李榮華，傅蕾，黃燕，黃宇琨，蔡小芳，劉芬，彭仕芳

[中南大學湘雅醫(yī)院 感染病科（病毒性肝炎湖南省重點實驗室），湖南 長沙 410008]

雙重血漿分子吸附治療肝衰竭的臨床研究*

李榮華，傅蕾，黃燕，黃宇琨，蔡小芳，劉芬，彭仕芳

[中南大學湘雅醫(yī)院 感染病科（病毒性肝炎湖南省重點實驗室），湖南 長沙 410008]

目的評價雙重血漿分子吸附（DPMAS）治療肝衰竭的療效及安全性。方法回顧性分析68例肝衰竭患者的病例資料，根據(jù)其治療方式不同分為DPMAS組（內(nèi)科治療聯(lián)合DPMAS，39例）和對照組（內(nèi)科治療組，29例）；分析兩組患者治療前后的臨床癥狀、體征以及血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等生化指標，比較分析兩組患者的總體療效、不同病情分期和不同并發(fā)癥的有效率，記錄相關(guān)的副作用。結(jié)果與對照組相比，DPMAS組患者的臨床癥狀好轉(zhuǎn)，總體有效率提高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。DPMAS可有效改善早期肝衰竭的預后，但對中晚期肝衰竭，療效不顯著，與對照組相比，二者差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。所有經(jīng)DPMAS治療的患者，未發(fā)生電解質(zhì)紊亂、出血等不良事件，副作用以輕度血壓下降為主要表現(xiàn)。結(jié)論DPMAS可改善肝衰竭患者的臨床癥狀，提高治療的有效率，尤其對早期肝衰竭治療效果較好，且無明顯副作用，是一種安全有效的人工肝治療方法。

肝衰竭；人工肝；雙重血漿分子吸附

肝衰竭是臨床常見的肝病類型之一，可因各種嗜肝病毒感染、藥物或者酒精中毒、免疫代謝紊亂所致，其共同特征是肝細胞大量壞死，肝功能（包括生物轉(zhuǎn)化合成、解毒、排泄等 ）嚴重受損甚至衰竭，臨床上表現(xiàn)為食欲減退、皮膚鞏膜黃染、尿黃、腹水、肝性腦病等，治療難度大，病死率高達50%～70%[1-2]。許多研究都已證明人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system，ALSS）可一定程度改善肝衰竭患者的病情，提高生存率，為等待肝移植提供機會，已成為治療肝衰竭的有效方法之一[3-5]。雙重血漿分子吸附（double plasma molecular absorption system，DPMAS）作為非生物型人工肝的一種新的組合方式[6]，采用離子交換樹脂和中性大孔吸附樹脂2種吸附柱聯(lián)合吸附治療，不僅能特異性吸附膽紅素和膽汁酸，還可以清除體內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)、細胞因子（IL-6、IL-8、TNF-α等）[7]，不耗費血漿，在缺乏血漿或血漿不足的情況下，可有效清除有害物質(zhì)，進而防止多臟器功能衰竭，為肝臟再生、肝功能的恢復爭取時間，適用于各種原因引起的肝衰竭。

本研究回顧性分析68例肝衰竭患者的臨床資料，評價DPMAS治療肝衰竭的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 患者一般資料及分期

回顧性收集2014年1月-2016年5月在中南大學湘雅醫(yī)院感染科住院的68例肝衰竭患者的臨床資料，根據(jù)凝血酶原活動度（prothrombin time activity，PTA）水平，將肝衰竭劃分為早期（30% ＜ PTA ＜ 40%）、中期（20% ＜ PTA ＜ 30%）、晚期（PTA ＜ 20%），所有患者的診斷標準及分期參照《2012年版肝衰竭診治指南》[8]。其中男性59例，女性9例；年齡22～72歲，平均（46.15±12.82）歲。排除標準：①肝癌；②患有腎臟疾病或者需要腎臟替代治療的患者；③肝外膽汁於積所致黃疸進行性加深；④嚴重的心肺疾病或者血流動力學不穩(wěn)定。

根據(jù)其治療方法不同，分為DPMAS組（內(nèi)科綜合治療聯(lián)合DPMAS）和對照組（單純內(nèi)科治療），其基本情況及臨床特征見表1。兩組患者的性別和年齡差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 設(shè)備及耗材

EC40-W血漿分離器[（日本旭化成（杭州）有限公司生產(chǎn)）]，HA330-n中性大孔樹脂吸附劑（珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn)），BS330膽紅素吸附劑（珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn)）。

1.3 方法及監(jiān)測指標

1.3.1 內(nèi)科綜合治療 包括生命體征、病情的密切監(jiān)測，對癥治療如護肝、降酶、退黃、抗病毒等，一般支持治療如補充白蛋白、新鮮血漿、維持水電解質(zhì)平衡，以及積極防治并發(fā)癥等。

1.3.2 DPMAS治療 先用肝素鈉鹽水預沖管道，包括EC40-W血漿分離器、BS330膽紅素吸附器和HA330-n中性大孔樹脂吸附器等，接著用不含肝素鈉的鹽水沖洗干凈管道，借助股靜脈置管將管道與患者相連，通過人工肝治療器將患者血液泵出體外，依次流經(jīng)EC40-W血漿分離器、特異性吸附膽紅素的血漿膽紅素吸附器BS330和吸附中大分子毒素的血液灌流器HA330-Ⅱ，最后與血細胞混合后經(jīng)股靜脈置管回輸至患者體內(nèi)（不需要補充血漿或置換液）。治療過程中常規(guī)給予4 000 u肝素抗凝，持續(xù)監(jiān)測血壓、脈搏、呼吸、心率等生命體征，注意觀察有無血壓下降、出凝血等不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.3.3 監(jiān)測指標 觀察兩組患者治療前后的臨床癥狀的改變：包括食欲、皮膚鞏膜黃染情況、精神狀態(tài)等。生化指標：監(jiān)測DPMAS治療前后血常規(guī)、肝腎功能、凝血常規(guī)和電解質(zhì)等血液生化指標，肝功能包括白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）；凝血常規(guī)包括凝血酶原時間（PT）、凝血酶原活動度（PTA）、凝血酶原國際標準化比例（INR）；血常規(guī)包括白細胞計數(shù)（WBC）、紅細胞計數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數(shù)（PLT）等。同時注意觀察DPMAS治療過程中有無不良反應(yīng)的發(fā)生。

表1 兩組患者的基本情況及臨床特征

1.4 療效的判定

參照文獻[8]標準，療效判定為有效和無效。

1.4.1 有效 包括臨床治愈和臨床好轉(zhuǎn)。①臨床治愈：乏力、腹脹、惡心嘔吐、皮膚鞏膜黃染、尿黃、腹水、肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎等癥狀及體征基本消失，TBIL≤2 u/L，ALB≥36 g/L，ALT、AST≤2 u/L；②臨床好轉(zhuǎn)：上述癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn)，TBIL≤5 u/L，ALB≥30 g/L，ALT、AST≤5 u/L，PTA在正常值的40%以上。

1.4.2 無效 肝衰竭，癥狀及體征無變化，繼續(xù)加重致死亡或自動出院。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，治療前后數(shù)據(jù)分析采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用例（%）表示，有效率的比較采用χ2檢驗，對于總樣本例數(shù)＜40的四格表資料，采用Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的臨床癥狀變化

DPMAS組共39例接受DPMAS 1～4次/例，總共55例次，其中DPMAS治療后精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)22例，惡心、嘔吐等消化道癥狀緩解20例，皮膚鞏膜黃染情況減輕19例；對照組患者共29例，治療后精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)8例，惡心、嘔吐等消化道癥狀緩解6例，皮膚鞏膜黃染情況減輕7例。與對照組相比，DPMAS組治療前后的臨床癥狀，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），包括精神狀態(tài)、消化道癥狀和皮膚鞏膜黃染，均明顯好轉(zhuǎn)。見表2。

2.2 DPMAS組治療的不良反應(yīng)

39例患者均完成了DPMAS治療，其中有18例發(fā)生一過性輕度血壓下降，經(jīng)補液擴容、降低血流速度等對癥處理，血壓基本恢復正常，不影響治療的實施。55例次DPMAS治療過程中均未出現(xiàn)大出血、DIC、電解質(zhì)紊亂等嚴重的不良反應(yīng)。

2.3 DPMAS組治療前后的生化指標變化

DPMAS治療前后，WBC和K+未發(fā)生明顯變化；TBIL、DBIL、ALT、AST明顯下降；RBC、HB、PLT下降，PT延長，但未發(fā)生明顯的出凝血等不良事件。見表3。

表2 兩組治療前后臨床癥狀變化 例（%）

表3 DPMAS組治療前和治療后的生化指標改變 （n =39，±s）

表3 DPMAS組治療前和治療后的生化指標改變 （n =39，±s）

DPMAS 治療前 34.5±7.82 510.6±135.12 226.3±60.69 199.1±256.86 197.8±174.80 DPMAS 治療后 28.9±6.83 313.6±96.01 144.7±43.74 151.9±200.81 159.5±149.19 t值 13.62 23.66 22.22 5.03 7.60 DPMAS 治療前 4.1±0.51 24.2±11.15 7.9±2.90 3.5±0.76 110.3±18.62 135.7±104.36 DPMAS 治療后 4.0±0.56 35.1±15.94 8.0±3.45 3.4±0.74 106.5±17.15 125.4±91.12 t值 1.33 8.85 0.57 3.49 3.78 2.99

2.4 兩組的總體療效比較

DPMAS組的39例肝衰竭患者，22例治療有效出院，17例治療無效（無效病例包括因病情變化或經(jīng)濟原因自動出院患者）；對照組的29例患者，8例治療有效出院，21例治療無效（無效病例包括因病情變化或經(jīng)濟原因自動出院患者）。兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），DPMAS組的有效率高于對照組。見表4。

2.5 兩組不同分期肝衰竭的療效比較

對于早期肝衰竭，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），DPMAS組的有效率高于對照組，而相對中晚期肝衰竭來說，兩組患者療效都不是太理想，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

2.6 兩組肝衰竭相關(guān)并發(fā)癥的療效比較

對于自發(fā)性腹膜炎和肝性腦病，兩組患者經(jīng)過治療后均有一定程度的改善，對于肝腎綜合征和上消化道出血，兩種治療方法的效果均不理想。其中，對于自發(fā)性腹膜炎，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），DPMAS組的有效率高于對照組。見表6。

表4 兩組的總體療效比較

表5 兩組對不同分期肝衰竭的療效比較 例（%）

表6 兩組肝衰竭相關(guān)并發(fā)癥的療效比較 例（%）

3 討論

肝衰竭時，由機體免疫反應(yīng)誘發(fā)的細胞因子風暴使得肝細胞大片壞死，肝功能嚴重受損，解毒能力下降，大量毒性物質(zhì)蓄積在患者血液中，這些物質(zhì)反過來進一步加重肝臟損傷，形成惡性循環(huán)，進而呈現(xiàn)肝衰竭、甚至多器官功能衰竭的臨床癥候現(xiàn)象[9-10]。肝移植雖然較為有效，但由于費用高昂及供體不足等因素，極大地限制了其應(yīng)用[11]。而人工肝支持系統(tǒng)作為目前臨床常用的治療肝衰竭的方法，能夠清除各種有毒物質(zhì)和代謝產(chǎn)物，暫時代替衰竭肝臟的部分功能，為肝臟自身的恢復爭取時間[12]。

DPMAS治療術(shù)作為非生物型人工肝的一種，在血漿缺乏的情況下，能特異性吸附膽紅素和中大分子毒素[13-14]，在迅速清除黃疸的同時，可快速去除大量的毒素和炎癥介質(zhì)，防止或者延緩SIRS、MODS的形成，給肝細胞再生提供1個相對良好的外部環(huán)境，促進肝臟的恢復。

本研究結(jié)果顯示，DPMAS治療前后，TBIL、DBIL、ALT、AST下降，TBIL從治療前（510.6±135.12）μmol/l下降至治療后（313.6±96.01）μmol/l，AST由治療前（199.1±256.86）u/L 下降至治療后（151.9±200.81）u/L，差異有統(tǒng)計學意義，患者的黃疸和轉(zhuǎn)氨酶狀況明顯改善；治療前后WBC和K+未發(fā)生明顯變化，說明DPMAS治療不會引起相關(guān)的感染和電解質(zhì)紊亂；RBC、HB、PLT的下降可能與人工肝操作過程中對紅細胞和血小板的破壞和損耗有關(guān)，大多數(shù)患者無需特殊處理，可于治療后逐漸恢復，對于造成嚴重貧血的患者，可考慮予以輸注血細胞糾正；ALB下降，PT延長，可能與吸附柱非選擇性地吸附少量白蛋白和凝血因子有關(guān)，PT的延長也可能是由于肝素的使用和血小板的減少所致，為避免出血風險，術(shù)中應(yīng)嚴密監(jiān)測出血狀況，可考慮在DPMAS治療過程中持續(xù)監(jiān)測出凝血狀況，根據(jù)患者病情及時給予肝素或魚精蛋白調(diào)節(jié)，也可于治療后給予補充一定量的血漿改善凝血功能，同時積極補充白蛋白。

通過對兩組肝衰竭患者的有效率進行分析，可以看出，DPMAS組的總體有效率高于對照組。進一步分析2種不同治療方式對不同病情分期肝衰竭的有效率，與對照組相比，DPMAS組對早期肝衰竭患者的有效率提高，由此可見，DPMAS的療效與肝衰竭患者病情進展程度密切相關(guān)，臨床上應(yīng)準確把握和評估肝衰竭患者的病情發(fā)展狀況，及時盡早采用DPMAS治療，以便提高有效率，挽救患者生命。肝衰竭早期是一個尚處于肝細胞能夠迅速再生的可逆性肝損害階段，DPMAS清除了大部分毒素，給肝細胞再生提供了一個相對好的內(nèi)環(huán)境，盡管治療后膽紅素會出現(xiàn)反彈，但其為肝細胞再生爭取了時間。肝衰竭中晚期，肝細胞變性、壞死嚴重，已經(jīng)難以迅速再生，加之中晚期患者常合并有肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征等并發(fā)癥，DPMAS治療作用有限，無法逆轉(zhuǎn)肝衰竭的進程。作者進一步分析了2種不同治療方式對肝衰竭相關(guān)并發(fā)癥的療效，對于自發(fā)性腹膜炎和肝性腦病，兩組患者經(jīng)過治療后均有一定程度的改善，且DPMAS組對自發(fā)性腹膜炎的有效率高于對照組，這可能與DPMAS對某些炎癥介質(zhì)的清除作用有關(guān)，但若發(fā)生肝腎綜合征或上消化道出血等嚴重并發(fā)癥，DPMAS療效并不明顯，這也是導致肝衰竭患者死亡的常見原因，因此，臨床上及早防治并發(fā)癥至關(guān)重要。由于針對肝衰竭并發(fā)癥和中晚期肝衰竭患者的病例數(shù)有限，本研究的廣度不夠；另外，為了提高DPMAS治療肝衰竭的療效，還需繼續(xù)探索更多的聯(lián)合治療方式，例如聯(lián)合血漿置換、持續(xù)血液透析濾過[15]等。

綜上所述，DPMAS是治療早期肝衰竭的一種安全、有效的人工肝治療方法，可改善患者的癥狀體征，為治療早期肝衰竭提供了可行性的新方法。

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Clinical research of double plasma molecular absorption system in treatment of liver failure*

Rong-hua Li, Lei Fu, Yan Huang, Yu-kun Huang, Xiao-fang Cai, Fen Liu, Shi-fang Peng
[Department of Infectious Diseases (Hunan Provincial Key Laboratory of Virus Hepatitis), Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan 410008, China]

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of the double plasma molecular absorption system(DPMAS) in the treatment of liver failure.MethodsClinical materials of 68 patients with severe hepatitis were analyzed retrospectively. According to different therapies, these patients were divided into DPMAS group (39 cases)and control group (29 cases). The patients in the DPMAS group were given DPMAS and medical treatment, those in the control group only

medical treatment. Before and after treatment, the patients' blood was taken to test the changes of biochemical indices, such as ALT, AST, TBIL, DBIL, ALB, PT, WBC, RBC, HB, PLT etc; clinical symptoms and signs were observed. The ef fi cacy of the double plasma molecular absorption system at different stages of severe hepatitis was analyzed, the related side effects were recorded.ResultsCompared with the control group,the signs and symptoms of the patients in the DPMAS group were improved obviously, and the overall efficacy was also improved, the differences were signi fi cant (P＜ 0.05). A comparison of the two groups revealed that the DPMAS could signi fi cantly improve the prognosis of the patients with early liver failure, but did not have obvious effect for the advanced liver failure patients. During DPMAS treatment, no obvious adverse reactions like electrolyte disturbance and bleeding occurred, a mild drop in blood pressure was the main side effect.ConclusionsDouble plasma molecular absorption system is an effective and safe arti fi cial liver support system to treat severe hepatitis. It has good effect in the early stage of liver failure, but is not effective in the late stage.

severe hepatitis; arti fi cial liver; double plasma molecular absorption system

10.3969/j.issn.1005-8982.2018.01.015

1005-8982（2018）01-0078-05

2017-05-27

中南大學湘雅醫(yī)院臨床科研基金項目（No：2016L10）

彭仕芳，E-mail：sfp1988@csu.edu.cn；Tel：13707312706

R575.3

A

（張蕾 編輯）