雷佳 丁瑞峰

酒精性肝病(ALD)是由于長期大量攝入酒精從而可導(dǎo)致肝臟發(fā)生復(fù)雜生理病理變化最終形成肝臟疾患。在西方等歐美發(fā)達(dá)國家，由于其嗜酒的生活習(xí)慣，ALD是導(dǎo)致晚期肝病的首要原因。在我國，酒精性肝臟疾病是繼病毒性肝炎導(dǎo)致晚期肝病第二大原因。迄今為止我國尚缺乏酒精性肝病的全國性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查資料，但各地有一些相關(guān)的臨床統(tǒng)計資料報道，隨著我國社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人均生活水平的提高，抗病毒藥物的使用，總體來講ALD近年來在我國處于逐年上升的趨勢[1]，ALD在全世界都備受關(guān)注。ALD大致分為5個階段：輕癥酒精性肝病，酒精性脂肪肝，酒精性肝炎，酒精性肝纖維化及酒精性肝硬化[2]。其中酒精性肝炎(AH)是屬于ALD的類型之一，AH在ALD中的發(fā)病率為10%～35%，AH患者30 d的死亡率約為15%，1年死亡率可達(dá)39%，對于重度酒精性肝炎(SAH)而言，30 d及1年的死亡率更高，分別為30%及60%，可造成嚴(yán)重的社會與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。由于其危險因素不僅僅只與飲酒有關(guān)，還有其他眾多因素影響：包括生活方式，年齡，性別，遺傳，有無基礎(chǔ)病等因素的參與[4]，現(xiàn)階段主要發(fā)病機(jī)制研究有酒精直接毒性作用及其有肝毒性的中間代謝產(chǎn)物的間接誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腸源性內(nèi)毒素、免疫反應(yīng)、炎性介質(zhì)和營養(yǎng)菌群失衡等多種因素參與，故目前發(fā)病機(jī)制還尚未完全明確。所以對酒精性肝炎階段疾病的治療是疾病是否轉(zhuǎn)歸及惡化的重要階段，故在此階段進(jìn)行什么樣的干預(yù)可更好的延長患者的生存期以及可阻斷甚至逆轉(zhuǎn)酒精性肝病的繼續(xù)進(jìn)展，這個問題在全世界也是迫切解決的難題之一，尤其對患SAH的患者而言，更為重要。

1 AH的診斷及評估

AH雖在表現(xiàn)形式上起病較急，但其本質(zhì)上是一種慢性肝臟疾患，由于多因素導(dǎo)致病情惡化，通?？墒共〕萄娱L的一組臨床綜合征。SAH是AH的特殊表現(xiàn)形式，大多繼發(fā)在有慢性肝臟疾患基礎(chǔ)上，是一種非細(xì)菌性炎性肝臟疾病，起病急且兇險，臨床表現(xiàn)為ALT和AST升高以及血清TBIL明顯升高，出現(xiàn)中重度黃疸，凝血功能紊亂，繼而發(fā)展成肝臟功能衰竭，更甚者導(dǎo)致全身臟器功能障礙。6個月的病死率可達(dá)40%[5]。目前推薦診斷AH的“金標(biāo)準(zhǔn)”是肝穿刺病理活檢，其病理通常表現(xiàn)為肝組織同時存在脂肪變性、肝細(xì)胞氣球樣變和等細(xì)胞變性及中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤，但是由于其方法屬于有創(chuàng)檢查，而且取材部位的局限，有時也會影響診斷。而且相當(dāng)一部分AH患者尤其是SAH患者合并上消化道出血，肝性腦病和重癥感染等疾患，使肝穿活檢診斷AH也會變得局限。故還需結(jié)合患者的酒精濫用病史和鑒別診斷，這樣診斷起來就相對容易些。雖然目前國內(nèi)外均有AH及SAH的名稱及診斷標(biāo)準(zhǔn)，但尚無明確統(tǒng)一的臨床上易于運(yùn)用的AH及SAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常通過病史采集，患者臨床癥狀，體格檢查及實(shí)驗室檢查和肝臟活檢等等進(jìn)行診斷[6]。另外還有一些評估診斷統(tǒng)計系統(tǒng)，其中包括有CTP分級；Maddrey's辨別函數(shù)[7]；終末期肝病模型(model for end stage liver disease，MELD)評分[8]；Glasgow酒精性肝炎評分[9]；Lille模型[10]；ABIC評分[11]；AHHS病理判斷[12]等，現(xiàn)在國內(nèi)外專家大多認(rèn)為在CTP＞8、MELD評分＞11及MDF≥32時，提示患者預(yù)后不良[13]，目前Lille評分對于CS敏感性的評估也是很有意義的，當(dāng)Lille＞0.45時對患者6個月的死亡率有著較高估測值，其精確度可達(dá)75.6%[10]。以上各類型評分各有各自的特點(diǎn)，各方面的測重點(diǎn)也不盡同，難免會評估不全面，對于不同表現(xiàn)形式AH的患者，要盡量選擇個體化，全方位的系統(tǒng)預(yù)測，在臨床實(shí)踐指導(dǎo)還是非常有意義的。

2 AH治療

2.1 戒酒及行為干預(yù) 戒酒AH治療的首要核心措施[14]，研究表明，戒酒一方面可減少酒精對肝臟的直接毒性作用，另一方面可使肝臟酒精蓄積量減少，可延長肝臟進(jìn)展過程。大多AH患者由于長期酗酒或大量的飲酒，導(dǎo)致人體胃腸免疫功能下降，可致胃腸生態(tài)失衡，多半有營養(yǎng)不良，而且部分患者合并其他不良生活習(xí)慣及基礎(chǔ)疾病，也會不同程度的影響和加重病情發(fā)展。所以進(jìn)行相應(yīng)的行為干預(yù)對于AH是否會繼續(xù)進(jìn)展是十分有必要的。

2.2 肝臟移植 目前認(rèn)為AH發(fā)展終期最好的治療手段，但是肝移植也存在一些具體問題，部分AH患者治療依從性并不好，接受肝移植AH患者中仍有可能再次嗜酒，并回到以前的發(fā)展循環(huán)中。許多美國移植機(jī)構(gòu)要求AH患者在接受肝移植前必須戒酒6個月[15-16]，但是等待6個月期間好多患者可能會有肝功惡化而沒有機(jī)會治療，在我國，肝源匱乏及昂貴的治療費(fèi)用也是需要迫切解決的現(xiàn)實(shí)問題，但就目前國內(nèi)現(xiàn)狀而言，徹底解決這些問題在一段時期內(nèi)是很難達(dá)到的，隨著社會的進(jìn)步發(fā)展，我們對此還是值得期待的。

2.3 藥物治療 基于以上種種原因，目前國內(nèi)外對于AH的治療主要還是依靠藥物的對癥治療。常見的藥物：第一大類：抗炎，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的藥物，包括CS和PTX；第二大類：生物制劑及新型靶向藥物，英夫利昔單抗及依那西普，IL-22及IL-10等，第三大類其他包括抗氧化，及中藥等，如PTU(丙基硫尿嘧啶)，腺苷蛋氨酸，還原型谷胱甘肽(GSH)，維生素E，超氧化物歧化酶(SOD)[17]，還有中藥如葛根，枳子，赤丹葛芩湯等上述這些藥物對AH的治療也是有一定作用的，在這些眾多藥物中，各類型的藥物在臨床上得使用現(xiàn)在還是有不同見解的，其中CS和PTX是藥物中研究較多的一線藥物，其作用機(jī)制的研究對于AH治療及預(yù)后意義重大。

2.3.1 糖皮質(zhì)激素(CS) 有抗炎抗免疫作用，可降低因機(jī)體免疫應(yīng)答所致的肝細(xì)胞損傷。此外，CS還可抑制肝臟合成乙醛(乙醇代謝的中間產(chǎn)物，對肝細(xì)胞有直接毒性作用)，恢復(fù)中性粒細(xì)胞功能及抑制膠原產(chǎn)生，同時發(fā)揮抗炎癥及纖維化效果治療AH[18]?？蒀S也是一把雙刃劍，對于其在臨床的使用，現(xiàn)在還尚未達(dá)成一致，尤其是對于AH患者而言，使用CS仍需慎，尤其是對于有肝功能嚴(yán)重?fù)p傷患者，應(yīng)短期應(yīng)用并加強(qiáng)監(jiān)測。同時對于存在嚴(yán)重并發(fā)癥的AH患者應(yīng)慎用[19]。

2.3.2 己酮可可堿(PTX) 近來在臨床上的研究也是很多的，研究提示，PXT同樣具有CS的免疫調(diào)節(jié)作用而不良反應(yīng)較少，它可維持穩(wěn)定的腎臟血流、增強(qiáng)紅細(xì)胞膜變形性，治療相對CS而言較為安全[13]。PTX屬甲基黃嘌呤衍生體，曾用于心腦血管治療。近年研究表明，PTX具有抗內(nèi)毒素引起的發(fā)熱、抗炎、抗免疫作用，并可顯著提高動物存活率[20]。其作用機(jī)制尚不明確，可能通過抑制PPAR-α參與調(diào)節(jié)脂肪酸氧化和運(yùn)輸?shù)暮思に厥荏w)的下調(diào)而治療酒精性肝炎[21-23]。

對于CS和PTX治療AH研究中，觀點(diǎn)各不相同，在Parker等[24]通過納入10篇文獻(xiàn)meta分析發(fā)現(xiàn)己酮可可堿能夠預(yù)防肝腎綜合征的發(fā)生而降低重癥酒精性肝炎的病死率。研究發(fā)現(xiàn)PTX在降低重癥酒精性肝炎的病死率是優(yōu)于CS的，它能夠顯著改善腎功能，并減少消化道出血的發(fā)生率[25]。但Thursz等[26]對比CS和己PTX治療SAH的臨床實(shí)驗研究發(fā)現(xiàn)CS能夠降低疾病的早期病死率，PTX卻不能降低。到底哪種藥物對治療酒精性肝炎更好一些，還是聯(lián)合應(yīng)用較好，目前這方面的爭議仍然很大，期待更多的隊列研究及科學(xué)的詢證證據(jù)結(jié)果。

2.3.3 抗TNF-α藥 英夫利昔單抗及依那西普可拮抗TNF-α，可用來治療AH。但后來的應(yīng)用研究中發(fā)現(xiàn)這些藥物實(shí)際提高了患者病死率以及感染的風(fēng)險[27]?，F(xiàn)暫不提倡對AH治療。

2.3.4 新型靶向藥物 IL-22是IL-10細(xì)胞因子家族成員，因為其抗氧化、抗凋亡、抗脂肪變性、促細(xì)胞增生以及抗感染等作用，而且副作用很少，可能對于治療AH患者有效[28]；腸道菌群和LPS通路，抑制凋亡(半胱天冬酶抑制劑)；CXC趨化引因子上調(diào)，阻斷補(bǔ)體系統(tǒng)的激活[29]等對這些靶點(diǎn)的調(diào)控研究，可能對AH治療有效。不過目前此類藥物出現(xiàn)較新，還屬于臨床數(shù)據(jù)收集驗證階段，其長遠(yuǎn)療效值得我們?nèi)リP(guān)注。

2.3.5 其他藥物 丙基硫尿嘧啶(PTU)，抗甲狀腺治療中常用藥，通過抑制機(jī)體的高代謝狀態(tài)而可能對酒精性肝病有效，目前臨床應(yīng)用并不多[30]。還有學(xué)者認(rèn)為氧化應(yīng)激在酒精介導(dǎo)的肝毒性中是一個關(guān)鍵機(jī)制[31]，所以提倡使用腺苷蛋氨酸，還原型谷胱甘肽，維生素E，超氧化物歧化酶，硫普羅寧等抗氧化藥物對AH可能有一定的作用。但早期研究中抗氧化劑對于AH患者的生存時間并未改善[29]。另外還有一些單一和復(fù)合中藥的治療，如丹參，桃仁，當(dāng)歸，川芎，赤丹葛芩湯加激素的綜合治療，具有良好的保肝解毒，降黃瀉濁的作用，能有效改善患者臨床癥狀和預(yù)后[32-33]，也可一定程度上緩解AH的癥狀。但SAH重度黃疸預(yù)后差，臨床治療尚缺乏有效方法。

3 AH的展望

AH是ALD類型中的一種，其機(jī)制復(fù)雜，影響因素多樣，由于臨床實(shí)驗種種限制，迄今對其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展大多還是依據(jù)大量動物模型試驗，難免與臨床實(shí)踐有差異。所以由基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為新的治療方法還需要一些時間。由于目前AH機(jī)制尚未完全明確，尤其是SAH，并發(fā)癥多，病死率高[34]，目前尚沒有完全根治的方法。對于AH及SAH藥物治療中，考慮到CS治療的多種風(fēng)險，PTX越來越受到人們的關(guān)注，已成為SAH的一線治療藥物。新型上市的靶點(diǎn)藥物對于AH的療效還是值得關(guān)注的，現(xiàn)在也是熱點(diǎn)之一，其他藥物及中藥的使用是否可降低病死率，還有待于商榷及進(jìn)一步研究?，F(xiàn)階段戒酒與營養(yǎng)支持治療AH已達(dá)成共識，其他上述藥物治療有待高級別證據(jù)研究?，F(xiàn)階段對于AH而言，尚需很長一段路要走。

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