程桂林，鄧彩 ，蔣成君*

姜黃素共晶研究進(jìn)展

程桂林1，鄧彩2，蔣成君2*

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)院，浙江 杭州 310053；2.浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310023）

姜黃素是一種天然多酚類(lèi)化合物，具有降血脂、抗腫瘤、抗炎、利膽、抗氧化等多種藥理活性。然而，姜黃素水溶性差（8.7 mg/L）的缺點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用。姜黃素可以與多種共晶形成物形成共晶，從而改變其理化性質(zhì)。本文對(duì)姜黃素的共晶制備方法及其熔點(diǎn)、溶解度和穩(wěn)定性等性質(zhì)進(jìn)行了綜述，為姜黃素在藥物中的應(yīng)用提供借鑒與參考。

姜黃素;共晶;溶解度

近年來(lái)，相對(duì)于化學(xué)藥物，人們更加傾向于采用天然藥物來(lái)治療疾病。姜黃素（curcumin）是從姜科植物Curcuma longa L.中提取的一種天然藥物，具有降血脂、抗腫瘤、抗炎、利膽、抗氧化等多種藥理活性[1-2]，安全性良好。在世界某些地區(qū)已被使用了數(shù)百年，尤其是印度和中國(guó)。在印度古老的阿育吠陀醫(yī)學(xué)體系中，姜黃被粉碎成糊狀物，用于治療眼睛感染、包扎傷口、燒傷、蚊蟲(chóng)叮咬以及各種皮膚病。也以不同的形式治療牙科疾病、消化不良、腸胃氣脹、潰瘍等消化系統(tǒng)疾病[3]。

姜黃素的結(jié)構(gòu)如圖1所示，在酸性或中性的環(huán)境下，姜黃素以β-二酮的形式存在；在堿性環(huán)境下，姜黃素主要是以酮-烯醇的形式存在。

圖1 a.姜黃素（β-二酮式）；b.姜黃素（酮-烯醇式）

姜黃素難溶于水，在水中的溶解度僅為8.7 mg/L[4]，在堿性環(huán)境中的水溶性雖有所提高，但穩(wěn)定性降低。目前，解決姜黃素的難溶性問(wèn)題是姜黃素成藥的難題。改善姜黃素的溶解度和生物利用度的方法主要是通過(guò)制備新的藥物劑型，如微乳、微球、固體分散體、脂質(zhì)體、磷脂復(fù)合物、膠束納米粒、環(huán)糊精包合物及滴丸[4-6]。然而微球、納米粒、固體分散體、脂質(zhì)體等需要大量的載體輔料；微乳制劑含有大量表面活性劑具有潛在的毒性；制備磷脂復(fù)合物時(shí)需要在一定溫度下藥物與磷脂進(jìn)行復(fù)合反應(yīng)并除去溶劑，這樣可能引起姜黃素的降解[7]。因此，解決姜黃素難溶性有效成分溶解吸收差的問(wèn)題是當(dāng)前藥學(xué)工作者面臨的主要挑戰(zhàn)之一。

藥物共晶是指一個(gè)共晶形成物作為藥物活性成分 （Active Pharmaceutical Ingredient，API）與另外一個(gè)或多個(gè)共晶形成物 （cocrystal coformers，CCF）在氫鍵、范德華力或其他非共價(jià)鍵的作用下形成的新的結(jié)晶[8]。區(qū)別于重結(jié)晶，共晶的最終結(jié)果是形成了一種異晶物質(zhì)（共晶）而非同型物質(zhì)（重結(jié)晶）。共晶技術(shù)可以顯著提高姜黃素溶解度，本文綜述了姜黃素共晶的制備及其性質(zhì)，為藥物共晶在姜黃素難溶性有效成分中的應(yīng)用提供參考和借鑒。

1 姜黃素藥物共晶的制備

姜黃素的熔點(diǎn)（m.p.）為 181 ℃～183℃；特性溶出速率（IDR）為（6.1×10-3mg/cm2）/min；在水中的溶解度僅為8.7 mg/L；在40%乙醇/水中的溶解度為99 mg/L。姜黃素分別與煙酰胺、阿魏酸、對(duì)苯二酚、對(duì)羥基苯甲酸和L-酒石酸等形成共晶，其結(jié)果如表1所示。

共晶最常見(jiàn)的合成方法為溶液法和研磨法，溶液法是最重要的一種方法，它包括揮發(fā)結(jié)晶法、反應(yīng)結(jié)晶法和冷卻結(jié)晶法。藥物共晶若需要滿(mǎn)足單晶X-射線(xiàn)衍射測(cè)試的要求，只能通過(guò)溶液法合成。Su等[13]選用 4，4-聯(lián)吡啶-N，N-二氧化物（BPNO）為CCF，制備姜黃素共晶。將等摩爾量的姜黃素和BPNO懸浮在無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶劑中，并在室溫下攪拌，懸浮液加熱到60℃，保溫72 h后，將其完全溶解，在室溫下蒸發(fā)24 h，獲得姜黃素與BPNO的黃色塊狀結(jié)晶 （JUC-C14）。當(dāng)用等摩爾甲醇代替乙醇時(shí)，產(chǎn)物則為紅色晶體（JUC-C15）。兩個(gè)共晶體的粉末X-射線(xiàn)衍射實(shí)驗(yàn)圖與模擬結(jié)果一致，表明兩個(gè)共晶體的純度較高。JUC-C14和JUC-C15之間的區(qū)別是甲醇分子與姜黃素分子的羰基相互作用，氫鍵距離為2.953（8）?。這種相互作用使得JUC-C15中的姜黃素分子以穩(wěn)定的二酮結(jié)構(gòu)存在。徐輝等[12]采用溶劑結(jié)晶法，將姜黃素和賴(lài)氨酸等摩爾置于三頸燒瓶中，加水溶解，90℃水浴攪拌1 h，趁熱過(guò)濾，向?yàn)V液中加入無(wú)水乙醇至乙醇含量達(dá)到70%，攪拌、過(guò)濾，濾液于60℃水浴條件下減壓回收乙醇，得到不溶物，過(guò)濾，沉淀于50℃真空干燥箱內(nèi)干燥4 h，得姜黃素-賴(lài)氨酸共晶。通過(guò)元素分析、DSC、PXRD等技術(shù)手段進(jìn)行了表征，證明了姜黃素與賴(lài)氨酸通過(guò)氫鍵鍵合，形成了新的物相。Chow等[11]通過(guò)快速除溶劑法來(lái)制備姜黃素（CUR）與間苯三酚（PHL）的共晶。將等摩爾量的CUR與PHL溶于不同的有機(jī)溶劑中，在60℃的水浴中加熱，真空除去溶劑，得到的固體物質(zhì)在40℃的烘箱中干燥3 h，并儲(chǔ)存在避光、干燥處。結(jié)果顯示，在極性較高的丙酮溶劑中，API和CCF顯示出相似的溶解度，更易形成純的共晶。

以上采用溶液法制備共晶，溶液中API和CCF的相互作用要強(qiáng)于其它分子間的相互作用力，才能保證藥物共晶的生成。而且要選擇合適的溶劑、結(jié)晶溫度和速度以及組分之間的化學(xué)計(jì)量比，以避免API或CCF單獨(dú)析出的情況[15]。另一種固態(tài)研磨法借助于機(jī)械力的作用來(lái)制備共晶，操作簡(jiǎn)單、綠色環(huán)保，可以解決在溶液結(jié)晶期間可能形成的溶劑/水夾雜物等問(wèn)題。Goud等[9]以一定的化學(xué)計(jì)量比將姜黃素分別與煙酰胺、阿魏酸、對(duì)苯二酚、對(duì)羥基苯甲酸、L-酒石酸置于研缽中，固態(tài)研磨1 min。通過(guò)差示掃描量熱法確定產(chǎn)物的共晶性質(zhì)，通過(guò)PXRD、IR、拉曼光譜和固態(tài)NMR光譜確定不存在氫結(jié)合相。但是通過(guò)研磨法得到的產(chǎn)物通常為粉末狀，不適合于單晶衍射分析。研磨時(shí)固體與固體的反應(yīng)能力取決于兩種分子的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性和移動(dòng)性。加入少量適當(dāng)?shù)娜軇┹o助研磨，可以加快分子的擴(kuò)展，提高共晶的生成速率[17]。Sanphui等[10]將姜黃素與間苯二酚和鄰苯三酚分別置于研缽中，加入5～6滴乙醇，輔助研磨固體組分30 min，得到姜黃素-間苯二酚和姜黃素-鄰苯三酚共晶。最近，Indumathi等[15]將姜黃素與水楊酸以不同的化學(xué)計(jì)量比在室溫下研磨10 min形成微晶，同時(shí)用DSC分析，得到姜黃素-水楊酸的二元相圖，結(jié)果確定最優(yōu)的API和CCF配比為1∶2。同樣的方法篩選姜黃素與偏苯三酚的化學(xué)計(jì)量比配比為1∶1和1∶2最優(yōu)。然后將等摩爾的姜黃素-偏苯三酚加熱至130℃，分別溶于29種不同的溶劑中，并在25℃下自然揮發(fā)干。最后發(fā)現(xiàn)在等體積的丙酮-甲苯和乙酸乙酯-甲苯溶劑中可以得到姜黃素-偏苯三酚共晶。

同樣將兩種方法結(jié)合的還有姜黃素-4-羥基吡啶和姜黃素-4，6-二羥基-5-硝基嘧啶[13]。先將姜黃素與4-羥基吡啶等摩爾在研缽中乙醇輔助研磨30 min，然后在乙醇中結(jié)晶，4-羥基吡啶會(huì)沉淀在錐形瓶底部，姜黃素的結(jié)晶速度更快，會(huì)呈現(xiàn)棒狀晶體先析出。或者也可將姜黃素與4-羥基吡啶直接溶于乙醇或DMSO中形成飽和溶液，然后分別在冰箱中（10℃）冷卻結(jié)晶析出，在室溫（30℃）溶劑揮發(fā)結(jié)晶。姜黃素與4，6-二羥基-5-硝基嘧啶采用液體輔助研磨法與溶液法結(jié)合的方法制備共晶，共晶體比較難析出，得到的很有可能是姜黃素單晶。

表1 姜黃素的共晶及其性質(zhì)

2 姜黃素共晶性質(zhì)

2.1 熔點(diǎn)

通常，共晶體的熔點(diǎn)都是介于API與CCF之間，比如姜黃素-4-羥基吡啶[14]的熔點(diǎn)為175.1℃，介于4-羥基吡啶（150℃）與姜黃素（181℃～183℃）之間。姜黃素-間苯二酚（165.4℃）和姜黃素-鄰苯三酚（157.9℃）兩種共晶體的熔點(diǎn)也是介于單組分熔點(diǎn)之間[10]。姜黃素與賴(lài)氨酸[12]的共晶有a，b兩種晶型，a型共晶在208.6℃處出現(xiàn)一個(gè)吸熱峰，推測(cè)其為熔點(diǎn)；姜黃素b型共晶在190.6℃和208.4℃處各出現(xiàn)一個(gè)吸熱峰，推測(cè)b型共晶在190.6℃處吸熱，轉(zhuǎn)變?yōu)閍型共晶，進(jìn)而體現(xiàn)出a型共晶的特征。在Indumathi等[15]的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素共晶的熔點(diǎn)不僅與API與CCF的化學(xué)計(jì)量比有關(guān)，還與共晶溶劑有關(guān)。姜黃素-偏苯三酚（1∶2）在丙酮-甲苯和乙酸乙酯-甲苯溶劑中的共晶熔點(diǎn)分別為160.2℃和159.8℃；姜黃素-偏苯三酚（1∶1）在丙酮-甲苯和乙酸乙酯-甲苯溶劑中的共晶熔點(diǎn)分別為163.2℃和161.8℃。

但是，也有共晶體的熔點(diǎn)低于各個(gè)單組分的熔點(diǎn)。姜黃素-4，6-二羥基-5-硝基嘧啶[14]的熔點(diǎn)為172.9℃，低于4，6-二羥基-5-硝基嘧啶（＞300℃）與姜黃素的熔點(diǎn)。姜黃素-水楊酸[15]的熔點(diǎn)為128.1℃，同樣低于水楊酸（165℃）與姜黃素的熔點(diǎn)。當(dāng)姜黃素分別與煙酰胺、阿魏酸、對(duì)苯二酚、對(duì)羥基苯甲酸和L-酒石酸等形成共晶時(shí)，其熔點(diǎn)都向低溫轉(zhuǎn)變[9]。這是因?yàn)楫a(chǎn)物存在較弱的相互作用和較高的熵[18]，除了具有較低熔點(diǎn)的煙酰胺形成了組中最低熔點(diǎn)的共晶，其余共晶產(chǎn)物與CCF的熔點(diǎn)沒(méi)有任何直接的相關(guān)性。同樣，CUR-PHL共晶[11]的熔點(diǎn)比兩者的單組分都要低，然而，共晶體的熔融摩爾焓（58.9 kJ/mol）顯著高于 CUR 和 PHL的摩爾焓 （CUR：50.0 kJ/mol；PHL：33.3 kJ/mol），這表明在共晶時(shí)形成了更強(qiáng)的晶格。

對(duì)JUC-C14和JUC-C15進(jìn)行了熱重分析的測(cè)試[19]。結(jié)果顯示：共晶JUC-C14熱重譜圖在211℃沒(méi)有顯示重量的減少；而JUC-C15在（110℃）有10%的失重，也與DSC曲線(xiàn)中的出現(xiàn)的吸熱峰恰好吻合。這證明JUC-C14共晶結(jié)構(gòu)不存在溶劑分子，JUC-C15的失重為共晶中溶劑分子甲醇的失去。隨著溫度的升高，兩種共晶體的DSC曲線(xiàn)在211℃處都有一個(gè)單一的吸熱峰，與API和CCF的熔點(diǎn)不同，從而證明合成了新結(jié)構(gòu)的共晶并且新相的純度較高。熔融的狀態(tài)同時(shí)伴隨了共晶的分解，直至630℃～640℃兩者均分解完全。

2.2 溶解度

共晶的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)之一就是可以改善藥物的溶解度[20]，姜黃素的水溶性成為了其批準(zhǔn)為治療劑的障礙[21]。Sanphui等[10]對(duì)姜黃素與間苯二酚和鄰苯三酚形成的共晶進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與姜黃素單晶相比，這2種共晶在30℃、40%乙醇/水溶液中的特性溶出速率分別是單晶的4.72倍和11.76倍。共晶體的姜黃素濃度在約2.5 h達(dá)到峰值，然后開(kāi)始緩慢降低。粉末溶解于40%乙醇/水中的4 h 溶解量 （AUC0～4h） 分別為 12.2 g·h/L；23.3 g·h/L；36.5 g·h/L。姜黃素-4-羥基吡啶共晶[14]在37℃、40%乙醇/水溶液中的特性溶出速率是姜黃素的3.1倍。

藥物的生物利用度和功效主要取決于其在水性介質(zhì)中的溶解度和溶解速率。共晶具有高溶解度和較快的溶解度，是因?yàn)槠渚哂懈咦杂赡?，更大的分子遷移率和更弱的分子間相互作用[22]。當(dāng)姜黃素分別與煙酰胺、阿魏酸、對(duì)苯二酚、對(duì)羥基苯甲酸和L-酒石酸形成共晶時(shí)[9]，各種共晶在30℃、40%乙醇/水溶液中的特性溶出速率分 別是 姜黃素 的 10.60、6.75、5.64、4.43 和 2.16倍；AUC0～5h分別是 5.85、3.99、3.26、3.36、1.68 倍，較姜黃素有顯著提高。

徐輝等[12]分別在0.1 mol/L的HCl溶液、水及pH=6.8的磷酸鹽緩沖液中測(cè)試姜黃素及其與賴(lài)氨酸共晶的溶解性。兩種姜黃素共晶的粉末在pH=6.8的磷酸鹽緩沖液中能迅速溶解，其中b型結(jié)晶在試驗(yàn)開(kāi)始后5 min之內(nèi)，95%以上的姜黃素被釋放出來(lái)。姜黃素共晶表現(xiàn)出了明顯的pH依賴(lài)的溶解特性。通過(guò)比較，姜黃素共晶相較于姜黃素有著更為良好的溶解性質(zhì)，這表明共晶體可能在腸道中能更好地釋放，生物利用度可能會(huì)更高。

但不是所有共晶體的溶解性都會(huì)得到改善，CUR-PHL共晶[11]在50%乙醇/水溶劑中的特性溶出速率反而比單組分低，這是因?yàn)楣簿w與溶解介質(zhì)接觸時(shí)，其表面瞬時(shí)轉(zhuǎn)化為姜黃素，從共晶體表面的顏色從深紅變?yōu)榱咙S色就可以看出。

2.3 穩(wěn)定性

藥物的穩(wěn)定性是藥物的一項(xiàng)重要指標(biāo)，如果藥物不穩(wěn)定，可能影響藥物的生物利用度，進(jìn)而影響藥效。在藥物的儲(chǔ)存中，大部分藥物在低濕度下是穩(wěn)定的，但是在高濕度下容易形成水合物或者發(fā)生潮解。姜黃素-煙酰胺、姜黃素-阿魏酸、姜黃素-對(duì)苯二酚、姜黃素-對(duì)羥基苯甲酸和姜黃素-L-酒石酸共晶在35℃、40%相對(duì)濕度（RH）的環(huán)境條件下能穩(wěn)定儲(chǔ)存超過(guò)6個(gè)月[9]。姜黃素與間苯二酚和鄰苯三酚共晶在40℃、75%RH可以穩(wěn)定存在13周[10]。姜黃素-偏苯三酚共晶粉末在40℃、75%RH儲(chǔ)存3周后，PXRD發(fā)現(xiàn)共晶結(jié)構(gòu)并未發(fā)生變化。CUR-PHL共晶在60℃的干燥環(huán)境中能保持 2個(gè)月不轉(zhuǎn)化為 API和 CCF；在40℃、75% RH可以?xún)?chǔ)存3周[11]。對(duì)姜黃素、JUC-C14和JUC-C15進(jìn)行為期4周的不同RH（43%、75%、87%和 98%）范圍內(nèi)吸濕穩(wěn)定性的測(cè)試，并采用XRD實(shí)驗(yàn)對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)[19]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有的樣品均沒(méi)有潮解現(xiàn)象，可以保持其晶型不變。由此證明JUC-C14、JUC-C15共晶能夠很好的保持原料藥的穩(wěn)定性，有利于藥物的貯存。

3 結(jié)語(yǔ)

姜黃素的共晶形成物的種類(lèi)選擇性多，可以分為：（1）酰胺類(lèi)：如煙酰胺；（2）酚類(lèi)：如對(duì)苯二酚、間苯二酚、鄰苯三酚、間苯三酚、偏苯三酚；（3）羧酸類(lèi)：如阿魏酸、對(duì)羥基苯甲酸、L-酒石酸、賴(lài)氨酸、水楊酸；（4）雜環(huán)類(lèi)：如 BPNO、4-羥基吡啶、4，6-二羥基-5-硝基嘧啶。通過(guò)溶劑法、研磨法或者溶劑輔助研磨法可以得到藥物共晶結(jié)構(gòu)，其具有改善API溶解度和溶出速率，提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度等特點(diǎn)。姜黃素共晶的熔點(diǎn)沒(méi)有一定的規(guī)律，可以介于API和CCF熔點(diǎn)之間，高于兩者熔點(diǎn)，或者低于兩者熔點(diǎn)。同種共晶的API和CCF化學(xué)計(jì)量比不同，共晶溶劑不同也會(huì)影響其熔點(diǎn)。除了CUR-PHL共晶體與溶解介質(zhì)接觸時(shí)，其表面瞬時(shí)轉(zhuǎn)化為姜黃素，影響了藥物的溶解度，大部分的姜黃素共晶的溶解度都得到了提高，尤其是姜黃素-鄰苯三酚和姜黃素-煙酰胺共晶的IDR分別提高了11.76和10.6倍。姜黃素共晶可以穩(wěn)定存在于不同溫度和相對(duì)濕度的環(huán)境中而不發(fā)生潮解，保持晶型不變。

將共晶技術(shù)應(yīng)用于姜黃素等中藥中，能夠很大程度上改善中藥水溶性差等問(wèn)題。但是在此前的研究中，研究者們大多選擇煙酰胺、對(duì)苯二酚、間苯二酚、鄰苯三酚等非天然化合物作為CCF，由于這些化學(xué)合成化合物的毒副作用，使共晶研究受到一定的限制。傳統(tǒng)的中藥歷史悠久，其藥物安全性經(jīng)過(guò)了長(zhǎng)期的考驗(yàn)，大部分的中藥有效成分可以作為潛在的CCF，與治療藥物形成共晶，在改善API理化性質(zhì)和生物利用度的同時(shí)，發(fā)揮藥物協(xié)同作用。

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Research Progress on Co-crystal of Curcumin

CHENG Gui-lin1，DENG Cai-yun2，JIANG Cheng-jun2
（1.Academy of Chinese Medical Sciences，Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou，Zhejiang 310053，China；2.School of Biological and Chemical Engineering，Zhejiang University of Science&Technology，Hangzhou，Zhejiang 310023，China）

Curcumin，a natural polyphenolic compound，with hypolipidemic，anti-tumor，anti-inflammatory，gallbladder，anti-oxidant and other pharmacological activities.However，curcumin suffers from poor water solubility （8.7 mg/L），which limits its clinical application.Curcumin can form co-crystal with a variety of co-crystal cofomers，thereby altering its physicochemical properties.This review summarized the co-crystal methods of curcumin as well as its melting point，solubility and stability properties，which provided a good reference for the application.

curcumin;co-crystal;solubility

1006-4184（2017）12-0012-06

2017-08-17

程桂林 （1982-），女，湖南常德人，博士，工程師，主要從事中藥研發(fā)工作。*通訊作者：蔣成君，E-mail:jcj312@163.com。