曹 勇，朱 霞，王伊林

·論著·

【編者按】 縱覽經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)發(fā)展史可見，PCI雖為冠心病患者帶來了福音，但支架內(nèi)再狹窄(ISR)問題一直是球囊成形術(shù)及支架置入術(shù)的“阿喀琉斯之踵”。單純球囊擴(kuò)張時期ISR發(fā)生率為50%，裸金屬支架時期后ISR發(fā)生率降至20%～40%，而隨著第一代藥物涂層支架出現(xiàn)，ISR發(fā)生率降至5%～10%，表明隨著PCI技術(shù)不斷改進(jìn)，ISR發(fā)生率逐漸降低。近年來行PCI的冠心病患者數(shù)量大幅增加，因此ISR仍是冠心病介入治療領(lǐng)域的難題之一。曹勇等所在課題組以ISR危險(xiǎn)因素中的生物學(xué)因素作為切入點(diǎn)，探討了血清Adropin和肝素結(jié)合性表皮生長因子(HB-EGF)水平對冠心病患者PCI后1年內(nèi)ISR的預(yù)測價值，為早期診治ISR提供了重要參考，敬請關(guān)注！

血清Adropin和肝素結(jié)合性表皮生長因子水平對冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后1年內(nèi)支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測價值研究

曹 勇1，朱 霞1，王伊林2

目的探討血清Adropin和肝素結(jié)合性表皮生長因子(HB-EGF)水平對冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)后1年內(nèi)支架內(nèi)再狹窄(ISR)的預(yù)測價值。方法選取2014年5月—2016年6月在如皋市人民醫(yī)院心內(nèi)科行PCI的冠心病患者193例，隨訪1年，發(fā)生ISR者27例(ISR組)，未發(fā)生ISR者166例(非ISR組)。冠心病患者PCI后1年內(nèi)ISR的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；血清Adropin、HB-EGF水平與ISR患者血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析；繪制ROC曲線以評價血清Adropin、HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR的預(yù)測價值。結(jié)果本組患者ISR發(fā)生率為14.0%(27/193)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清hs-CRP〔OR=2.596，95%CI(2.060，3.272)〕、HB-EGF〔OR=1.866，95%CI(1.432，2.432)〕水平是冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而血清Adropin水平是保護(hù)因素〔OR=0.689，95%CI(0.572，0.830)，P<0.05〕。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清Adropin水平與ISR患者血清hs-CRP水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.531，P<0.001)；血清HB-EGF水平與ISR患者血清hs-CRP水平呈正相關(guān)(r=0.635，P<0.001)。繪制ROC曲線顯示，血清Adropin聯(lián)合HB-EGF水平預(yù)測冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR的曲線下面積(AUC)為0.88，分別高于血清Adropin水平的0.86及血清HB-EGF水平的0.81。結(jié)論血清Adropin、HB-EGF水平是冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR的影響因素，且聯(lián)合檢測血清Adropin、HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內(nèi)ISR發(fā)生具有一定預(yù)測價值。

冠心??；冠狀動脈內(nèi)介入治療術(shù)；冠狀動脈再狹窄；Adropin；肝素結(jié)合性表皮生長因子

冠心病具有發(fā)病率高、致殘率高、致死率高及并發(fā)癥多等特點(diǎn)，已成為危害我國公民健康的主要疾病之一[1]。目前，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠心病的主要治療方法，但PCI后存在支架內(nèi)再狹窄(in-stent restensis，ISR)的難題。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)每年接受PCI治療者超過200萬人，盡管藥物洗脫支架使ISR發(fā)生率從40%降至5%～10%[2]，但PCI后ISR發(fā)生率仍較高，故預(yù)測PCI后ISR發(fā)生并積極采取預(yù)防措施具有重要的臨床意義。本研究旨在探討血清Adropin和肝素結(jié)合性表皮生長因子(heparin-binding epidermal growth factor，HB-EGF)水平對冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR的預(yù)測價值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月—2016年6月在如皋市人民醫(yī)院心內(nèi)科行PCI的冠心病患者193例，均具備《經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》[3]中的PCI治療指征。其中男112例，女81例；年齡46～83歲，平均年齡(64.4±10.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)無心臟瓣膜疾病、擴(kuò)張型心肌??；(2)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有心肌梗死病史者；(2)合并慢性阻塞性肺疾病、免疫系統(tǒng)疾病及腫瘤者；(3)PCI后28 d內(nèi)發(fā)生ISR者。

1.2 方法

1.2.1 PCI后治療 所有患者PCI后給予拜阿司匹林腸溶片100 mg/次，1次/d，口服；瑞舒伐他汀鈣片5 mg/次，1次/d，口服；氯吡格雷片75 mg/次，1次/d，口服。根據(jù)患者病情給予低分子肝素鈣、硝酸酯類藥物、β-受體阻滯劑等基礎(chǔ)治療，高血壓、糖尿病者給予對癥治療。

1.2.2 隨訪 所有患者PCI后每月電話隨訪1次，共隨訪1年，隨訪期間若出現(xiàn)胸、背、肩、齒等類似心絞痛癥狀及胸悶者行心電圖、心臟彩超等檢查，并復(fù)查冠狀動脈造影。以冠狀動脈造影顯示支架內(nèi)全程和/或支架兩端5 mm節(jié)段內(nèi)管腔丟失導(dǎo)致管腔狹窄率≥50%判定為ISR[4]。本組患者發(fā)生ISR者27例(ISR組)，未發(fā)生ISR者166例(非ISR組)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床特征 由心內(nèi)科醫(yī)師收集所有患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)及有無吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 采用全自動生化分析儀檢測所有患者PCI后空腹血糖及血清低密度脂蛋白(LDL-C)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測所有患者PCI后血清Adropin及HB-EGF水平，AXSYM全自動免疫分析儀購自美國Abbott公司，ELISA試劑盒購自美國Abcam公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 本組患者ISR發(fā)生率為14.0%(27/193)。兩組患者年齡、性別、BMI、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史及血清LDL-C、hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；ISR組患者有糖尿病病史者所占比例、空腹血糖和血清HB-EGF水平高于非ISR組，血清Adropin水平低于非ISR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

注：a為χ2值；BMI=體質(zhì)指數(shù)，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，HB-EGF=肝素結(jié)合性表皮生長因子，ISR=支架內(nèi)再狹窄

2.2 冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR影響因素的多因素Logistic回歸分析 將吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、空腹血糖及血清LDL-C、hs-CRP、Adropin、HB-EGF水平作為自變量，將ISR作為因變量(變量賦值見表2)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清hs-CRP、HB-EGF水平是冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素，血清Adropin水平是冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR的保護(hù)因素(P<0.05，見表3)。

2.3 血清Adropin、HB-EGF水平與ISR患者血清hs-CRP水平的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清Adropin水平與ISR患者血清hs-CRP水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.531，P<0.001)；血清HB-EGF水平與ISR患者血清hs-CRP水平呈正相關(guān)(r=0.635，P<0.001，見圖1)。

2.4 血清Adropin、HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR的預(yù)測價值 繪制血清Adropin、HB-EGF及Adropin聯(lián)合HB-EGF水平預(yù)測冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR的ROC曲線，結(jié)果顯示，血清Adropin聯(lián)合HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR的預(yù)測價值高于血清Adropin、HB-EGF水平，見圖2、表4。

表2 變量賦值

表3 冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of ISR within 1 year after PCI in coronary heart disease patients

變量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)吸煙史-0 1190 1530 605>0 050 888(0 658，1 198)高血壓病史-0 0560 1890 088>0 050 946(0 653，1 369)糖尿病病史-0 0970 1620 359>0 050 908(0 661，1 247)空腹血糖-0 2880 2331 528>0 050 750(0 475，1 184)LDL?C-0 2040 1432 035>0 050 815(0 616，1 079)hs?CRP0 9540 11865 363<0 052 596(2 060，3 272)Adropin-0 3720 09515 333<0 050 689(0 572，0 830)HB?EGF0 6240 13521 365<0 051 866(1 432，2 432)

注：hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，HB-EGF=肝素結(jié)合性表皮生長因子

圖1 血清Adropin、HB-EGF水平與ISR患者血清hs-CRP水平相關(guān)性的散點(diǎn)圖

Figure1 Scatter diagram for correlations of serum levels of Adropin and HB-EGF with serum hs-CRP level in patients complicated with ISR

圖2 血清Adropin、HB-EGF及Adropin聯(lián)合HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR預(yù)測價值的ROC曲線

Figure2 ROC curve for predictive value of serum levels of Adropin，HB-EGF and Adropin combined with HB-EGF in predicting ISR within 1 year after PCI in coronary heart disease patients

表4 血清Adropin、HB-EGF及Adropin聯(lián)合HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR的預(yù)測價值

注：AUC=曲線下面積

3 討論

目前，PCI是冠心病、急性心肌梗死的有效治療方法，但PCI后ISR是影響患者生存率的關(guān)鍵問題[5]。目前，臨床工作者已采取多種措施預(yù)防PCI后ISR，如應(yīng)用換代抗凝藥物、藥物涂層支架及新材料支架等[6]，雖然具有一定預(yù)防效果，但PCI后ISR患者數(shù)量仍較多。因此，準(zhǔn)確預(yù)測PCI后ISR發(fā)生并采取積極干預(yù)措施對降低PCI后ISR發(fā)生率具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，本組患者PCI后ISR發(fā)生率為14.0%，提示PCI后ISR發(fā)生率仍較高。既往研究結(jié)果顯示，hs-CRP水平升高與PCI后ISR發(fā)生密切相關(guān)[7-8]，分析其原因可能為冠狀動脈損傷導(dǎo)致淋巴細(xì)胞大量聚集，進(jìn)而分泌大量炎性因子，導(dǎo)致ISR[9]。Adropin是一種與能量代謝有關(guān)的Enho基因編碼蛋白，具有血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用。既往研究結(jié)果顯示，急性冠脈綜合征、ISR患者血清Adropin水平較低，且血清Adropin水平對心血管疾病嚴(yán)重程度具有一定預(yù)測作用[10-11]。HB-EGF具有促進(jìn)血管平滑肌增生、遷移等作用。MAKAI等[12]研究結(jié)果顯示，HB-EGF水平升高可促使損傷后血管中膜平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移。另有研究證實(shí)，ISR患者血清HB-EGF水平變化不受血脂、血糖、血壓影響，故有希望成為預(yù)測ISR的獨(dú)立因素[13-14]。本研究結(jié)果顯示，血清hs-CRP、HB-EGF水平是PCI后ISR的危險(xiǎn)因素，血清Adropin水平是PCI后ISR的保護(hù)因素；且血清Adropin和HB-EGF水平均與ISR患者血清hs-CRP水平有關(guān)，提示血清Adropin和HB-EGF水平與冠狀動脈內(nèi)炎性反應(yīng)有關(guān)。既往研究結(jié)果顯示，糖尿病病史是PCI后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15-16]，但本研究結(jié)果與之不相符，分析其原因可能為本組患者血糖控制良好有關(guān)。

冠心病患者多為老年人，基礎(chǔ)疾病較多、體質(zhì)較差，故PCI后ISR發(fā)生率較高。既往研究結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測多項(xiàng)指標(biāo)可有效評估多種疾病患者生存率，進(jìn)而降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[17-20]。本研究繪制血清Adropin、HB-EGF及Adropin聯(lián)合HB-EGF水平預(yù)測冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR的ROC曲線顯示，血清Adropin聯(lián)合HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR的預(yù)測價值高于血清Adropin和HB-EGF水平，提示聯(lián)合檢測血清Adropin、HB-EGF水平可有效提高冠心病患者PCI后1年內(nèi)ISR預(yù)測準(zhǔn)確率，可能成為預(yù)測PCI后ISR發(fā)生的較理想血清標(biāo)志物。

綜上所述，血清Adropin、HB-EGF水平是冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR的影響因素，且聯(lián)合檢測血清Adropin、HB-EGF水平對冠心病患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生ISR具有一定預(yù)測價值，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究為單中心研究，且受臨床經(jīng)驗(yàn)及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)等限制而未納入更多PCI后發(fā)生ISR的可能影響因素，故對于ISR的具體發(fā)生機(jī)制及影響因素仍需進(jìn)一步探索。

作者貢獻(xiàn)：曹勇進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；王伊林進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；曹勇、王伊林進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；曹勇、朱霞進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；曹勇、王伊林進(jìn)行論文的修訂；朱霞進(jìn)行英文的修訂。

本文無利益沖突。

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PredictiveValueofSerumLevelsofAdropinandHB-EGFonIn-stentRestenosisWithinOneYearAfterPCIinCoronaryHeartDiseasePatients

CAOYong1，ZHUXia1，WANGYi-lin2

1.DepartmentofCardiology，thePeople′sHospitalofRugao，Rugao226500，China2.DepartmentofCardiology，theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Nanning530200，China

CAOYong，E-mail：kyameidie@sina.cn

ObjectiveTo investigate the predictive value of serum levels of Adropin and HB-EGF on in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients.MethodsFrom May 2014 to June 2016，a total of 193 coronary heart disease patients undergoing PCI were selected in the Department of Cardiology，the People′s Hospital of Rugao，all of them were followed up for 1 year，there into 27 cases occurred in-stent restenosis(served as A group)，other 166 cases did not occurred in-stent restenosis(served as B group).Multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the influencing factors of in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients；Pearson correlation analysis was used to analyze the correlations of serum levels of Adropin and HB-EGF with serum CRP level in A group；ROC curve was drawn to evaluate the predictive value of serum levels of Adropin and HB-EGF on in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients.ResultsThe incidence of in-stent restenosis was 14.0%(27/193).Multivariate Logistic regression analysis results showed that，serum levels of hs-CRP〔OR=2.596，95%CI(2.060，3.272)〕and HB-EGF〔OR=1.866，95%CI(1.432，2.432)〕were risk factors of in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients(P<0.05)，while serum Adropin level was the protective factor〔OR=0.689，95%CI(0.572，0.830)，P<0.05〕.Pearson correlation analysis results showed that，serum Adropin level was negatively correlated with serum hs-CRP level in A group(r=-0.531，P<0.001)，while serum HB-EGF level was positively correlated with serum hs-CRP level in A group(r=0.635，P<0.001).ROC curve showed that，AUC of serum Adropin level combined with serum HB-EGF level was 0.88 in predicting in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients，which was significantly higher than that of serum levels of Adropin(AUC=0.86)and HB-EGF(AUC=0.81).ConclusionSerum levels of Adropin and HB-EGF are influencing factors of in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients，combined detection of serum levels of Adropin and HB-EGF has certain predictive value on in-stent restenosis within 1 year after PCI in coronary heart disease patients.

Coronary disease；Percutaneous coronary intervention；Coronary restenosis；Adropin；Heparin-binding epidermal growth factor

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會科研課題(Z2016667)

1.226500江蘇省如皋市人民醫(yī)院心內(nèi)科

2.530200廣西南寧市，廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科

曹勇，E-mail：kyameidie@sina.cn

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.11.005

曹勇，朱霞，王伊林.血清Adropin和肝素結(jié)合性表皮生長因子水平對冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后1年內(nèi)支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測價值研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(11)：16-20.[www.syxnf.net]

CAO Y，ZHU X，WANG Y L.Predictive value of serum levels of Adropin and HB-EGF on in-stent restenosis within one year after PCI in coronary heart disease patients[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(11)：16-20.

2017-09-15；

2017-11-15)

謝武英)