出，因素A對顆粒含水量的影響為A3

結合成品率方差分析結果和含水量方差分析結果，最終確定噴霧制粒的最佳工藝條件為A2B2C2，即進風溫度-物料溫度為90-75 ℃，噴霧速率（蠕動泵轉速）為10 Hz，霧化壓力為0.12 mPa。

3 噴霧制粒工藝驗證及顆粒性狀研究

3.1 工藝驗證試驗

按處方量稱取各藥材共3份，按優(yōu)化的最佳提取工藝進行提取、濃縮至藥液相對密度（60 ℃）為1.15，選擇進風溫度-物料溫度為90-75 ℃，噴霧速率（蠕動泵轉速）為10 Hz，霧化壓力為0.12 mPa，進行噴霧制粒，測定顆粒的成品率和含水量，結果見表6。

3.2 顆粒流動性、堆密度、吸濕性試驗

取顆粒（批號20170411）分別測定顆粒的休止角、堆密度、吸濕百分率和臨界相對吸濕率。

3.2.1 休止角測定

采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯(lián)，最底端距水平放置坐標紙2.0 cm（H），小心地將顆粒沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中直到最下面漏斗形成的藥粉圓錐體尖端接觸漏斗下口為止，由坐標紙測出圓錐底部的直徑（R），計算休止角（α）。tanα=2H/R。平行測定3次，結果分別為23.7、24.2、23.7，平均23.9。表明顆粒的流動性良好。

3.2.2 堆密度測定

取一50 mL量筒，加入30 mL顆粒，稱量30 mL顆粒質(zhì)量（W），計算堆密度。堆密度=W/30。平行測定3次，結果分別為0.550、0.548、0.553 g/mL，平均0.550 g/mL。

3.2.3 吸濕率測定

取稱量瓶恒重，將已恒重的稱量瓶底部放入厚約2 mm的顆粒，精確稱重，置于底部放有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器內(nèi)（相對濕度75%），揭開瓶蓋，定時稱量，計算吸濕率。結果0、4、8、12、24、48、72 h的吸濕率分別為0、1.75%、5.57%、8.85%、13.97%、17.51%、17.99%，見圖1。

可見，開始放置時隨著時間增加，吸濕百分率不斷增加，最后趨于恒定。放置24 h，吸濕率接近14%；放置48 h，吸濕率超過15%。說明本品具有較強吸濕性，因此在實驗及生產(chǎn)的放置過程中均需嚴格控制環(huán)境相對濕度，避免影響產(chǎn)品質(zhì)量。

3.2.4 臨界相對吸濕率測定

取顆粒，將已恒重的稱量瓶底部放入約2 mm厚的顆粒，精確稱重后，置于分別盛有8種不同濃度硫酸和無機鹽飽和溶液的玻璃干燥器內(nèi)，揭開瓶蓋，于干燥器內(nèi)存放48 h，稱重，觀察顆粒外觀，計算吸濕率，結果見表7、圖2。

從圖2可以看出，顆粒臨界吸濕率為68%，因此在制粒、分裝及儲存時，環(huán)境濕度須控制在68%以下，以減少水分對藥物性質(zhì)及穩(wěn)定性的影響。

可見，采用最佳制粒方案制備得到的顆粒的成品率和含水量均能達到要求，與正交試驗結果基本一致，流動性和吸濕率均符合要求，表明該工藝穩(wěn)定、可靠。

4 討論

糖網(wǎng)明目顆粒為復方制劑，其成分主要有皂苷、黃酮、生物堿、有機酸和多糖等，提取浸膏黏性大。采用噴霧制粒法，由提取浸膏直接噴霧和輔料混合制得顆粒，全程物料溫度在75 ℃以下，節(jié)省了傳統(tǒng)提取浸膏先干燥再與輔料混合制粒的干燥步驟，能夠盡量避免熱敏性成分的破壞，提高有效成分尤其是熱敏性成分的轉移率，縮短生產(chǎn)周期，降低生產(chǎn)成本。

影響噴霧制粒的因素包括浸膏的相對密度、輔料的種類及浸膏與輔料比例、進風溫度-物料溫度、噴霧速率、霧化壓力等。①浸膏的相對密度過高，浸膏黏度大，易堵塞噴頭；太低則操作時間增加，藥液黏度低，制得的顆粒偏小，影響成品率。同時，浸膏的相對密度還會影響實際噴霧速度，由于相對密度小，為了節(jié)省時間，則通過噴霧速率來調(diào)節(jié)，相對密度越小，同一機器設定噴霧速度越大[2-3]。②因中藥制劑均具有較大的吸濕性，故需用輔料加以改善。本試驗篩選出糖網(wǎng)明目顆粒的適宜輔料為糊精，成型性和吸濕率試驗結果良好，且糊精是制作糖尿病制劑的常用輔料[4]。此外，輔料與浸膏的比例應適當，過低無法改善藥粉吸濕性甚至無法制得顆粒，過高卻會增加成本和噴霧難度[5]。③進風溫度過高，易產(chǎn)生大量外干內(nèi)濕的顆粒；溫度過低，則易使顆粒黏連。物料溫度也是影響制粒的因素之一，是由物料的含水量決定的，若水分蒸發(fā)和帶入一致則物料溫度恒定[6]。因此，若要物料溫度恒定則需控制好進風溫度。④噴霧速率過快易造成塌床；過慢不僅耗時長、耗能多，而且易使顆粒細粉過多，影響成品率[7]。⑤霧化壓力越大，霧滴越小，所得顆粒粒徑越小；壓力過低，霧滴大，易結塊，成粒困難[8]。 根據(jù)以上諸因素，本研究通過單因素試驗及正交試驗，優(yōu)選出糖網(wǎng)明目顆粒的最佳噴霧工藝條件為浸膏相對密度1.15～1.20，輔料為糊精，浸膏與輔料比例為58∶42，進風溫度-物料溫度為90-75 ℃，霧化壓力為0.12 mPa，噴霧速率為10 Hz。按照該工藝制得顆粒的成品率和含水量、流動性及吸濕率等各項考察指標均能達到要求，表明該工藝穩(wěn)定可靠，可作為該制劑大量生產(chǎn)的工藝依據(jù)。

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（收稿日期：2017-07-14）

（修回日期：2017-08-04；編輯：陳靜）