孫彩軍

2018年12月1日是第31個(gè)世界艾滋病日。 艾滋病防控的局面嚴(yán)峻，不過令人疑惑的是，艾滋病是由病毒引起的典型傳染病，而疫苗是人類對(duì)抗病毒最偉大的發(fā)明，人們通過疫苗，消滅了天花，有效控制了小兒麻痹癥、乙肝等多種傳染性疾病的流行。而傳播廣泛的艾滋病為什么至今仍未開發(fā)出有效疫苗呢？

艾滋病毒雖小但威脅巨大?

艾滋病是“獲得性免疫缺陷綜合征”的簡稱，英文縮寫是AIDS（Acquired Immune Deficiency Syndrome），是感染人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）后引起的一種慢性、進(jìn)行性的致命性疾病。20世紀(jì)80年代初，人們發(fā)現(xiàn)了艾滋病，在當(dāng)時(shí)這是一種名副其實(shí)的絕癥，幾乎所有類似癥狀的患者都快速死于該病毒引起的機(jī)會(huì)性感染和全身器官衰竭。

艾滋病病毒主要是通過性行為（同性、異性）、血液（如不潔注射史、不潔手術(shù)史、不潔輸血或獻(xiàn)血史等）和母嬰傳播這三個(gè)途徑感染人體。

單純地從生物學(xué)角度看，這個(gè)病毒很“小”，基因組只有10kb，僅能編碼9個(gè)基因，但它造成的危害卻很“大”。世界衛(wèi)生組織（WHO）和聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署的最新數(shù)據(jù)表明：目前全球仍有3690萬HIV感染存活者，此外已有約3540萬患者死于艾滋病。換句話說，HIV病毒已感染了地球上至少七千多萬人，這比第二次世界大戰(zhàn)的死亡人數(shù)還要多。而且被感染的人數(shù)還在以每年約200萬人的速度在增長（2017年有180萬人）。

我國的艾滋病流行情況也十分嚴(yán)峻，2018年在昆明召開的第5屆全國艾滋病學(xué)術(shù)會(huì)議上的資料表明，我國現(xiàn)有存活的艾滋病感染者至少有82萬人，而且快速增長的趨勢仍未得到遏制，例如僅在2017年就發(fā)現(xiàn)了13.5萬新感染者。更令人擔(dān)憂的是，我國的艾滋疫情已從吸毒、賣血等高危局部人群轉(zhuǎn)變?yōu)槠胀ㄈ巳旱男詡鞑U(kuò)散，新發(fā)感染者中超過95%經(jīng)由同性或異性性行為感染。

艾滋病疫苗問世為什么這么難

通過接種疫苗預(yù)防傳染病是人類在20世紀(jì)取得的最偉大公共衛(wèi)生成就之一，“疫苗接種在降低人類死亡率和促進(jìn)人口增長方面的重大影響，抗生素也無法匹敵”?？墒侨祟愡€沒有有效的針對(duì)艾滋病毒的疫苗。

人類在1981年第一次發(fā)現(xiàn)和報(bào)道了艾滋病，很快就在1983年分離到了艾滋病病毒。人們當(dāng)時(shí)很樂觀地認(rèn)為，既然這么快找到了致病元首病原體，然后模仿其他病毒疫苗的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)就可很快地研制出艾滋病疫苗。

早在1984年，美國衛(wèi)生部部長就宣稱艾滋病疫苗會(huì)在兩年后問世。又過了十多年，美國總統(tǒng)克林頓在1997年信心十足地宣布了“艾滋病疫苗的曼哈頓工程”，其重要性可媲美于羅斯福總統(tǒng)在1939年宣布的“原子彈的曼哈頓工程”和肯尼迪總統(tǒng)1961年宣布的“載人登月的曼哈頓工程”?！?6年前，肯尼迪總統(tǒng)給出到達(dá)月球的目標(biāo)，我們提前完成了。今天，在生物學(xué)時(shí)代讓我們?cè)僭O(shè)定一個(gè)國家新的科學(xué)目標(biāo)：讓我們?cè)谙乱粋€(gè)十年里致力于研發(fā)艾滋病疫苗?！?/p>

然而，當(dāng)“原子彈的曼哈頓工程”和“載人登月的曼哈頓工程”相繼用了6年和8年的時(shí)間順利成功后，“艾滋病疫苗的曼哈頓工程”在宣布的20多年之后，艾滋病疫苗仍舊還是夢想，艾滋疫情仍在肆虐全球。

研發(fā)有效的艾滋病疫苗已成為最具挑戰(zhàn)性的科學(xué)難題之一。盡管從20世紀(jì)80年代開始研發(fā)艾滋疫苗至今，人類與艾滋病病毒的戰(zhàn)績是0：200！艾滋病病毒已經(jīng)贏了200多次了，至今仍無成功的疫苗問世。

艾滋病疫苗研發(fā)之所以如此困難，原因很多，主要包括： 1.艾滋病病毒有高度的變異性，如同會(huì)72般變化那樣難覓其蹤，傳統(tǒng)疫苗研究路徑在對(duì)付HIV病毒上無法奏效。2.艾滋病病毒像狗皮膏藥一樣可整合到宿主細(xì)胞的基因組中，因此除非殺死細(xì)胞，否則無法去除。這給治療和疫苗研發(fā)都帶來極大的麻煩。3.艾滋病病毒只能感染人類，不能感染其他物種并引起發(fā)?。ㄉ贁?shù)種類的猩猩，可以被感染但并不發(fā)病），因此艾滋病疫苗的研究過程中缺乏良好的動(dòng)物模型。4.商業(yè)因素，目前的艾滋病藥物療法需要病人終身服藥，這給很多藥企帶來豐厚利潤，因此他們沒有太多的動(dòng)力投資于艾滋病疫苗研發(fā)。

研發(fā)艾滋病疫苗的“三大戰(zhàn)役”

回顧艾滋病疫苗的研發(fā)歷史，可以說尋找有效的疫苗就猶如無的放矢和大海撈針，可謂是一波三折，徘徊前行?？v觀這大大小小的200余次戰(zhàn)斗，盡管一直處于被動(dòng)挨打的狀態(tài)，但人類并沒有放棄。

艾滋病疫苗的研究可分為三個(gè)階段：誘發(fā)體液免疫的疫苗;誘發(fā)T細(xì)胞免疫的疫苗;同時(shí)誘發(fā)抗體和細(xì)胞免疫的疫苗。我們可以把這些階段比喻成人類對(duì)艾滋病病毒發(fā)起的三大戰(zhàn)役。經(jīng)歷了這三大戰(zhàn)役后，人類雖然暫時(shí)還未從萬惡的艾滋病病魔中解放出來，但已找到了繼續(xù)前進(jìn)和戰(zhàn)斗的方向，看到了勝利的曙光。

第一戰(zhàn)役階段：該戰(zhàn)役的目的是依據(jù)經(jīng)典疫苗策略誘發(fā)出針對(duì)艾滋病病毒的中和抗體，起始于1984年的艾滋病疫苗研究集中在以誘導(dǎo)抗體以預(yù)防病毒感染為主要目標(biāo)，沒有考慮細(xì)胞免疫的作用。2003年在歐美和泰國結(jié)束的兩個(gè)艾滋病疫苗III期臨床試驗(yàn)，即實(shí)際意義上的艾滋病疫苗第一發(fā)展階段研究成果的臨床驗(yàn)證，結(jié)果表明單純誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生的疫苗不具真正的保護(hù)效果。此次戰(zhàn)役仍未結(jié)束，仍有很多科學(xué)家致力于研發(fā)新型免疫策略以誘導(dǎo)出廣譜的中和抗體。

第二戰(zhàn)役階段：在誘發(fā)抗體策略的多次試驗(yàn)失敗后，人類開始反思艾滋病疫苗策略的研發(fā)方向，將大部分火力轉(zhuǎn)向于另外一個(gè)方向，即強(qiáng)調(diào)疫苗能誘發(fā)出高效的細(xì)胞免疫應(yīng)答。

該戰(zhàn)役階段以誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)的重組病毒載體疫苗為主（痘苗、腺病毒、金絲雀痘病毒等），因?yàn)槔碚撋霞?xì)胞免疫反應(yīng)可以有效控制病毒的復(fù)制與感染，而且數(shù)學(xué)模型也顯示，病毒載量降低1個(gè)log值就可以有效降低人群的傳播率，這讓臨床試驗(yàn)看到了這種疫苗的應(yīng)用前景。這其中最顯著的成果之一就是Merck公司組織開發(fā)的以人腺病毒5型為載體的艾滋病疫苗，但2007年9月公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，單純的強(qiáng)調(diào)細(xì)胞免疫應(yīng)答也不能產(chǎn)生保護(hù)作用。這次基于T細(xì)胞反應(yīng)疫苗的失敗無疑使疫苗研發(fā)領(lǐng)域受到了嚴(yán)重的打擊，人們?cè)欢荣|(zhì)疑有效的艾滋病疫苗是否能夠研制出來，整個(gè)領(lǐng)域彌漫著絕望的氣氛。

第三戰(zhàn)役階段：在經(jīng)歷了數(shù)不清的失敗后，科學(xué)家們?nèi)詻]放棄，經(jīng)過短暫兵力修整后，再次向艾滋病病毒發(fā)起了進(jìn)攻。目前科學(xué)家們普遍認(rèn)為，有效的艾滋病疫苗需要同時(shí)誘導(dǎo)出均衡的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。

在病毒感染時(shí)中和抗體作為第一道防線可以中和部分病毒，這給后續(xù)的細(xì)胞介導(dǎo)的記憶應(yīng)答爭取了激活時(shí)間，而強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫應(yīng)答清除感染病毒的細(xì)胞，降低病毒載量，從而可以降低HIV病毒在人群的傳播率。因此這個(gè)階段看重體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)的均衡，DNA 疫苗、活載體疫苗、多價(jià)蛋白疫苗全面發(fā)展，各類疫苗的聯(lián)合免疫（ prime/boost 策略）成為艾滋病疫苗發(fā)展的主流方向。2009年9月公布的美國軍方和泰國合作研制的新型聯(lián)合疫苗（RV144），可使人體感染艾滋病病毒的風(fēng)險(xiǎn)降低31.2%，這是人類歷史上第一次在人體中證明研發(fā)有效的艾滋病疫苗的可行性，這次試驗(yàn)讓我們看到了研發(fā)有效艾滋病疫苗的曙光。為了尋找到最終有效的艾滋病疫苗，科研人員們正在嘗試多種不同類型的疫苗聯(lián)合使用，以期找到最佳組合。

人類更加科學(xué)有效地預(yù)防艾滋感染的終極目標(biāo)應(yīng)是有效的艾滋病疫苗。在研發(fā)艾滋病疫苗的征途中，科學(xué)家們一直在努力，從未曾放棄。