但湖光，饒國武

金雞納堿類催化劑在MBH酯的不對稱烯丙基烷基化反應中的應用進展

但湖光，饒國武*

（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江 杭州 310014）

含有手性中心的結構單元被廣泛應用于天然產(chǎn)物和藥物活性分子 (如羥吲哚、苯并呋喃等)中，展現(xiàn)出廣泛的生物活性。由于空間位阻等因素的存在，含有立體手性中心（特別是季碳中心）的結構不易合成。MBH酯容易發(fā)生烯丙位的取代反應而構建新的碳碳鍵受到了廣泛的關注，烯丙基烷基化反應一般具有條件溫和，操作簡單，適用性強的特點，金雞納堿衍生物是一種在有機化學中廣泛應用的手性輔助劑，也是最常用于此類反應的有機催化劑。本論文主要綜述了金雞納堿類催化劑在MBH酯的不對稱烯丙基烷基化反應中的應用。

金雞納堿；MBH酯；羥吲哚；烯丙基烷基化

0 前言

烷基化反應是生成碳-碳鍵的重要途徑，MBH酯的酯基是一種容易離去的活潑基團，容易發(fā)生烯丙位的取代反應生成碳-碳鍵。MBH碳酸酯或醋酸酯在路易斯堿催化下發(fā)生不對稱烯丙基烷基化（AAA）反應，獲得多官能團手性化合物是十分具有吸引力的方法。近些年，研究者們在這一方面投入了許多努力，也取得了很大的成功。

“對應遠程激活”已經(jīng)發(fā)展成為有用的合成方法構建通用的砌塊和復雜結構[1]。到目前為止，拓展二烯胺和三烯胺有機催化劑[2]，通過多個不飽和碳基化合物的共軛作用，烯胺和亞胺離子固有的電子效應得以激活，這是一種在未經(jīng)修飾的羰基化合物的γ位產(chǎn)生立體中心的可靠方法。另一方面，烯醇化物經(jīng)過非對稱叉烯加成，可獲得擴展的碳骨架和多功能產(chǎn)物，這是一種方便、有效的在γ位對應選擇性形成碳碳鍵的方法[3]。通過Lewis酸或堿在原位的催化，許多二烯醇化合物已經(jīng)由親核試劑的叉烯邁克爾加成直接獲得[4]。3-叉烯吲哚酮展現(xiàn)出廣泛的生物活性，在天然或非天然化合物中都是重要的結構。然而叉烯型的烯丙基烷基化反應仍然很受限制[5]。

金雞納堿衍生的催化劑主要包括奎寧、奎寧丁、羥基奎寧、金雞納啶，辛可寧、（DHQD）2AQN、（DHQ）2AQN、 （DHQD）2PYR、 （DHQD）2PHAL、β -ICD、β-ICPD、β-IQD等，其中奎尼丁類金雞納堿和異辛可寧類生物堿在MBH酯的烯丙基烷基化中應用最廣，本文中也對這兩種金雞納堿衍生進行重點介紹。

1 奎尼丁類金雞納堿的應用

1.1 雙奎尼丁類金雞納堿在MBH酯類化合物中烯丙基烷基化反應中的應用

近些年已經(jīng)有許多研究者將含有季碳中心的3，3’-雙取代的氧化吲哚類化合物應用于合成含有吲哚骨架的天然產(chǎn)物和藥物活性分子中。Feng[6]課題組對合成手性吲哚酮類化合物進行了持續(xù)的研究，他們報道了3-烷叉基吲哚酮在雙金雞納堿催化下和Morita-Baylis-Hillman（MBH）碳酸酯的反應生成γ取代的有手性烷叉吲哚，這是一種在天然產(chǎn)物或者藥物中常見的骨架。此反應的底物的適用性范圍和官能團兼容性都很強，有高達92%收率、高達99%ee值和高達20∶1的Z/E選擇性。 （Scheme 1）

Scheme 1

Tong[7]等首先開發(fā)出了一種用商用金雞納堿催化MBH碳酸酯的烯丙基烷基化反應。這些反應可獲得53%～83%的產(chǎn)率、90%至大于99%的ee值及3∶1至50∶1非對應選擇性。從烯丙基的烷基化的加合物出發(fā)，可制備含有兩個相鄰手性中心的環(huán)己烯。其中一些區(qū)域選擇性1，5-己二烯結構，是一種在有生物活性的天然產(chǎn)物中很重要的骨架。 （Scheme 2）

Scheme 2

Wang[8]等報道了一種用修飾過的金雞納生物堿的催化MBH碳酸酯和β-酮基砜的不對稱烯丙基烷基化反應，在獲得的產(chǎn)物中加入有機堿DBU后可發(fā)生Smiles重排-亞磺酸加成級聯(lián)反應，生成高度功能化的五元環(huán)砜類化合物，產(chǎn)率在65%～83%之間，有中等至良好的選擇性，良好的非對映選擇性（高達96%ee）。少量的苯并噻唑原料可以被高效除去，進而可為后續(xù)的[3+2]環(huán)加成反應構建有用的五元砜類環(huán)提供起始原料（Scheme 3）。

Scheme 3

因此，Zhu[9]等設想將幾種不同的不對稱催化反應結合到一個反應中，可以提供一種高效的合成策略，快速構建結構多樣化的復雜手性分子。苯并呋喃-2（3H）廣泛存在于天然產(chǎn)物，具有潛在的藥用活性，也是其它高度功能化的化合物的重要砌塊[10-12]。它們中的大多數(shù)在雜環(huán)的C-3位置都有功能化手性季碳中心存在。在C-3位置上引入取代基是在苯并呋喃酮上獲得手性中心最有代表性的方法[13-14]。他們課題組最近提出了一個用手性P-螺環(huán)季膦鹽作為催化劑胺化苯丙呋喃酮的方法[15]，成功的關鍵是將兩種不同的反應整合為一鍋反應。在10 mol%手性雙金雞納堿（DHQD）2AQN催化下，他們從簡單的起始原料出發(fā)，獲得含有三個連續(xù)的手性中心的產(chǎn)物，其中包括兩個季碳中心，有85%～99%的ee值和47%～79%的產(chǎn)率。這是一種在藥物化學和結構多樣性合成中很有用的策略（Scheme 4）。

Scheme 4

1.2 單奎寧丁類金雞納堿用于MBH酯的不對稱烯丙基烷基化反應

Qin等[16]首先使用以奎寧丁作為MBH酯的不對稱烯丙基烷基化反應的催化劑，獲得了1，2-二氫Reissert化合物，產(chǎn)物的ee值高達94%，dr值大于20∶1。這是一種新的在1號碳原子的鄰位構建有叔碳或季碳中心的1，2-二氫異奎寧而且不需要金屬催化的方法。（Scheme 5）

Scheme 5

Zou[17]等使用新型的無金屬催化方法通過插入毗鄰的季碳和叔碳立體中心，構建對映選擇性1，2-二氫吡啶和吡啶衍生物。他們用一鍋煮法在羥基奎寧催化下發(fā)生的烯丙基烷基化反應和分子內(nèi)?；杌饔茫@得手性分子，收率為42%～49%，ee值在87%～90%之間，dr值大于19∶1（Scheme 6）。

Scheme 6

2 異辛可寧類金雞納堿衍生物應用于MBH酯的烯丙基烷基化

2.1 β-ICD手性催化劑應用于MBH酯的烯丙基烷基化反應

多樣性導向合成（DOS）的“分支途徑”是一種簡單而重要的獲得小分子化合物的方法[18]。相同的底物在不同的試劑影響下轉(zhuǎn)化為不同的分子骨架，這種方法的潛力已經(jīng)體現(xiàn)在多官能團化合物的合成中[19-20]。在過去的十年中，人們對環(huán)境友好型非金屬催化劑的需求日益增加，使得小有機小分子引發(fā)的不對稱反應取得了很大的進步[21-22]。因此，發(fā)展用于特定類型的催化劑作為不同的不對稱分支，將不同的結構單元附加到常見的分子骨架是一種有效的獲得手性中心的方法，同時也是非常具有挑戰(zhàn)性的。另一方面，將兩個或兩個以上的不同的反應結合到一起應用于一鍋法反應，是一個非常吸引人的策略[23]。這種反應最顯著優(yōu)勢在于這種多骨諾米反應可形成多個鍵并且產(chǎn)生兩個或多個連續(xù)的手性中心，且不需要分離中間體。此外，此類反應還具有很高的原子經(jīng)濟性及反應效率[24]。

Putaj[25]已經(jīng)研究出一種一鍋法區(qū)域選擇性和立體選擇性的合成了高度取代的五元和六元碳雜環(huán)。這兩步包括MBH碳酸酯在手性叔胺催化下與烯丙基丙二腈發(fā)生AAA反應，緊隨其后發(fā)生烯烴置換（RCM）反應關環(huán)，以高收率和良好的選擇性獲得了相應的碳環(huán)產(chǎn)率在63%～85%之間，ee值在48%～73%之間。通過單一重結晶法獲得高度光學純度的目標化合物，ee值可達99%。（Scheme 7）

Scheme 7

Yang[26]等報道一種有效的不對稱合成的手性吲哚酮的方法。烯丙基氯化鈀（II）二聚體（APC）結合路易斯堿（β-ICD）共同催化下（MBH）碳酸酯和重氮乙酰胺反應獲得在C-3位上有手性中心的多功能吲哚酮的簡單方法。這種串聯(lián)反應對兩個芳香環(huán)上的各種功能基團都有很好的兼容性。他們對其機理進行了研究，發(fā)現(xiàn)反應沒有經(jīng)過活潑中間體，而是在吲哚的C-H的原位插入重氮乙酰胺，然后發(fā)生MBH銨陽離子取代的串聯(lián)反應。這是一種綠色、高原子經(jīng)濟性的方法，可達50%～75%收率和高達95∶5非對應選擇性獲得目標產(chǎn)物，在大多數(shù)情況下，伴隨著高達93∶7的er（對映體比例）（Scheme 8）。

Scheme 8

Chen[27]等報道了靛紅衍生的（MBH）碳酸酯和硝基烷烴在10%mol（β-ICD）催化下立體選擇性發(fā)生烯丙基的烷基化反應。在溫和的條件下，獲得適中的產(chǎn)率和很好的立體選擇性。這是一種簡單的獲得 3，3’-雙取代的吲哚酮骨架的方法（Scheme 9）。

Scheme 9

2.2 β-ICD衍生物手性催化劑應用于MBH酯的烯丙基烷基化

由于2-吲哚酮-3，4'-哌啶環(huán)類骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物以及藥物活性物質(zhì)中，其潛在的生物活性也受到了廣泛關注。然而此類類骨架的不對稱合成方法卻鮮有報道。Sun[28]研究了靛紅MBH碳酸酯與N-磺酰亞胺的不對稱烯丙基烷基化反應。以β-ICD衍生物作為催化劑，成功地在氧化吲哚的3位上構建手性季碳中心，以高達86%ee對映選擇性和大于95∶5的非對映選擇性獲得目標產(chǎn)物，在經(jīng)過重結晶后可得到光學純的手性氧化吲哚衍生物。以此為原料進一步反應可獲得含多手性中心的2-吲哚酮-3，4'-哌啶環(huán)類物質(zhì)，這為進一步合成有生物活性的氧化吲哚類化合物提供方便（Scheme 10）。

Scheme 10

3 總結

由于烯丙基結構單元具有高度可官能團化的特點，并且烯丙基烷基化反應的反應條件溫和，操作簡單，適用性廣，因而被廣泛應用于構建手性中心。MBH碳酸酯或醋酸酯在金雞納堿類衍生物催化下發(fā)生不對稱烯丙基烷基化 （AAA）反應，獲得多官能團手性化合物是十分具有吸引力的方法。盡管有許多適用性范圍廣和官能團兼容性強的反應被報道出來，仍然有許多類型的烯丙基烷基化反應受到限制。因此尋找適用性更強更高效的金雞納堿應用于構建多官能團手性中心（特別是吲哚酮類化合物）是一個值得進一步研究的方向。

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Abastract：Structural units containing chiral centers were widely applied in a number of pharmaceutically important compounds and natural products （like 2-oxindole，benzofuran） which exhibited broad biological activities.Account for the existence of steric-hindrance，it was difficult for preparing these structures containing chiral frameworks.MBH carbonates were active functional group for allylic alkylation.The cinchona alkaloid derivatives were widely used in such organic reaction as chiral auxiliaries.The asymmetric allylic alkylation of Morita-Baylis-Hillman （MBH）catalyzed by modified cinchona alkaloids were summarized.

全國統(tǒng)一碳交易市場將正式啟動 首批只納入發(fā)電行業(yè)

在試點運行四年多之后，全國統(tǒng)一碳交易市場千呼萬喚始出來。澎湃新聞從知情人士處證實，全國碳市場將于12月19日正式啟動，首批只納入發(fā)電行業(yè)。據(jù)了解，國家發(fā)改委將在12月19日正式宣布市場啟動，并就落實《全國碳排放權交易市場建設方案（發(fā)電行業(yè)）》，推動全國碳排放權交易市場建設有關工作進行動員部署。建立碳交易體系是控制溫室氣體排放和利用市場手段促進節(jié)能減排的重要途徑。中國全國碳排放交易市場是全球最大的碳市場，規(guī)模超過歐盟 （2017年歐盟碳市場交易規(guī)模為19.39億t二氧化碳當量）。根據(jù)官方時間表，中國計劃在2030年左右實現(xiàn)二氧化碳排放達峰且將努力早日達峰。全國碳市場的啟動是中國努力實現(xiàn)碳排放達峰的又一重大舉措。國家發(fā)改委應對氣候變化司副司長蔣兆理曾表示，現(xiàn)階段企業(yè)付出的碳排放成本較低，隨著全國統(tǒng)一碳市場啟動后，200～300元/t才是未來碳交易的理想價值。

（來源：http://finance.ifeng.com/a/20171215/15871208_0.shtml）

Recent Advance of the Applications of Cinchona Alkaloids Catalysts in Asymmetric Allylic Alkylation of MBH

DAN Hu-guang，RAO Guo-wu*
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

cinchona alkaloid;MBH carbonates;oxindole;allylic alkylation

1006-4184（2017）12-0023-07

2017-04-09

但湖光（1991-），男，湖北赤壁人，碩士研究生在讀，主要從事藥物靶向小分子設計與合成研究。*通訊作者：饒國武，E-mail:rgw@zjut.edu.cn。