高婷 牛國忠★

長期以來，腦梗死是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，也是老年人最常見的腦血管病之一。隨著人們生活水平的提高，腦梗死的發(fā)病率﹑復(fù)發(fā)率近來呈逐年上升的趨勢，病死率和致殘率亦常年居高不下。隨著我國老齡化的進(jìn)程，有數(shù)據(jù)顯示，至2030年我國＞60歲的人群中將有＞3億人罹患腦卒中。而甲狀腺激素作為診斷內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的重要生化指標(biāo)已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同，隨著近年來人們對腦梗死深入研究，發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素（TH）在腦缺血缺氧時具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，尤以血清三碘甲腺原氨酸作用最為突出，以下就甲狀腺激素生化特征及其對腦梗死的相關(guān)作用進(jìn)行闡述。

1 TH的生物特征

由甲狀腺濾泡分泌至循環(huán)血中具有生物活性的TH有四碘甲腺原氨酸（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3），為胺類激素，分別約占分泌總量的93%和7%，但T3生物活性卻高于T4，約為后者的5倍，且引起生物效應(yīng)所需要的潛伏期短。TH為親脂性激素，其絕大多數(shù)生物效應(yīng)由靶細(xì)胞核內(nèi)的TH受體介導(dǎo)，當(dāng)TH進(jìn)入核內(nèi)與TR結(jié)合后，可形成同二聚體或異二聚體，喚醒沉默基因的表達(dá)，并經(jīng)一定時間后產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)。

2 TH的生物作用

2.1 促進(jìn)生長發(fā)育 TH是胎兒和新生兒腦發(fā)育的關(guān)鍵激素。在胚胎期，TH能促進(jìn)神經(jīng)元的增殖和分化以及突起和突觸的形成；促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞的生長和髓鞘的形成，誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子和某些酶的合成，促進(jìn)神經(jīng)元骨架的發(fā)育等。而近年來研究發(fā)現(xiàn)，TH不僅是胎兒和新生兒腦發(fā)育的關(guān)鍵激素，同時對成年甚至老年期中樞神經(jīng)系統(tǒng)亦有至關(guān)重要的作用［1］。

2.2 調(diào)節(jié)新陳代謝 TH能使線粒體增大，數(shù)量增加，線粒體呼吸過程加速，氧化磷酸化加強。TH對很多器官系統(tǒng)的作用常繼發(fā)于其產(chǎn)熱﹑耗氧效應(yīng)。TH能促進(jìn)腸黏膜吸收葡萄糖﹑外周組織利用糖以及糖原的合成與分解，因而可提高糖的代謝速率。甲狀腺能促進(jìn)脂肪的合成與分解，因而可加速脂肪代謝速率。對于膽固醇代謝，TH能加強膽固醇合成，也促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸等，同時也增加低密度脂蛋白受體的可利用性，有助于膽固醇從血中清除。TH能促進(jìn)DNA轉(zhuǎn)錄過程和mRNA形成，促使結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)和功能蛋白質(zhì)的合成，有利于機體的生長發(fā)育及各種功能活動，表現(xiàn)正氮平衡。

3 腦梗死患者TH水平的變化意義

腦梗死是指腦部血液循環(huán)障礙，缺血﹑缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。腦組織缺血缺氧后不僅會引起腦神經(jīng)功能損害，還會引起內(nèi)分泌和新陳代謝的紊亂，TH水平的變化也是其中一種。而且近年來，一些國內(nèi)外研究報道指出，TH水平，不僅可以反應(yīng)急性腦血管病患者的腦功能受損程度，對急性腦血管病的預(yù)后評估有一定的指導(dǎo)意義。M.Alevizaki等［2］連續(xù)從1995年1月至2004年12月收集首次發(fā)生急性腦梗死的患者737例，并用斯堪的納維亞卒中量（SSS）評估患者入院時的神經(jīng)損傷程度，在入院后第2天抽取患者血液檢驗患者的甲狀腺功能，并使用改良Rankin評分對患者出院后1個月和出院后12個月的情況進(jìn)行隨訪評估，發(fā)現(xiàn)417例（56%）患者T3值≤78ng/dl，320例患者T3值正常。低T3患者的1年病死率為27.34%，T3為正常的患者病死率為19.37%（P=0.006）。由此分析出血清低T3是腦梗死患者不良預(yù)后的預(yù)測值。Lena M. O’Keefe等［3］通過收集129例急性腦梗死患者的血液，并測量發(fā)病后24h內(nèi)的TSH﹑游離T3和游離T4的血清水平，隨訪他們在出院時﹑3個月和12個月的中風(fēng)結(jié)局，研究出：（1）較低的TSH患者的住院病死率顯著升高，而醫(yī)院病死率與FT3或FT4無關(guān)。然而，出院時存活患者的FT3水平明顯高于死亡患者。（2）3個月時死亡患者的TSH值比存活患者低。通過改良的Barthel指數(shù)（mBI）＞15的測量，更高的FT3水平預(yù)示3個月的結(jié)果更良好。（3）同樣FT3較高的患者發(fā)病12個月后的神經(jīng)功能恢復(fù)更好；Satoshi Suda等［4］回顧性分析了2010年7月至2012年4月間接受日本國立醫(yī)學(xué)院卒中中心入選的398例缺血性卒中患者，評估了急性缺血性卒中患者血清TSH﹑FT3和FT4值與臨床表現(xiàn)和功能結(jié)局的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)FT3值與出院后的功能性結(jié)果相關(guān)，并且在調(diào)整危險因素和并發(fā)癥后仍然顯著。此外，F(xiàn)T3值對結(jié)果的有害影響隨著FT3值的下降而增加。相比之下，F(xiàn)T4和TSH水平與入院時的卒中嚴(yán)重程度或出院后的功能結(jié)局無關(guān)。Ambrosius W等［5］對387例急性腦梗死患者（排除既往有甲狀腺疾病的患者）進(jìn)行前瞻性研究，檢測患者血清TH，評估患者入院時的NIHSS評分以及出院后30d和360d的mRS評分，從而根據(jù)患者30d和360d的mRS評分顯示，低FT3患者比高FT3患者神經(jīng)功能障礙更為嚴(yán)重，說明在急性中風(fēng)患者中，較低的FT3水平是與不良結(jié)局（即嚴(yán)重殘疾和死亡）相關(guān)的重要原因。Sabbaghziarani等［6］通過評估外源性T3使用后對室下區(qū)神經(jīng)標(biāo)志物改變的影響，證實三碘甲狀腺原氨酸（T3）的量減少與中風(fēng)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。實驗將大腦中動脈閉塞導(dǎo)致腦缺血的雄鼠分為4個組：假手術(shù)組﹑缺血組﹑常規(guī)服藥組﹑T3治療組［腦缺血24h的大鼠注入T3（25μg/kg，IV注射）］。研究分析缺血后第4天，治療組血清T3和TH（T4）水平較高，促TH（TSH），腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6（P＜0.05）水平低于缺血組。缺血后第7天，通過比較四組大鼠的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，發(fā)現(xiàn)治療組巢蛋白和SoX2的表達(dá)高于其余三組（且P＜0.05）。此項研究結(jié)果揭示外源T3應(yīng)用能有效改善腦缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)程度，因此三碘甲狀腺原氨酸（T3）量的減少與中風(fēng)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

4 TH對腦梗死作用的可能機制

第一個可能的解釋是中風(fēng)后繼發(fā)性腦損傷。腦損傷后的細(xì)胞凋亡較大程度上取決于谷氨酸過度釋放造成的胞膜過度去極化，胞內(nèi)鈣超載，線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙等因素［7］，Mendes-de-Aguiar等［8］通過研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸對培養(yǎng)的小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞的膠質(zhì)毒性作用被T3治療的星形膠質(zhì)細(xì)胞所消除。而且，在T3處理的星形膠質(zhì)細(xì)胞上，抗谷氨酸攻擊的神經(jīng)元活力增強。另外，TH可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞攝取谷氨酸，維持胞膜離子通道等的活性，保證胞膜穩(wěn)定性，使神經(jīng)元免于毒性作用，維持細(xì)胞的正常功能，從而減少細(xì)胞凋亡。說明TH對神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的谷氨酸毒性具有保護(hù)作用。

另一些實驗研究表明，腦水腫是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òㄖ酗L(fēng)）的最終共同途徑，而水通道蛋白是促進(jìn)水通過許多類型細(xì)胞的質(zhì)膜，在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞上檢測到水通道蛋白-1（AQP1），而AQP4﹑AQP5和AQP9位于星形膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞上。在嚙齒動物腦中，AQP4存在于與腦血管接觸的星形膠質(zhì)細(xì)胞末端，并且在星形細(xì)胞過程和細(xì)胞體上發(fā)現(xiàn)AQP9。在基礎(chǔ)生理條件下，AQP4和AQP9似乎與腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)和中樞血漿滲透壓調(diào)節(jié)有關(guān)，但AQP4也可能在病理生理條件中起作用，如實驗小鼠中將AQP4敲除后的局灶性腦缺血的模型可以觀察到它們的水腫形成減少，而T3的給藥通過抑制微血管周圍星形細(xì)胞末梢血中AQP4的表達(dá)，減少了局灶性缺血模型中的梗死和相關(guān)性水腫［9］。因此，作者推測，缺血性卒中后，低FT3患者可能會減少神經(jīng)保護(hù)和繼發(fā)性腦損傷，導(dǎo)致結(jié)果較差。

第二個可能的解釋是中風(fēng)后內(nèi)源性腦修復(fù)機制的下調(diào)。腦梗死是由腦部血液循環(huán)障礙引起，那么腦梗后及時恢復(fù)腦組織血液供應(yīng)是修復(fù)腦組織損傷的最佳辦法，但缺血后血流再通又可能導(dǎo)致缺血再灌注損傷，因此，減輕再灌注損傷對于腦缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)極為重要。一系列研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后，神經(jīng)生長因子（NGF）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平增加，通過激活不同的信號系統(tǒng)，促進(jìn)受損神經(jīng)元再生及分化，改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)［10］。例如，Li等［11］發(fā)現(xiàn)，局灶性腦缺血后，BDNF通過調(diào)節(jié)TrkB相關(guān)信號，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)元再生。NGF可作用于NMDA受體，降低細(xì)胞內(nèi)的Ca2+超載，加速自由基清除﹑減輕興奮性氨基酸毒性，從而保護(hù)神經(jīng)元［12］。而THT3可通過增加腦組織中NGF和BDNF表達(dá)水平［13］，促進(jìn)神經(jīng)元再生﹑修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞﹑減輕腦梗死體積，從而對缺血再灌注大鼠起到神經(jīng)保護(hù)作用。因此，作者推測，在缺血性卒中后，患者的低FT3可能經(jīng)歷內(nèi)源性腦修復(fù)系統(tǒng)的抑制，因此功能結(jié)果較差。

5 展望

腦梗死的治療目標(biāo)是挽救缺血半暗帶的神經(jīng)元，而TH在腦缺血缺氧中的神經(jīng)保護(hù)作用這一發(fā)現(xiàn)，不僅有望為腦梗死的臨床治療提供新的思路，并且能夠?qū)δX梗死的新型藥物研究提供新的方向，從而使腦梗死患者得到更好治療和預(yù)后，進(jìn)一步降低腦梗死的復(fù)發(fā)率﹑病死率和致殘率。

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