王林，吳學(xué)建，王順利，史迎賓

（1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 創(chuàng)傷骨科，河南 鄭州 450052；2.河南省鄭州市骨科醫(yī)院 骨腫瘤科，河南 鄭州 450052）

表觀擴(kuò)散系數(shù)評(píng)價(jià)骨肉瘤化療療效的價(jià)值

王林1，吳學(xué)建1，王順利2，史迎賓2

（1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 創(chuàng)傷骨科，河南 鄭州 450052；2.河南省鄭州市骨科醫(yī)院 骨腫瘤科，河南 鄭州 450052）

目的探討表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）在骨肉瘤新輔助化療療效監(jiān)測(cè)中的價(jià)值。方法28例確診骨肉瘤患者于化療前后接受MRI掃描。按治療療效分為療效良好組和療效較差組，分析兩組治療前后ADC值差異。結(jié)果28例骨肉瘤患者中療效良好組21例，療效較差組7例。治療前療效良好組和療效較差組平均ADC值分別為（1.12±0.16）×10-3mm2/s和（1.57±0.20）×10-3mm2/s；治療后分別為（2.33±0.18）×10-3mm2/s和（1.97±0.22）×10-3mm2/s，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療前后ADC值變化率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論ADC值對(duì)于評(píng)價(jià)骨肉瘤新輔助化療療效方面有較好價(jià)值，且治療前ADC值可用于預(yù)測(cè)療效。

表觀擴(kuò)散系數(shù)；骨肉瘤；治療效果監(jiān)測(cè)

早期評(píng)估骨肉瘤患者化療療效，對(duì)及時(shí)調(diào)整化療方案和改善患者預(yù)后至關(guān)重要[1]。磁共振技術(shù)中的彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）可無創(chuàng)觀察水分子彌散運(yùn)動(dòng)，已廣泛應(yīng)用于骨肌系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷[2]。表觀彌散系數(shù)（apparentdiffusion coefficient，ADC）指DWI所測(cè)得的生物組織彌散系數(shù)值，可以反映腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)的消長(zhǎng)過程，并早于腫瘤形態(tài)學(xué)變化而預(yù)測(cè)療效[3]。本文通過分析化療前后骨肉瘤患者的ADC值改變，探討其在預(yù)測(cè)骨肉瘤患者化療療效中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年7月-2015年10月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的骨肉瘤患者28例。其中，男性18例，女性10例；年齡9～40歲，平均19歲。患者臨床表現(xiàn)為病變部位疼痛、局部腫塊形成及肢體活動(dòng)受限。發(fā)生于股骨遠(yuǎn)端13例，股骨干4例，脛骨近端8例，脛骨中段1例，腓骨近端2例。所有患者術(shù)前均行新輔助化療，化療結(jié)束評(píng)估療效后行瘤體切除或局部截肢手術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)穿刺或手術(shù)活檢病理確診的骨肉瘤；②患者之前未進(jìn)行任何治療手段；③術(shù)前常規(guī)行新輔助化療；④化療前后行MRI檢查進(jìn)行化療療效評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能耐受MRI檢查者（例如裝有心臟起搏器、有幽閉恐懼癥等）；②已經(jīng)做過治療的患者；③不能接受完整規(guī)范化療患者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 化療方案

骨肉瘤患者均行順鉑+甲氨喋呤+表阿霉素+異環(huán)磷酰胺方案化療。同時(shí)給予葉酸解毒。中位治療時(shí)間為77d（42～141d）。

1.3 掃描參數(shù)

所有患者均接受＞2次的MRI檢查，第1次為化療前，第2次為完成4個(gè)療程化療后。所有患者均采用德國Siemens公司的Verio 3.0T MR掃描儀，檢查序列包括常規(guī)序列和DWI序列。常規(guī)序列包括自旋回波T1加權(quán)像（T1 weighted imaging，T1WI）序列[重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）630 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）12 ms]、快速自旋回波T2加權(quán)像（T2 weighted imaging，T2WI）序列（TR 3 600 ms，TE 68 ms）及短時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)（short time inversion recovery，STIR）序列（TR 6 000 ms，TE 60 ms，TI 150 ms），矩陣320×320，視場(chǎng)400 mm×400 mm，層厚5 mm，層間距1 mm。DWI序列采用平面回波序列軸位成像（TR 4 000 ms， TE 60 ms），層厚5 mm，層間距1 mm，b值取0和1 000 s/mm2。增強(qiáng)掃描使用高壓注射器經(jīng)肘靜脈以2.0 ml/s快速注入馬根維顯，掃描參數(shù)同平掃。

1.4 數(shù)據(jù)處理

將原始圖像數(shù)據(jù)傳至德國Siemens公司的影像后處理工作站，結(jié)合常規(guī)T1WI、T2WI、STIR及增強(qiáng)掃描選擇合適感興趣區(qū)（region of interest，ROI）進(jìn)行測(cè)量。手工放置ROI，避開囊變壞死區(qū)，選取病灶擴(kuò)散受限最顯著的最大層面，選擇病灶信號(hào)均勻一致且盡量接近病灶大小的ROI進(jìn)行測(cè)量，分別測(cè)量3次取平均值。

化療前后骨肉瘤病灶的ADC值變化率的計(jì)算公式：ADC值變化率=（化療后ADC-化療前ADC）／化療前ADC×100%。2位有經(jīng)驗(yàn)的骨骼肌肉系統(tǒng)影像科醫(yī)師采用盲法對(duì)每個(gè)樣本進(jìn)行測(cè)量，最終所測(cè)ADC值為2名醫(yī)師所測(cè)每個(gè)病灶A(yù)DC值的平均值。

1.5 病理學(xué)檢查及療效分組

2位具有＞10年診斷經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師共同觀察骨肉瘤切除術(shù)后病理標(biāo)本和切片，計(jì)算每個(gè)病例的腫瘤壞死率。腫瘤壞死率參照Huvos標(biāo)準(zhǔn)：完全壞死或＜10%的活性腫瘤組織呈點(diǎn)狀分布為療效良好組（包括HuvosⅢ和Ⅳ級(jí)），沒有壞死或＞10%的殘留活性腫瘤組織為療效較差組（包括HuvosⅠ和Ⅱ級(jí)）[4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

骨肉瘤患者化療后根據(jù)療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，21位患者評(píng)價(jià)為療效良好組，7位患者評(píng)價(jià)為療效較差組。治療前所有病灶平均ADC值為（1.23±0.26）×10-3mm2/s，療效良好組平均ADC值為（1.12±0.16）×10-3mm2/s，療效較差組平均ADC值為（1.57±0.20）×10-3mm2/s。兩組平均ADC值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.034，P=0.000）。治療后療效良好組平均ADC值為（2.33±0.18）×10-3mm2/s，療效較差組平均ADC值為（1.97±0.22）×10-3mm2/s。兩組平均ADC值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-4.222，P=0.000）。見圖1～8。

療效良好組治療后ADC值升高，ADC值變化率為（112.43±32.11）%。療效較差組治療后ADC值升高，ADC值變化率為（26.43±14.39）%。兩組治療前后ADC值變化率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-6.796，P=0.000）。

圖1 化療前STIR矢狀位

男性患者，18歲，右脛骨上端骨肉瘤。化療前STIR序列，可見右側(cè)脛骨上端溶骨性破壞，周圍軟組織腫塊形成。

圖2 化療前ADC圖

男性患者，18歲，右脛骨上端骨肉瘤?；熐皺M斷面ADC圖顯示右脛骨上端病灶呈低信號(hào)，化療前平均ADC值為0.85× 10-3mm2/s。

圖3 化療后STIR矢狀位

男性患者，18歲，右脛骨上端骨肉瘤?；熀骃TIR序列，顯示右側(cè)脛骨上端病灶周圍軟組織腫塊較前縮小，內(nèi)可見壞死，療效評(píng)價(jià)為反應(yīng)良好。

圖4 化療后ADC圖

男性患者，18歲，右脛骨上端骨肉瘤?；熀髾M斷面ADC圖顯示右脛骨上端病灶信號(hào)升高，化療后平均ADC值為2.09× 10-3mm2/s。

圖5 化療前STIR冠狀位

男性患者，18歲，右側(cè)脛骨中段骨肉瘤?；熐癝TIR序列，可見右側(cè)脛骨中段骨髓腔內(nèi)斑片狀壓脂低信號(hào)。

圖6 化療前ADC圖

男性患者，18歲，右側(cè)脛骨中段骨肉瘤?；熐皺M斷面ADC圖顯示右脛骨中段病灶呈稍低信號(hào)，化療前平均ADC值為1.21×10-3mm2/s。

圖7 化療后STIR冠狀位

男性患者，18歲，右側(cè)脛骨中段骨肉瘤。化療后STIR序列，顯示右脛骨中段病灶未見改變，療效評(píng)價(jià)為反應(yīng)較差組。

圖8 化療后ADC圖

男性患者，18歲，右側(cè)脛骨中段骨肉瘤?；熀髾M斷面ADC圖顯示右脛骨中段病灶信號(hào)稍增高，化療后平均ADC值為1.82×10-3mm2/s。

3 討論

骨肉瘤是最常見的原發(fā)骨惡性腫瘤，好發(fā)于青少年，預(yù)后差，可于數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，截肢后5年存活率僅為5%～20%[5]。近年來，隨著新輔助化療的應(yīng)用，骨肉瘤患者的5年生存率提高，大大改善了患者的生存率和生存質(zhì)量，已成為除手術(shù)外最重要的預(yù)后影響因素[6]。目前骨肉瘤化療療效評(píng)估主要通過組織病理學(xué)和影像學(xué)檢查來判定。組織病理學(xué)檢查可以通過計(jì)算骨肉瘤病灶的腫瘤細(xì)胞壞死率來進(jìn)行療效評(píng)估，被認(rèn)為是判定療效的金標(biāo)準(zhǔn)，但受限于其為有創(chuàng)性的檢查，且只能在腫瘤切除后進(jìn)行，成本高，操作繁瑣，限制了其在臨床的應(yīng)用[7]。

目前臨床常用的影像學(xué)手段包括X線、CT、MRI及放射性核素骨掃描等，均可在一定程度上對(duì)骨肉瘤化療療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。X線和CT雖然能夠顯示骨質(zhì)破壞范圍的改變，判斷有無新生骨形成，但均不能反應(yīng)瘤體內(nèi)細(xì)胞的存活情況。放射性核素骨掃描可通過放射性濃聚反映腫瘤細(xì)胞壞死率，但由于其放射性輻射較大，對(duì)于青少年患者進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)療效尚有爭(zhēng)議。磁共振成像已經(jīng)成為臨床最重要的原發(fā)性骨腫瘤原發(fā)性骨局部分期的診斷方法腫瘤與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的檢測(cè)。磁共振成像可以準(zhǔn)確地對(duì)骨肉瘤進(jìn)行術(shù)前分期，判斷腫瘤浸潤(rùn)程度以及周圍軟組織的情況，已成為臨床確定骨肉瘤分期和判斷術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的最重要的影像學(xué)檢查[8]。

DWI是依靠不同組織間水分子彌散差異性造成的圖像信號(hào)衰減來反映組織結(jié)構(gòu)特性的功能性影像學(xué)檢查。提供了與以往常規(guī)MRI相比不同的新的成像對(duì)比，可反映病理狀態(tài)下組織內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的異常改變，一經(jīng)研發(fā)，即成為臨床早期發(fā)現(xiàn)、有效鑒別病灶的重要輔助手段。已經(jīng)有研究證實(shí)，DWI序列結(jié)合ADC值的測(cè)定能夠?qū)悄[瘤化療療效的判定提供依據(jù)[9-10]。BLACKLEDGE等[9]通過對(duì)11位乳腺癌和前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療前后的研究發(fā)現(xiàn)治療后ADC值均較前有所升高，而反應(yīng)良好組治療后ADC值升高更明顯。UHL等[10]分析8例骨肉瘤患者新輔助化療前后的ADC值與術(shù)后病理改變，壞死組織ADC值的升高程度高過存活腫瘤。

骨肉瘤病灶中腫瘤細(xì)胞分布密集，核漿比例較高，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生纖維樣基質(zhì)造成細(xì)胞內(nèi)外間隙變小，因此骨肉瘤細(xì)胞內(nèi)外水分子運(yùn)動(dòng)受限，ADC值較低[11]?；熀竽[瘤細(xì)胞壞死，細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞核漿比例下降，腫瘤產(chǎn)生的纖維樣基質(zhì)也逐漸崩解，原阻擋細(xì)胞內(nèi)外水分子運(yùn)動(dòng)的結(jié)構(gòu)不復(fù)存在，最終導(dǎo)致ADC值升高[12]。筆者的研究也發(fā)現(xiàn)骨肉瘤療效良好組治療后ADC值較治療前升高，且高于療效較差組，兩組化療前后ADC值變化率比較有差異（P＜0.05）。因此利用化療前后ADC值的監(jiān)測(cè)可以有效判斷骨肉瘤化療療效。

近期多項(xiàng)關(guān)于乳腺癌、肝轉(zhuǎn)移瘤的研究表明治療前ADC值低的腫瘤較ADC值高的腫瘤對(duì)放化療更敏感、治療效果更好，其原因可能是治療前ADC值低的腫瘤細(xì)胞密度相對(duì)較高，腫瘤血供相對(duì)更豐富，且壞死組織和（或）細(xì)胞膜破壞程度較低，因此化療藥物可更多地到達(dá)ADC值較低的腫瘤區(qū)域[13-14]。本研究結(jié)果顯示兩組治療前ADC值有差異，療效良好組平均ADC值低于療效較差組，與其他學(xué)者的研究結(jié)果相符，證明ADC值可以用來對(duì)骨肉瘤化療療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，提供有關(guān)腫瘤預(yù)后的信息。

筆者的研究表明，ADC值測(cè)定可體現(xiàn)骨肉瘤對(duì)新輔助化療的反應(yīng)，為其發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)提供了新的檢測(cè)手段，對(duì)化療方案的制訂以及預(yù)測(cè)患者預(yù)后有一定指導(dǎo)意義。

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Value of apparentdiffusion coefficient in evaluation of curative effect of chemotherapy for osteosarcoma

Lin Wang1, Xue-jian Wu1, Shun-li Wang2, Ying-bin Shi2
(1.department of Traumatic Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou, Henan 450052, China; 2.department of Bone Tumor, Zhengzhou Orthopaedics Hospital, Zhengzhou, Henan 450052, China)

ObjectiveTo investigate the application value of apparentdiffusion coefficient (ADC) in monitoring the effect of neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma.MethodsTwenty-eight osteosarcoma patients underwent MRI before and after the neoadjuvant chemotherapy. ADC values of the lesions were measured before and after treatment. The differences in ADC values before and after treatment in responders and non-responders were analyzed.ResultsAfter the neoadjuvant chemotherapy, 21 patients and 7 patients were categorized into the responder group and the non-responder group respectively. The mean pre-treatment ADC values of the responder group and the non-responder group were (1.12 ± 0.16)×10-3mm2/s and (1.57 ± 0.20)×10-3mm2/s, respectively. The mean post-treatment ADC values of the responder group and the non-responder group were (2.33 ± 0.18)×10-3mm2/s and (1.97 ± 0.22)×10-3mm2/s respectively. The differences in the ADC values between the two groups before and after chemotherapy were statistically different (P＜ 0.05). The difference in the rates of change of ADC values in the responder and non-responder groups before and after treatment was significant (P＜ 0.05).ConclusionsADC values enable a good short-term response evaluation for osteosarcoma and the pre-treatment ADC value indicates significant predictive value for responses to the treatment.

apparentdiffusion coefficient; osteosarcoma; therapeutic monitoring

10.3969/j.issn.1005-8982.2018.02.015

1005-8982（2018）02-0073-05

R738.1

A

2016-08-17

（李科 編輯）