劉美景 劉婷 閆朝岐

交感神經(jīng)與乳腺癌的相關(guān)性研究進(jìn)展

劉美景 劉婷 閆朝岐

乳腺癌的形成機(jī)制主要包括遺傳因素，飲食因素與肥胖，放射線與電離輻射，月經(jīng)、婚育、哺乳因素，精神因素。交感神經(jīng)的活動主要保證人體在緊張狀態(tài)下的生理需要，但交感神經(jīng)功能異常持續(xù)和增強(qiáng)時，則對身體的各個系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響，對于植物神經(jīng)紊亂來說，則會引起工作壓力，焦慮擔(dān)憂等。研究表明，交感神經(jīng)系統(tǒng)的改變也是促進(jìn)乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要原因。

乳腺癌； 精神因素； 交感神經(jīng)系統(tǒng)； 兒茶酚胺； 壓力

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，不良的精神因素與癌癥發(fā)生發(fā)展有關(guān)，強(qiáng)調(diào)七情為諸病之源。西方醫(yī)學(xué)也非常注重精神因素與癌癥的關(guān)系。1873年Burrow曾認(rèn)為“癌癥是由于病人長時間的抑郁情緒，影響血液循環(huán)引起的”[1]，消極情緒影響大多數(shù)的生理系統(tǒng)[2]，運動、焦慮、情緒激動可使交感神經(jīng)興奮。有研究表明，心理應(yīng)激引起的中樞和交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂可能會影響腫瘤的進(jìn)展，抑制免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)代謝的重新編程[3]。

一、交感神經(jīng)與乳腺癌的發(fā)生

1.兒茶酚胺影響乳腺癌的發(fā)生：越來越多的研究表明，實體腫瘤的發(fā)生與交感神經(jīng)有關(guān)。長期壓抑、沮喪等不良情緒會導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，神經(jīng)內(nèi)分泌遞質(zhì)分泌失調(diào)，尤其是兒茶酚胺類激素(腎上腺素、去甲腎上腺素)分泌增多。過多的兒茶酚胺類激素除能誘發(fā)心血管疾病外，還能導(dǎo)致乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等許多惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[4]。在女性有相同的患有乳腺癌風(fēng)險的情況下，乳腺癌的病人顯示出比正常人高的兒茶酚胺[5]。最近的研究表明，交感神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)對于單核細(xì)胞比較豐富，它主要通過釋放去甲腎上腺素誘發(fā)巨噬細(xì)胞導(dǎo)致原發(fā)腫瘤[6]。Entschladen等[7]實驗證明，慢性壓力可引起組織內(nèi)兒茶酚胺水平增高。有數(shù)據(jù)顯示，與壓力相關(guān)的兒茶酚胺可導(dǎo)致腫瘤血管生成，兒茶酚胺刺激人類乳腺癌細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor VEGF)的表達(dá)，慢性壓力調(diào)節(jié)VEGF基因表達(dá)，使原發(fā)性腫瘤血管密度增加了3倍[8]。兒茶酚胺可促進(jìn)多細(xì)胞聚集體含有癌細(xì)胞和血小板的形成，導(dǎo)致血管破裂，利于腫瘤細(xì)胞的提取物傳播到其他的組織。與壓力有關(guān)的兒茶酚胺類藥物可能有助于腫瘤血管生成的camppka信號通路的激活，這可能是腫瘤血管生成的重要機(jī)制，以此促進(jìn)惡性細(xì)胞的生長[9]。皮質(zhì)醇激素在乳腺的發(fā)育中起重要作用[10]。兒茶酚胺的刺激也增加了轉(zhuǎn)移前的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2、MMP-7、MMP-9)，炎癥介質(zhì)和促血管生成因子腫瘤細(xì)胞[11]。

心情抑郁或其他心理創(chuàng)傷可觸發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺素軸的激活[12]，與壓力等因素引起的受體激活影響腫瘤的微環(huán)境。糖皮質(zhì)激素的一般作用是抑制合成、釋放以及有效的促進(jìn)免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子，很多人將乳腺癌的起源歸因與心理因素，如壓力[13]，在應(yīng)激狀態(tài)下，糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺，誘導(dǎo)DNA的損傷[14-15]，在壓力的過程中，高濃度的兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素對淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能具有免疫抑制作用[16]。增加的兒茶酚胺誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的調(diào)亡，改變NK細(xì)胞和粒細(xì)胞分布[15]，抑制NK細(xì)胞的活性，對腫瘤的抑制作用有較大的影響[16]。

2.壓力影響乳腺癌的發(fā)生：過度的壓力會影響腫瘤的各種基因，影響腫瘤的微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。心理因素和應(yīng)激激素可通過干擾神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的平衡，調(diào)節(jié)代謝重新編程，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境[17]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)是腫瘤微環(huán)境的主要組成部分，在促進(jìn)腫瘤生長、血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)重塑中發(fā)揮積極作用[18]。最近的研究表明，交感神經(jīng)末梢神經(jīng)遞質(zhì)是單核細(xì)胞和活化的β劑去甲腎上腺素直接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞強(qiáng)有力的趨化因子[19]。雌激素和壓力誘導(dǎo)的DNA損傷是乳腺癌發(fā)病和發(fā)展的重要因素[20]。腫瘤的進(jìn)展與慢性壓力有關(guān)，持續(xù)HPA軸和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致持續(xù)應(yīng)激激素的釋放。激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)通過調(diào)整新陳代謝，抑制免疫系統(tǒng)以及促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移器官的微環(huán)境來影響腫瘤生長的微環(huán)境。

3.失眠影響乳腺癌的發(fā)生：在慢性失眠的病人中，乳腺癌的發(fā)病率更高。睡眠影響乳腺癌病人的生活質(zhì)量[21]。在睡眠過程中，一般交感神經(jīng)活動減少和副交感神經(jīng)系統(tǒng)活動增加，這樣有助于睡眠質(zhì)量。深睡眠時交感神經(jīng)活動明顯減少，腎上腺素和去甲腎上腺素水平降低，交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放兒茶酚胺受到影響[20]。越來越多的證據(jù)表明，腎上腺素和去甲腎上腺素的重要調(diào)節(jié)參與細(xì)胞重編程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)代謝活動，如p53、缺氧α束縛因子-1(HIF-1)α和沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT1)，從而影響到乳腺癌的進(jìn)展[22]。

二、消極的心理因素影響乳腺癌的進(jìn)展

精神和情緒對于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用[23]。乳腺癌作為女性發(fā)病之首的惡性腫瘤，盡管預(yù)后相對較好，但一部分病人最終還是因復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移而危及生命。乳腺癌病人術(shù)后由于擔(dān)心腫瘤復(fù)發(fā)，往往出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒變化，這些不良情緒導(dǎo)致的腎上腺激素分泌紊亂對乳腺癌病人預(yù)后有不利影響[24]。

臨床和流行病學(xué)研究表明，消極的心理因素與癌癥復(fù)發(fā)，生存期短顯著相關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能對腫瘤發(fā)展有一定的影響[25]。最近的實驗和流行病學(xué)研究表明，壓力的不良的精神因素可以促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展[26]。應(yīng)激反應(yīng)途徑可能會促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和進(jìn)展。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人中，糖皮質(zhì)激素增高及晝夜規(guī)律改變。Proston等對小鼠模型骨轉(zhuǎn)移的實驗表明，嚴(yán)重的壓力和抑郁促進(jìn)交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，促進(jìn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，是許多病理生理的因素之一[27-28]。

三、交感神經(jīng)的興奮影響乳腺癌的預(yù)后

在相同的溫度環(huán)境下，利用雙臂在休息及交感神經(jīng)刺激后，分別測量動脈血壓、前臂的血流及上肢靜脈的壓力，結(jié)果表明，乳腺癌改良根治術(shù)后導(dǎo)致淋巴水腫的原因除了切斷了淋巴液的回流外，還有腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)會切斷腋窩的交感神經(jīng)，交感神經(jīng)活動降低，外周血管阻力降低，導(dǎo)致血流量增加，毛細(xì)血管壓力增加，毛細(xì)血管中液體濾過增多[29]。Jin-Hyuck[30]對69名乳腺癌的女病人進(jìn)行隨機(jī)對照試驗，結(jié)果表明，復(fù)雜運動對乳腺癌術(shù)后淋巴水腫的病人有益，可改善肩關(guān)節(jié)的運動范圍及疼痛。

總結(jié)來說，精神因素、壓力、睡眠等促進(jìn)乳腺癌，可以歸結(jié)為如下圖模式。

關(guān)于交感神經(jīng)改變對高血壓、腎臟疾病的研究，有了一定的進(jìn)展，胸腔鏡下交感神經(jīng)切斷術(shù)對于治療原發(fā)性手汗癥在臨床上得到廣泛應(yīng)用[31]。但對于交感神經(jīng)的改變對乳腺癌的發(fā)病機(jī)制還有待研究。乳腺癌的診治及預(yù)后有了較為成熟的研究，但對于乳腺癌的發(fā)病機(jī)制仍有很大的研究空間。交感神經(jīng)改變及精神因素與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性。通過調(diào)節(jié)情緒等主觀因素，可能會降低乳腺癌的發(fā)生幾率。

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Therelationshipanalysisbetweensympatheticnervoussystemandbreastcancer

LIUMeijing，LIUTing，YANChaoqi.

(DepartmentofBreastSurgery，the2ndAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150086，China)

Formation mechanism of breast cancer mainly includes genetic factors，diet and obesity，radioactive ray and ionizing radiation，menstrual，marriage，lactation factor and mental factors.Sympathetic nerve activity is mainly to ensure the needs of the physiology of the human body in a state of tension，while when sympathetic nerve function abnormal sustained and enhanced，the various systems of the body will receive adverse effects.For the plant nerve disorder，which can cause work stress，anxiety，worry and so on.With the further research of breast cancer in recent years，it shows that the change of sympathetic nervous system is an important reason for promoting the development of breast cancer.

breast cancer； mental factors； sympathetic nervous system； catecholamin； stress

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.12.026

150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院乳腺外科

2016-07-21)

楊澤平)